TUGAS SAT BIOKIM 2

MAKALAH GLUKONEOGENESIS

Disusun Oleh:

AIDIL NOVIANSYAH TALLON ZULIANTO

260110080097 260110080109

FAKULTAS FARMASI UNPAD JATINANGOR 2011

Glukoneogenesis Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen. Subtrat utama bagi glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan. Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu aaakan glukosa. Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, missal laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini. Asam Laktat (dan piruvat) terbentuk dari oksidasi yang tidak sempurna dari glukosa. Salah satu cara menghilangkan asam laktat adalah dengan mengoksidasinya menjadi CO2 dan H2O. Proses oksidasi asam laktat terjadi dalam jaringan otot lurik, jantung, dan otak.

Asam laktat merupakan senyawa yang dapat berubah menjadi asam piruvat dan sebaliknya. Perubahan itu terjadi dalam peristiwa GLIKOLISIS (Peristiwa pemecahan gula yang terjadi di sitoplasma sel) Reaksi-reaksinya sebagai berikut :

C2 H12O2 Glukosa

2 HO

COO C CH2

2 H+

Pembentukan laktat ini menghasilkan ATP. 2 H+ akan menaikkan ADP menjadi ATP

L-laktat Ini adalah reaksi dari pemecahan glukosa tanpa menggunakan O2. Pemecahan glukosa menjadi asam laktat dan H+ digunakan sebagai pengganti pembakaran sempurna glukosa menjadi CO2 dan H2O. Terbentuknya asam laktat ini menghasilkan ATP tanpa menggunakan O2. Hal ini dapat terjadi karena adanya enzim LAKTAT DEHIDROGENASE yang mengubah menjadi asam PIRUVAT secara bolak balik. Peristiwa pemecahan glukosa menjadi asam laktat dan piruvat dalam keadaan tanpa Oksigen dan menghasilkan ATP ini merupakan jalur cepat penghasil energi untuk keperluan kontraksi otot pada keadaan kerja berat. Peristiwa demikian disebut Glikolisis Jalur EMBDEN MEYERHOF. Reaksi perubahan piruvat menjadi asam laktat dan sebaliknya dapat dilihat sebagai berikut :

COO

Laktat DEHIDROGENASE

COO

2 HO

C CH2

+ NAD+

L-laktat Catatan : Laktat dehidrogenase adalah suatu oksidoreduktase

C =O CH3 Piruvat

NADH

H+

Asam laktat yang terbentuk dari glikolisis yang terjadi di sitoplasma sel sebagian akan dibawa oleh darah menuju jaringan lain untuk dioksidasi. Sebagian besar sisanya akan diubah kembali menjadi gugusan glukosa atau bila persediaan glukosa masih cukup maka akan diubah menjadi lemak. Perubahan glukosa menjadi asam Laktat melalui jalur EMBDEN-MEYERHOF bersifat IRREVERSIBEL (TAK DAPAT BOLAK-BALIK). Oleh karena itu harus ada jalur lain untuk mengubah kembali LAKTAT menjadi glukosa.

Dalam jalur Embden-Meyerhof 2 ATP diperlukan untuk mengubah glukosa menjadi dua triofosfat : (1) GLUKOSA + 2 ATP ~~~ 2 TRIOFOSFAT + 2 ADP

Perubahan selanjutnya dari triofasfat menjadi laktat menghasilkan 4 ATP. Sedangkan jumlah hasil ATP untuk tiap perubahan glukosa menjadi laktat adalah 2 ATP. (2) 2 TRIOFOSFAT + 4 ADP + 2 Pi ~~~~ 2 LAKTAT + 4 ATP

Jumlah : GLUKOSA + 2 ATP + 2 Pi ~~~~~ 2 LAKTAT + 2 ATP

Reaksi glikolisis keseluruhan bersifat Irreversibel, berarti glukosa tidak dapat dibentuk dari laktat. Berarti harus ada cara yang memerlukan energi tinggi lebih banyak (FOSFAT) untuk membentuk glukosa dari laktat, yaitu berupa modifikasi dari jalur Embden-Meyerhof. Sebagian besar laktat yang terbentuk dalam serat otot kerangka putih kembali membentuk GLIKOGEN (Glikogen disimpan dalam hati). Perlu diketahui serat otot kerangka putih tergolong OTOT LURIK (STRIATED MUSCLE). Ingat pula bahwa otot lurik memiliki 3 macam serat, yaitu PUTIH, MERAH, dan INTERMEDIATE. Perubahan asam laktat yang terjadi dalam HATI dan GINJAL menjadi glukosa kembali dikenal sebagai SIKLUS CORI (Siklus Asam Laktat).

GLUKONEOGENESIS MELIBATKAN GLIKOLISIS SIKLUS ASAM SITRAT DAN BEBERAPA REAKSI KHUSUS Penghalang Termodinamik Mencegah Pembalikan Sederhana Glikolisis Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan sederhana reaksi glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa6fosfat antara glukosa 6-fosfat dan glukosa, serta antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat non-ekuilibrum dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan karenanya secara fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan oleh sejumlah reaksi khusus.

A. Piruvat dan Fosfoenolpiruvat: Di dalam mitokondria terdapat enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin dan CO2 akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan CO2 pada piruvat (Gambar 52-13). Enzim kedua, fosfoenolpiruvat karboksinase, mengatalisis konversi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini, dan CO2 dibebaskan. Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi endergonik ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpiruvat sehingga mengatasi penghalang energi antara piruvat dan fosfoenolpiruvat. B. fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat: Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu enzim spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila dilihat dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan dapat-tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat tetapi juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di hati dan ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut diperkirakan tidak terdapat dalam otot jantung dan otot polos. C. Glukosa 6-fosfat dan glukosa: Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase. Enzim ini terdapat di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta otot. Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke dalam darah. D. Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen : Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivotas enzim glikogen sintase Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau deaminasi, asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus asam sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan proses

konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat serta konversi akhir menjadi glukosa langsung. Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat pertama-tama diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetase yang tepat. Propionil KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO 2 untuk membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase , yaitu sama-sama membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotin sebagai koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk stereoisomernya, yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase, sebelum langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada manusia dan hewan akan mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil malonat (Basiduria metilmalonat) Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-biak. Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam lemak yang penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah menjadi propionat di jaringan tubuh. Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan hanya jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase, yang dapat menggunakan senyawa gliserol. Enzim ini, yang memerlukan ATP, ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini berhubungan dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta glukosa6-fosfatase.

Glukoneogenesis penting sekali untuk menyediakan glukosa, apabila didalam diet tidak mengandung cukup karbohidrat. Syaraf, medulla dari ginjal, testes, jaringan embriyo dan eritrosit memerlukan glukosa sebagai sumber utama penghasil energi. Glukosa diperlukan oleh jaringan adiposa untuk menjaga senyawa antara siklus asam sitrat. Didalam mammae, glukosa diperlukan untuk membuat laktosa. Didalam otot, glukosa merupakan satu-satunya bahan untuk membentuk energi dalam keadaan anaerobik. Untuk membersihkan darah dari asam laktat yang selalu dibuat oleh sel darah merah dan otot, dan juga gliserol yang dilepas jaringan lemak, diperlukan suatu proses atau jalur yang bisa memanfaatkannya. Pada hewan memamah biak, asam propionat merupakan bahan utama untuk glukoneogene-sis. Jalur yang dipakai dalam glukoneogenesis adalah modifikasi dan adaptasi dari jalur Emb-den-Meyerhof dan siklus asam sitrat. Enzim tambahan yang diperlukan dalam proses ini selain dari enzim-enzim dalam kedua jalur diatas adalah : 1. Piruvat karboksilase 2. Fosfoenolpiruvat karboksikinase 3. Fruktosa 1,6-bisfosfatase (tidak ada dalam otot jantung dan otot polos) 4. Glukosa 6-fosfatase Dalam keadaan puasa, enzim piruvat karboksilase dan enzim fosfoenolpiruvat karboksikinase sintesisnya meningkat. Sintesis enzim ini juga dipengaruhi oleh hormon glukokor-tikoid. Dalam keadaan puasa, oksidasi asam lemak dalam hepar meningkat. Ini membawa akibat yang menguntungkan untuk glukoneogenesis karena akan menghasilkan ATP, NADH dan oksaloasetat. Asam lemak dan asetil-KoA akan menghambat enzim-enzim fosfofruktokinase, piruvat kinase dan piruvat dehidrogenase, mengaktifkan enzim-enzim piruvat karboksilase dan fruktosa 1,6 bisfosfatase. Substrat untuk glukoneogenesis adalah : 1. Asam laktat yang berasal dari otot, sel darah merah, medulla dari glandula suprarenalis,retina dan sumsum tulang

2. Gliserol, yang berasal dari jaringan lemak 3. Asam propionat, yang dihasilkan dalam proses pencernaan pada hewan memamah biak. 4. Asam amino glikogenik 21

Perubahan asam laktat menjadi glukosa Asam laktat di dalam sitoplasma diubah menjadi asam piruvat, kemudian asam piruvat masuk kedalam mitokhondria dan diubah menjadi oksaloasetat. Karena oksaloasetat tidak dapat melewati membran mitokhondria, maka diubah dulu menjadi malat. Di sitoplasma malat diubah kembali menjadi oksaloasetat. Oksaloasetat kemudian diubah menjadi fosfoenolpiruvat yang selanjutnya berjalan ke arah kebalikan jalur Embden-Meyerhof dan akhirnya akan menjadi glukosa.

Asam amino glukogenik masuk ke dalam jalur glukoneogenesis ditandai dengan bundaran dan panah pada siklus asam tri kar-boksilat ( TCA cycle ). Beberapa reaksi dan enzim-enzim tambahan untuk mengubah asam laktat menjadi glukosa (selain jalur kebalikan glikolisis dan TCA cycle) adalah : a. Enzim piruvat karboksilase mengkatalisis reaksi 1 Piruvat Oksaloasetat (gambar 15-16) Dalam reaksi ini diperlukan ATP, CO2 (berasal dari H2CO3), biotin ( yang diperlukan un-tuk mengikat bikarbonat pada enzim sebelum ditambahkan pada asam piruvat ) dan ion Mg. b. Enzim fosfoenolpiruvat karboksikinase mengkatalisis reaksi : Oksaloasetat Fosfoenolpiruvat Dalam reaksi ini diperlukan "high energy phosphate" GTP atau ATP, dan akan terbentuk CO2. c. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase akan mengkatalisis reaksi : Fruktosa 1,6-bisfosfat Fruktosa 6-fosfat Enzim ini bisa didapatkan dalam hati, ginjal otot bergaris, sedangkan jaringan lemak, otot jantung dan otot polos tidak mengandung enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase. d. Enzim glukosa 6-fosfatase mengkatalisis reaksi : Glukosa 6-fosfat Glukosa Enzim ini terdapat dalam usus halus, hati, ginjal dan platelet, akan tetapi tidak bisa dijumpai dalam otot dan jaringan lemak.

Gambar proses glikoneogenesis

Proses glukoneogenesis melalu prekursor gliserol : Enzim gliserokinase mengkatalisis reaksi : a. Gliserol Gliserol 3-fosfat Dalam reaksi ini diperlukan ATP dan menghasilkan ADP. Enzim ini terutama terdapat dalam hati dan ginjal. a. Enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase mengkatalisis reaksi : Gliserol 3-fosfat Dihidroksi aseton fosfat ( DHAP ) Asam propionat perlu diaktivasi dahulu menjadi propionil-KoA. Ensim tiokinase mengkatalisi reaksi ini dan memerlukan ATP , KoA dan ion Mg. Selanjutnya propionil-KoA diubah menjadi D-metilmalonil-KoA, selanjutnya setelah mengalami rasemisasi akan diubah menjadi L metilmalonil-KoA. Senyawa ini kemudian akan diubah menjadi suksinil-KoA yang akan masuk ke dalam siklus asam sitrat yang akhirnya akan diubah menjadi glu-kosa melalui kebalikan jalur Embden-Meyerhof Pada burung dara, ayam dan marmut fosfoenolpiruvat (PEP) kaboksikinase hepar terdapat dalam mitokhondria. PEP yang terbentuk keluar dari mitokhondria. PEP karboksikinase pada tikus terdapat di sitoplasma. Malat keluar. Pada manusia, guinea pig dan sapi PEP karboksikinase terdapat di dalam dan di luar mitok-hondria.

Daftar Pustaka Bondy P.K. and Rosenberg L.E. : Duncan's Diseases of Metabolism Genetic Metabolism and Endocrino-logy. Seventh Ed. Asian Ed. W.B. Saunder Comp. Igaku Shoin Ltd. Tokyo 1974. pp 245 - 250. Devlin T.M. : Texbook of Biochemistry with Clinical correlation. Third Ed. John Wiley & Son Pub. Singapore. 1992. pp 351, 1077 - 1081 Lehninger A.L., Nelson D.L and Cox M.M : Principles of Biochemistry. Second Ed. Worth Publ. Inc. New York. 1993. pp 298, 598-599 Murry R.M., Granner D.K., and Rodwell V.W.: Harper's Biochemistry. Twenty-seventh Editions. Appleton & Lance. Englewood Cliffs. New Jersey. USA. 2006. pp 132 - 144, 151- 186. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/20262/4/Chapter%20II.pdf http://www.scribd.com/doc/24511633/METABOLISME-KARBOHIDRAT-Musrin http://miamisland.blogspot.com/2010/03/makalah-siklus-asam-sitrat.html http://www.scribd.com/doc/51659576/3gliserida