1

TINJAUAN KEPUSTAKAAN
Peran Testosteron Pada Penyakit Kardiovaskular
Kristianto Yusi Adiputra1, Ketut Suastika2
1
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar, Bali
2
Divisi Endokrinologi, Departemen/KSM Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah, Denpasar, Bali
Korespondensi: Kristianto Yusi Adiputra/adiyusi@yahoo.co.id

ABSTRACT
Testosterone is an androgen hormone that is derived from cholesterol. Testosterone
circulates in the circulation in 2 forms, namely dehydroepiandrosterone (DHEA)
and androstenedione (AS). Testosterone is a sex hormone that is mainly found in
men. The high incidence of cardiovascular disease in men compared to women
causes testosterone to be considered a risk factor for the disease. However, from
recent studies found that testosterone has a protective effect on the cardiovascular
system. Testosterone mediates its effect by binding to its receptors. Testosterone
plays a role in the endothelium, regulates vascular tone, myocardial contractility
and has an antithrombotic effect. Testosterone deficiency is associated with
cardiovascular diseases such as atherosclerosis, coronary artery disease, cardiac
hypertrophy and heart failure. In studies therapy with testosterone administration
has shown improvements in cardiovascular parameters such as ejection fraction,
carotid intima-media thickness, endothelial function, reduced peripheral resistance,
antithrombotic and improved NYHA class compared to placebo.

Keywords : androgen, testosterone, cardiovascular disease

1
 2

1. PENDAHULUAN
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama kematian didunia. Pada tahun
2009 biaya total dari penyakit kardiovaskular ini per kapita dari semua negara
anggota Uni Eropa adalah € 212, 9% dari total pengeluaran perawatan kesehatan.1
Pada tahun 2016 didapatkan data kematian karena penyakit kardiovaskular sekitar
17.6 juta dan nilai ini diperkirakan akan meningkat menjadi sekitar 23.6 juta
kematian pada tahun 2030. Penyakit kardiovaskular meningkat seiring dengan
bertambahnya umur. Bertambahnya umur akan menyebabkan penurunan jumlah
dan fungsi hormon-hormon yang diketahui memiliki efek protektif terhadap sistem
kardiovaskular.2
Pada umumnya prevalens penyakit kardiovaskuar lebih rendah pada wanita
sampai usia pertengahan. Akan tetapi setelah menopause, prevalens penyakit
kardiovaskular antara pria dan wanita tidak jauh berbeda. Onset lebih awal dan
kemungkinan risiko kematian lebih besar terlihat pada pria dibandingkan dengan
wanita.3 Karena jenis kelamin laki-laki merupakan salah satu faktor risiko penyakit
arteri koroner dini, stroke, penyakit pembuluh darah perifer, dan gagal jantung,
androgen sering dianggap sebagai penyebab yang mendasari penyakit-penyakit ini
pada laki-laki.3,4
Berdasarkan artikel terbaru dari American Heart Association (AHA) yang
diterbitkan pada tahun 2019, disebutkan bahwa hampir 1/3 laki-laki dewasa
memiliki penyakit kardiovaskular. Pada dekade sebelumnya, penelitian efek dari
hormon seks terhadap sistem kardiovaskular lebih utama kepada estrogen,
sedangkan perhatian mengenai efek dari androgen terhadap masih terbatas. Banyak
publikasi klinis yang menunjukkan bahwa rendahnya nilai testosteron plasma
dihubungkan dengan proses patofisiologi seperti dislipidemia, sindroma metabolik
serta diabetes mellitus/DM Tipe 2 yang dianggap sebagai faktor risiko
kardiovaskular yang berhubungan dengan usia.5
Ada perdebatan yang sedang berlangsung di komunitas medis mengenai efek
testosteron pada kesehatan kardiovaskular. Kombinasi pria dengan penyakit arteri
koroner (Coronary Arterial Disease/CAD), efek protektif dari estrogen pada wanita
pramenopause, dan peningkatan insiden kematian penyakit kardiovaskular pada
 3

pria yang menyalahgunakan steroid anabolik menyebabkan keyakinan bahwa

testosteron merusak pria.6 Akan tetapi studi terbaru menunjukkan bahwa testosteron
memiliki efek protektif terhadap sistem kardiovaskular dimana kadar testosteron
plasma yang rendah dihubungkan dengan aterosklerosis dan berhubungan secara
indipenden dengan penyakit kardiovaskular dan mortalitas.4,6
Pada tinjauan pustaka ini akan dilihat bagaimana peran dari testosteron pada
sistem kardiovaskular dan hubungannya dengan penyakit kardiovaskular.

2. HORMON TESTOSTERON
2.1 Sintesis Testosteron
Testosteron merupakan seuatu hormon androgen yang diturunkan dari kolesterol
dan beredar di sirkulasi dalam 2 bentuk yaitu dehydroepiandrosterone (DHEA) dan
androstenedion.1,7,8 Sistensis testosteron dan dihydrotestosteron (DHT) terjadi
terutama pada sel Leydig di testis. Tempat sintesis perifer yaitu zona retikularis
korteks adrenal (DHEA dan androstenedion) baik pada laki-laki maupun wanita
serta kulit (testosteron dan DHT).1,7,9 Produksi testosteron pada wanita terjadi di
folikel Graafian teka interna dalam bentuk androstenedion yang mayoritas
dikonversi menjadi 17β-estradiol oleh enzim aromatase. Produksi testosteron
perifer diatur oleh gonadotropin releasing hormone (GnRH) dan
adrenocorticotropin hormone (ACTH) di pituitary anterior. Selain itu sintesis
gonadal diatur oleh GnRH dan luteinizing hormone (LH). Mekanisme umpan balik
pengaturan hormon ini diatur melalui aksis hipotalamus-pituitari-gonadal (HPG)
serta aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA).1,7,9
Biosintesis testosteron pada laki-laki dikontrol oleh aksis hipotalamus-
pituitari-gonadal. Tahap pertama adalah pelepasan hormon GnRH yang disintesis
dan disekresikan oleh neuron hipotalamus. GnRH berikatan dengan reseptornya
pada kelenjar pituitary anterior dan merangsang pelepasan LH kedalam sirkulasi.
LH kemudian berikatan dengan reseptornya pada sel Leydig di testis dan
merangsang protein G, Gs untuk mengaktivasi cAMP (cyclic adenosine
monophosphate)/protein kinase A (PKA). Hal ini akan menyebabkan transport
 4

kolesterol kedalam mitokondria dan meningkatkan transkripsi gen yang mengkode

enzim yang terlibat dalam sintesis testosteron.7,9

Gambar 1. Jalur gonad utama untuk biosintesis testosteron.7

Nilai testosteron normal berkisar dari 300-1000 ng/dL (10.4-34.7 nmol/L).1

Nilai testosteron pada sirkulasi berada dalam pengaturan yang ketat melalui umpan
balik negatif yang mencegah pelepasan GnRH dan LH ketika jumlah testosteron
dalam sirkulasi tinggi.7,9 Ketika nilai testosteron serum rendah, kolestrol pada sel
Leydig ditransport ke membran mitokondira bagian dalam melalui multiprotein
kompleks yang bersamaan dengan protein steoidogenic acute regulatory (StAR).
Pembatas kecepatan reaksi dalam produksi hormone steroid adalah konversi
kolesterol ke pregnenolon dari rantai kolesterol enzim pemecah yaitu citochrome
P450 (CYP) yang dikenal sebagai CYP11A1. Ketika pregnenolon dibentuk,
pregnenolon berdifusi kedalam retikulum endoplasma dimana biosintesis
testosteron terjadi melalui jalur Δ4 dan Δ5. Pada jalur Δ4, pregnenolon diubah
menjadi progesteron oleh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3β). CYP17A1
 5

mengkonversi progesteron menjadi 17α-hydroxyprogestrone melalui reaksi

hidroksilasi dan kemudian menjadi androstenedion melaui reaksi lisis. Testosteron
dibentuk dari 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 (HSD17β3). Pada jalur Δ5,
CYP17A1 mengkonversi pregnenolon (melalui reaksi hidroksilasi) menjadi 17α-
hydrodypregnenolone yang diikuti reaksis lisis yang menghasilkan DHEA. DHEA
kemudian dikonversi menjadi androstenedion oleh HSD3β. Pada tahap akhir,
HSD17β3 mengubah androstenedion menjadi testosteron. DHEA juga dapat
dikonversi menjadi androstenediol oleh HSD17β3 dan kemudian dikonversi
menjadi testosteron oleh HSD3β. Beberapa testosteron dikonversi menjadi
androgen yang lebih poten yaitu DHT oleh enzim 5α-reductase. Pada sel Leydig,
sebagian besar androgen (testosteron dan DHT) berpindah melalui transport pasif
kedalam sirkulasi dimana sebagian besar akan berikatan dengan protein termasuk
sex-hormone-binding globulin (SHBG) dan atau albumin meskipun terdapat juga
yang bersirkulasi sebagai androgen bebas.7,9
Pada gambar 1 juga ditunjukkan bahwa enzim aromatase dapat mengkonversi
testosteron menjadi estrogen primer 17β estradiol. Ini merupakan jalur yang sedikit
pada sel Leydig. Menariknya, aromatase juga terdapat pada daerah extragonad
misalnya jaringan adipose, tulang, dan otak baik pada laki-laki dan wanita.
Konversi testosteron menjadi 17β-estradiol oleh jalur aromatase mungkin
meningkatkan 17β-estradiol pada kondisi seperti obesitas. Selain itu, steroid
anabolik termasuk testosteron ester seperti halnya turunan nortestosteron dapat
diaromatisasi menjadi estradiol. Beberapa pengguna steroid anabolik
menggunakan estrogen untuk meminimalisir efek samping (misalnya
ginekomastia) yang dihubungkan dengan aromatisasi turunan testosteron menjadi
estradiol.7

2.2 Reseptor androgen pada Jantung

Efek biologis dari androgen dimediasi oleh reseptor androgen. Studi telah
menunjukkan bahwa reseptor androgen terdapat pada atrium dan ventrikel. Studi
lainnya menunjukkan bahwa mRNA untuk reseptor androgen terdapat pada
kardiomiosit yang diisolasi dari tikus dan anjing. Riset terbaru menujukkan bahwa
 6

reseptor androgen diekspresikan di atrium dan ventrikel tikus dimana secara

predominan diekspresikan pada sitosol dan nukleus jaringan jantung dari tikus
dewasa.7

3. PERAN ANDROGEN PADA SISTEM KARDIOVASKULAR

3.1 Endotel
3.1.1 Peran Androgen pada Endotel dan Endothelial Progenitor Cell (EPC)
Dalam sel endotel/endothelial cell (EC) androgen berdifusi ke dalam sel secara
langsung mengaktifkan kaskade pensinyalan kreatin kinase dan mitogen-activated
protein kinase (MAPK). Ligan androgen receptor (AR) dapat meningkatkan
vascular endothelial growth factor (VEGF) dan siklin melalui jalur genomik.
Androgen juga dapat menyebabkan sintesis endothelial nitric oxide synthase
(eNOS). Dalam EPC, androgen dapat meningkatkan regulasi VEGF dan mitosis
atau meningkatkan ekspresi matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) dan nitric oxide
(NO) dalam sitoplasma. Androgen mengaktifkan aliran sinyal yang menghasilkan
peningkatan NO dan VEGF (gambar 2).9,10

Gambar 2. Mekanisme pengaturan proliferasi EC dan EPC oleh androgen.10

3.1.2 Peran Androgen pada respon inflamasi endotel

Aktivasi dan inflamasi endotel terlibat dalam tahap awal kerusakan vaskular,
termasuk aterogenesis lebih lanjut. Androgen terbukti berperan sebagai pembawa
pesan proinflamasi dan antinflamasi pada sirkulasi. Korelasi antara ekspresi
 7

molekul adhesi endotel (vascular cell adhesion molecule-1/VCAM-1 dan selektin

endotel) dan kadar testosteron ditunjukkan oleh beberapa penelitian. Temuan ini
menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi steroid androgen dapat
meningkatkan adhesi monosit ke endotel yang merupakan tahap awal dari inflamasi
vaskuler yang dapat menyebabkan perubahan aterogenik pada arteri.8,9,10
Androgen menunjukkan sifat antinflamasi melalui induksi vasodilatasi
endotel dan produksi sitokin antinflamasi, seperti interleukin-10 (IL-10). Selain itu,
endotel manusia yang dibiakkan ke DHT atau testosteron mengakibatkan inflamasi
yang bergantung pada tumor necrosis factor-α(TNF-α)/lipopolisakarida yang
dilemahkan dan menyebabkan penurunan regulasi molekul inflamasi seperti IL-6,
VCAM-1, chemokine ligand 2, dan caspases. Pada vena umbilical yang dibiakkan,
androgen terbukti menekan ekspresi caspase-3 dan 9, aktivitas p38/MAPK, yang
kemudian menurunkan apoptosis endotel yang diinduksi oleh hidrogen peroksida
(H2O2) . Sulit untuk menjelaskan hasil yang bertentangan ini. Perbedaan tersebut
mungkin dipengaruhi oleh asal endotel, jenis kelamin donor, dan berbagai jalur
pensinyalan yang dipengaruhi oleh androgen.8,9,10

3.2 Efek Androgen pada tonus vaskular

Otot polos yang ditemukan di lapisan medial pembuluh darah bertanggung jawab
untuk mengontrol tonus pembuluh darah. Pengaturan membran potensial otot polos
vaskular dan tonus vaskular terutama ditentukan oleh saluran Ca2+ dan K+.8,10
Stimulasi β-AR oleh androgen menyebabkan peningkatan aktivitas kanal ion
K + dan hiperpolarisasi membran plasma. Ikatan β-AR menyebabkan pengaktifkan
adenilat siklase yang akan meningkatkan sisntesis ATP menjadi cAMP. cAMP akan
peningkatkan protein kinase yang akan menyebabkan fosfolirasi pada kanal ion K+.
Fosfolirasi pada kanal ion K+ akan menyebabkan hiperpolarisasi membran dan
menutupnya kanal ion Ca2+ menghasilkan vasorelaksasi. Testosteron melalui
aktivitas nongenomic akan mengaktivasi KATP, BKCa, Kv. DHT meningkatkan
aktivitas kanal Kv. Testosteron juga memblokade VDCC. Androgen menginduksi
vasorelaksasi melaui aktivasi kanal ion K+ dan blockade pada VDCC yang
mungkin meningkatkan respon pada signal β-adrenergik (gambar 3a).8
 8

Pensinyalan genomik reseptor androgen melibatkan androgen yang melintasi

plasma dan memasuki sitoplasma, disosiasi protein pendamping dan ikatan pada
reseptor sitosoliknya. Stimulasi reseptor androgen oleh testosteron menyebabkan
penurunan ekspresi adenilat siklase dan berkurangnya sintesis cAMP. Selain itu,
testosterone meningkatkan ekspresi α1-adrenergik reseptor (α1-AR). Reseptor ini
berikatan dengan protein Gq melalui PLCβ yang kemudian mengkatalisasi
pembentukan IP3 dan memicu pelepasan kalsium dari SR. Efek genomik dari
testosterone ini menyebabkan vasokonstriksi yang mungkin berperan dalam
hipertensi (gambar 3b).8

Gambar 3: Efek androgen pada sistem adrenergik di VSM.8

 9

Gambar 4. Mekanisme relaksasi VSM yang bergantung pada endotel yang

diinduksi androgen.10

Androgen juga menyebabkan vasodilatasi arteri dengan menginduksi

relaksasi sel otot polos pembuluh darah dan juga berkontribusi pada vasorelaksasi
melalui induksi pembentukan NO oleh reseptor androgen.3,8,10 Hal ini ditunjukkan
bahwa dalam reseptor androgen yang dibiakkan, DHEA merangsang produksi NO
endotel dengan mengatur ekspresi endothelial, eNOS dan pensinyalan ERK1/2.
Testosteron berikatan dengan AR sitosol endotel, yang mengarah pada aktivasi
MAPK, transkripsi gen, proliferasi sel endotel, dan produksi eNOS. Androgen juga
mengikat AR membran permukaan endotel, yang digabungkan dengan pelepasan
Ca2 + yang meningkat dari retikulum endoplasma dan stimulasi jalur MAPK/Akt
menyebabkan aktivasi produksi eNOS dan NO. NO berdifusi ke dalam sel VSM,
berikatan dengan CG, dan meningkatkan produksi cGMP. cGMP menyebabkan
relaksasi VSM dengan menurunkan [Ca2+] i dan sensitivitas miofilamen terhadap
Ca2+. Aktivasi AR endotel juga dapat mengaktifkan COX2 dan meningkatkan
produksi PGI2. PGI2 mengaktifkan reseptor prostasiklin di VSM menghasilkan
aktivasi AC dan produksi cAMP. cAMP menyebabkan relaksasi VSM dengan
mekanisme yang mirip dengan cGMP. Aktivasi AR juga dapat meningkatkan
produksi EDHF yang mengaktifkan saluran K+ dan menyebabkan hiperpolarisasi
dan penghambatan masuknya Ca2+ melalui saluran Ca2+, yang menghasilkan
 10

relaksasi VSM. Garis padat menggambarkan efek stimulasi dan garis putus-putus
menunjukkan efek penghambatan (gambar 4).10

3.3 Efek Androgen pada Miokardium

Studi klinis menunjukkan bahwa terdapat perbedaan antara pria dan wanita dalam
kemampuan jantung untuk berkontraksi, bahkan tanpa adanya penyakit
kardiovaskular. Misalnya, wanita memiliki fraksi ejeksi yang lebih tinggi saat
istirahat daripada pria. Akan tetapi pria berespon pada latihan dengan peningkatan
fraksi ejeksi yang lebih besar daripada wanita.7

Gambar 5. Efek androgen genom pada sistem adrenergik di otot

jantung/cardiac muscle (CM).8
 11

Pensinyalan AR genom melibatkan androgen melintasi membran plasma,

memasuki sitoplasma, disosiasi protein pendamping, dan pengikatan ke AR.
Testosteron menstimulasi ekspresi reseptor α1-adrenergik (α1-AR) dan reseptor β2-
adrenergik (β2-AR), meningkatkan aktivitas ionotropik dan mengarah pada
perkembangan kontraksi tanpa efek kardiotoksik. Selain itu, testosteron
meningkatkan ekspresi reseptor adrenergik β1 (β1-AR), secara akut meningkatkan
fungsi kardiomiosit, tetapi secara kronis menyebabkan hipertrofi dan gagal jantung
(gambar 4).8

3.4 Efek antritrombotik androgen

Endotel mengeluarkan sejumlah molekul yang terlibat dalam hemostasis dan
trombosis seperti penghambat aktivasi plasminogen tipe 1/plasminogen activator
inhibitor 1 (PAI-I), aktivator plasminogen jaringan/tissue plasminogen activator (t-
PA), dan penghambat jalur faktor jaringan/tissue factor pathway inhibitor (TFPI).
Semua protein ini terlibat dalam pemecahan gumpalan darah yang menunjukkan
fungsi antikoagulan dalam kondisi normal. Pada orang tua, penurunan testosteron
plasma terbukti berhubungan dengan penurunan kadar TFPI dan mempercepat
respon hemostatik. Selanjutnya, testosteron serum terbukti berkorelasi langsung
dengan t-PA tetapi berkorelasi terbalik dengan PAI-I dan faktor VII. Pada sel vena
umbilikal yang dikultur, efek stimulasi testosteron pada TFPI dan tingkat ekspresi
t-PA telah diamati. Singkatnya, hasil ini menunjukkan bahwa androgen
menunjukkan sifat antitrombotik dengan demikian memiliki fungsi
kardioprotektif.9,10

4. PERAN TESTOSTERON PADA KELAINAN KARDIOVASKULAR

4.1 Testosteron, Carotid Intimal-Media Thickness (CIMT), dan Aterosklerosis
CIMT telah ditemukan sebagai penanda aterosklerosis.5,8 Penelitian di Rotterdam
yang dilakukan Hak dkk pada 1.03211 pria menemukan hubungan terbalik antara
testosteron serum dan aterosklerosis aorta abdominal. Studi lain juga menemukan
hubungan terbalik antara testosteron serum dan ketebalan tunika intima dan media
aorta torakalis. Aversa dkk12 mendokumentasikan penurunan CIMT antara orang-
 12

orang yang defisiensi testosteron, dengan korelasi positif antara besarnya

peningkatan testosteron serum dengan pengobatan dan besarnya penurunan
ketebalan intima-media. Dalam studi terpisah pada pria hipogonad obesitas berat
yang diacak selama 54 minggu dengan diet dan olahraga saja vs diet dan olahraga
ditambah suntikan intramuskular testosteron undecanoate, didapatkan bahwa pria
yang mendapatkan injeksi testosteron mengalami peningkatan signifikan dalam
fraksi ejeksi jantung, CIMT, fungsi endotel, dan lemak epikardium yang dikaitkan
dengan CAD.13 Penghentian terapi testosteron mengakibatkan kembalinya faktor
kardiovaskuler ke awal pada 24 minggu kemudian.14
Demirbag dkk15 melakukan penelitian pada 42 laki-laki yang dirujuk untuk
pemeriksaan transesophageal echocardiography (TEE). Ketebalan intima-
media/intima media thickness (IMT) dievaluasi dengan TEE dan dilakukan
pengukuran kadar testosteron. Para peneliti menemukan hubungan terbalik antara
total testosteron dan ketebalan media intima di aorta abdominalis yang tidak
berhubungan dengan penyakit kardiovaskular.1,17,18
Pada penelitian yang dilakukan oleh Karolczak dkk16 didapatkan analisis
pertama dari hubungan antara konsentrasi androgen dalam plasma dan beberapa
penanda aktivasi dan reaktivitas platelet dalam subpopulasi geriatrik pria dan
wanita. Testosteron dan DHT menunjukkan aksi antiaterogenik yang cukup luas
baik secara langsung melalui atenuasi reaktivitas dan aktivasi platelet serta secara
tidak langsung melalui hubungannya dengan faktor risiko aterosklerosis plasma
lainnya. Menariknya, pola hubungan antara beberapa faktor risiko dan androgen
mungkin juga menyiratkan bahwa faktor risiko ini kemungkinan memiliki aksi
aterogenik. Karena testosteron dan DHT menghambat aktivasi dan reaktivitas
platelet secara in vitro dan in vivo pada pria dan wanita, androgen ini harus
dianggap sebagai “hormon hemostatik”.16-20

4.2 Testosteron dan CAD

Meskipun terdapat variasi dalam prevalensi CAD, pria berisiko sekitar 3 kali lipat
dibandingkan dengan wanita dan muncul 1 dekade lebih awal dibandingkan wanita.
Meskipun menurunnya testosteron tidak dianggap sebagai faktor risiko tradisional
 13

untuk CAD, secara luas diterima bahwa pria mengalami penurunan bertahap kadar
testosteron seiring bertambahnya usia dan jenis kelamin pria telah lama dianggap
sebagai faktor risiko yang kuat untuk CAD.21-23
Penelitian yang dilakukan Malkin dkk24 pada 930 pria dengan CAD,
didapatkan populasi dengan kadar testosteron yang rendah memiliki angka
kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang memiliki tingkat testosteron
normal (21% vs 12%, P = 0.002). Analisis multivariat menunjukkan bahwa kadar
testosteron serum yang rendah merupakan parameter independen yang
mempengaruhi waktu kematian, disfungsi ventrikel kiri, terapi aspirin, dan terapi
β-blocker. Para peneliti ini menyimpulkan bahwa defisiensi testosteron memiliki
pengaruh negatif yang signifikan terhadap kelangsungan hidup pasien dengan
CAD.18
Budoff dkk25 mempelajari 138 laki-laki dengan defisiensi testosteron pada
usia 65 tahun dan lebih tua untuk menilai efek terapi testosteron pada volume plak
arteri koroner dengan angiografi tomografi koroner. Setelah 12 bulan, didapatkan
bahwa kelompok yang mendapatkan testosteron memiliki peningkatan yang
signifikan lebih besar dalam volume plak nonkalsifikasi rata-rata. Tidak terdapat
perubahan signifikan pada skor coronary artery calcium (CAC) pada kelompok
perlakuan yang mendapat testosteron.6
Sedangkan Malkin dkk24 melaporkan defisiensi testosteron menjadi
parameter independen yang mempengaruhi waktu kematian pada pasien dengan
CAD, menunjukkan kemungkinan peran terapi terapi testosteron, studi oleh Budoff
dkk25 menyarankan kehati-hatian saat menggunakan terapi testosteron pada pasien
dengan CAD karena kemungkinan memburuknya beban plak secara keseluruhan.6
Pemberian infus testosteron menginduksi vasodilatasi koroner dan
meningkatkan aliran darah koroner. Temuan ini membuat suplementasi testosteron
menjadi pilihan terapi potensial untuk pasien dengan angina dan CAD. Sebuah
studi yang melibatkan 13 pasien dimana 7 orang menerima terapi testosteron dan 6
lainnya menerima placebo menemukan bahwa peningkatan waktu iskemia dan
depresi ST lebih 1 mm dalam 12 menit pada protocol Bruce.6
 14

Serangkaian kasus (diterbitkan pada tahun 1946) yang menggabungkan

beberapa laporan kasus menemukan bahwa terapi testosteron memperbaiki atau
menghilangkan angina simptomatik pada sebagian besar pasien yang diobati.26
Namun, RCT pertama (tahun 1977) yang menggunakan terapi testosteron pada pria
membuktikan bahwa olahraga menginduksi iskemia jantung.27 Depresi segmen ST
pasca latihan dinilai dengan menggunakan sadapan elektrokardiografi (EKG) II,
V4-V6 pada awal, 2 menit, 4 menit, dan 6 menit latihan. Jumlah depresi ST
berkurang 31,7% setelah terapi 4 minggu dengan testosteron cypionate dan 51,2%
setelah 8 minggu. Setelah 1 bulan, sebuah studi melaporkan bahwa penurunan
gejala angina sebesar 77,4%, iskemia yang membaik sebesar 68,4% pada EKG
standar, dan 75% pada rekaman EKG Holter.18

4.3 Testosteron dan Hipertrofi Jantung

Proliferasi sel otot jantung dapat dibagi menjadi dua kategori yaitu pertumbuhan
normal dalam proses perkembangan dan hipertrofi jantung yang disebabkan oleh
kelebihan beban hemodinamik. Karena kardiomiosit berdiferensiasi dan kehilangan
kemampuannya untuk berkembang biak segera setelah lahir, kardiomiosit
merespon peningkatan beban kerja dengan peningkatan ukuran sel (hipertrofi)
bukan dengan peningkatan jumlah sel (hiperplasia). Hipertrofi jantung lazim pada
pria dengan hipertensi dan dianggap sebagai faktor risiko independen untuk gagal
jantung kongestif dan kematian jantung mendadak. Bukti efek androgen paling
impresif pada jantung adalah kasus atlet yang meninggal karena kematian jantung
mendadak. Otopsi pada atlet tersebut menunjukkan adanya kelainan anatomi di
jantung yang dikenal sebagai hypertrophy cardiomyopathy (HCM). Karena berat
jantung meningkat sebagai akibat dari setiap kardiomiosit, hipertrofi jantung dinilai
sebagai rasio berat jantung terhadap berat badan dan hipertrofi ventrikel kiri/left
ventricle hyperthrophy (LVH). LVH adalah prediktor kardiovaskular paling kuat
pada populasi hipertensi dan merupakan faktor risiko independen untuk penyakit
jantung koroner, kematian mendadak, gagal jantung, dan stroke.3,28
LVH dikaitkan baik dengan hipertensi dan peningkatan morbiditas dan
mortalitas kardiovaskular dan telah ditunjukkan bahwa testosteron berpengaruh
 15

dalam memodulasi massa ventrikel kiri. Defisiensi testosteron pada pria

dihubungkan dengan hipertensi dan massa ventrikel kiri.23 Pendapat terbaru juga
menyatakan bahwa testosteron dapat menyebabkan hipertrofi di jantung tikus dan
tidak tergantung pada durasi paparan.3

4.4 Testosteron dan Gagal Jantung

Peran testosteron dalam patogenesis dan perkembangan gagal jantung/heart failure
(HF) adalah topik yang semakin menarik. Defisiensi testosteron sering terjadi pada
pria dengan gagal jantung kronik/chronic heart failure (CHF) dan berhubungan
dengan peningkatan mortalitas.29,30 Defisiensi testosteron mungkin berkontribusi
pada morbiditas CHF karena defisiensi testosteron dikaitkan dengan penurunan
fungsi jantung, hilangnya massa dan kekuatan otot, anemia kronis, dan resistensi
insulin. Pengobatan testosteron dapat memperbaiki gejala CHF melalui beberapa
mekanisme potensial (Gambar 6). 6,18,29

Gambar 6. Efek menguntungkan yang diduga dari testosteron pada gagal

jantung.18
 16

Pemberian testosteron intravena dapat meningkatkan curah jantung dan

mengurangi resistensi pembuluh darah perifer serta terapi jangka panjang dapat
mengurangi sirkulasi mediator inflamasi dan berpotensi mengurangi fibrosis
ventrikel kiri.20,30 Sebuah metaanalisis oleh Toma dkk31 menemukan bahwa
suplemen testosteron pada pasien dengan gagal jantung dihubungkan dengan
perbaikan kapasitas latihan pada tes berjalan 6 menit, serta parameter metabolisme
seperti glukosa puasa, insulin puasa, dan resistensi insulin.6
Caminiti dkk32 mempelajari efek pemberian testosteron selama 12 minggu
pada kapasitas latihan, efisiensi ventilator, kekuatan otot, resistensi insulin, dan
sensitivitas barorefleks pada pasien usia lanjut dengan gagal jantung kronis. Tujuh
puluh pasien terdaftar dengan usia rata-rata 70 tahun, EF rata-rata 31,8% ± 7%,
New York Heart Association/NYHA kelas II atau III dan stabil secara klinis tanpa
rawat inap di rumah sakit untuk HF dalam 3 bulan sebelumnya. Pasien-pasien ini
secara acak menerima injeksi intramuskular baik testosteron undecanoate (1000
mg) atau saline setiap 6 minggu. Penelitian ini mendapatkan bahwa terapi
testosteron kerja panjang meningkatkan kapasitas latihan, kekuatan otot,
metabolisme glukosa, dan sensitivitas barorefleks.6
Efek akut testosteron telah dipelajari dalam sebuah RCT pada pria dengan
disfungsi ventrikel kiri sedang hingga berat dengan nilai testosteron total rata-rata
14,1 nmol l-1 (nilai normal : 7,5-37 nmol l−1) . Pasien dirawat di rumah sakit selama
2 hari dan diberikan plasebo atau testosteron (tablet bukal 60 mg) dan dilakukan
pengukuran hemodinamik dengan balon kateter flotasi yang dimasukkan ke dalam
sirkulasi paru dan curah jantung diukur dengan teknik termodilusi. PCWP, tekanan
arteri pulmonalis, resistensi vaskular sistemik serta curah jantung diukur selama 8
jam. Dua temuan utama dari penelitian ini adalah bahwa testosteron mengurangi
resistensi vaskular perifer dan meningkatkan curah jantung. Temuan ini
mendukung efek onset cepat testosteron dalam mengurangi tonus vaskular perifer.
Tidak adanya perbaikan akut pada PCWP menunjukkan bahwa penurunan
resistensi vaskuler perifer merupakan kontributor utama peningkatan fungsi
ventrikel kiri. Efek langsung testosteron pada miosit jantung seperti peningkatan
aliran darah vaskular dan pemanfaatan glukosa juga mungkin terlibat.18
 17

Sebuah studi dilakukan selama 12 minggu pada 70 pria dengan CHF (NYHA
II atau II dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri <40%). Pasien menerima baik
testosteron undecanoate intramuskular atau plasebo. Kelompok yang diobati
dengan testosteron mengalami peningkatan yang signifikan dibandingkan dengan
plasebo dalam tes berjalan 6 menit dan VO2max. Percobaan ini juga menemukan
bahwa terapi testosteron meningkatkan sensitivitas refleks baroreseptor yang
dimediasi oleh saraf vagal, sebuah refleks yang mengalami supresi pada CHF dan
dikaitkan dengan prognosis yang buruk.32 Dalam RCT lain dengan CHF, terapi
testosteron selama 12 minggu menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam
fungsi diastolik, jarak yang ditempuh dalam tes berjalan 6 menit, dan skor kualitas
hidup.18
RCT pada pria dengan CHF menggunakan testosteron dosis rendah untuk
menghindari pengobatan berlebihan karena steroid anabolik androgen dosis tinggi
dapat menyebabkan kekakuan miokard dan hipertrofi.33 RCT pertama
menggunakan ester testosteron gabungan intramuskular (Sustanon®) 100 mg setiap
2 minggu selama 12 minggu pada pria (n = 20) dengan gagal jantung sedang (fraksi
ejeksi ventrikel 35%). Penelitian ini merupakan yang pertama melaporkan
peningkatan kapasitas latihan fungsional yang dikaitkan dengan efek
menguntungkan yang dinilai oleh Minnesota Living with Heart Failure kuesioner.34
Dalam studi yang lebih besar (n = 76) dan durasi yang lebih besar (12 bulan), pria
dengan gagal jantung kronis dan rata-rata EF 32,5% diacak untuk diberikan
testosteron 5 mg patch atau plasebo. Kapasitas latihan fungsional, seperti yang
dinilai menggunakan tes berjalan tambahan (yang berkorelasi dengan VO2max)
meningkat secara signifikan dari baseline pada pasien yang diobati dengan
testosteron tetapi menurun pada kelompok plasebo. Ekokardiografi serial
menunjukkan peningkatan yang signifikan pada panjang ventrikel kiri dengan
pengobatan testosteron yang berkorelasi dengan efisiensi curah jantung. Pada gagal
jantung, jantung menjadi lebih bulat dengan berkurangnya panjang ventrikel kiri
dan efektivitasnya (hukum Frank-Starling). Penelitian ini juga menunjukkan
adanya kecenderungan penurunan massa ventrikel kiri.18
 18

Temuan penting lainnya, tekanan darah rata-rata dipertahankan pada pasien

yang dirawat tetapi menurun pada kelompok plasebo. Memburuknya tekanan darah
dan fraksi ejeksi menunjukkan memburuknya gagal jantung pada kelompok yang
diobati dengan plasebo. Informasi penting dari penelitian ini bahwa testosteron
memiliki efek menguntungkan pada fungsi jantung adalah bukti bahwa terdapat
peningkatan yang signifikan kelas NYHA pada 33% pasien. Selain itu, peningkatan
yang lebih besar pada kadar testosteron serum berkorelasi dengan manfaat yang
lebih besar pada kapasitas olahraga fungsional. Kekuatan cengkeraman tangan juga
meningkat pada tangan yang dominan, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa
peningkatan kekuatan otot rangka secara keseluruhan mungkin berkontribusi pada
peningkatan kapasitas latihan yang diamati.18

5. SIMPULAN
Dari penjelasan diatas dapat dilihat bahwa testosterone memiliki efek protektif
terhadap sistem kardiovaskular. Meskipun demikian, dibutuhkan penelitian
lanjutan untuk dapat mengaplikasikan testosteron sebagai bagian terapi dari
penyakit kardiovaskular. Kolaborasi antara endokrinolog serta kardiolog
diperlukan untuk melakukan penelitian dan penerapan testosteron sebagai bagian
dari terapi penyakit kardiovaskular.

DAFTAR PUSTAKA
1. Tambo A, Roshan MH, Pace NP. Testosterone and cardiovascular disease. The
Open Cardiovascular Med J. 2016 ; 10 : 1-10.
2. Moreau KL, Babcock MC, Hildreth KL. Sex differences in vascular aging in
response to testosterone. Biology of Sex Differences. 2020 ; 11 : 1-14.
3. Mukherjee D, Sen K, Gupta S, dkk. Role of androgens in cardiovascular
diseases in men: A comprehensive review. Chem and biol act of steroids. 2020
; 1-24.
4. Zhu D, Hadoke PW, Wu J, dkk. Ablation of the androgen receptor from
vascular smooth muscle cells demonstrates a role for testosterone in vascular
calcification. Sci Rep. 2016 ; 6(1) : 1-9.
 19

5. Barrientos BG, Llanos VP, Basualto AC, dkk. Androgen-regulated cardiac

metabolism in aging men. Frontiers in Endocrinology. 2020 ; 11 (316) : 1-13.
6. Elagizi A, Köhler TS, Lavie CJ. Testosterone and cardiovascular health.
In Mayo Clinic Proceedings, Elsevier. 2018 ; 93 (1) : 83-100.
7. Ayaz O, Howlett SE. Testosterone modulates cardiac contraction and calcium
homeostasis: cellular and molecular mechanisms. Biology of Sex Differences.
2015 ; 6(1) : 1-15.
8. Carbajal GA, Reyes GJ, Montaño LM. Androgen effects on the adrenergic
system of the vascular, airway, and cardiac myocytes and their relevance in
pathological processes. International Journal of Endocrinology. 2020.
9. Chistiakov DA, Myasoedova VA, Melnichenko AA, dkk. Role of androgens in
cardiovascular pathology. Vascular health and risk management. 2018 ; 14 :
283-290.
10. Cai JJ, Wen J, Jiang WH, dkk. Androgen actions on endothelium functions and
cardiovascular diseases. Journal of Ger Cardiology: JGC. 2016 ; 13(2) : 183-
196.
11. Hak AE, Witteman JC, De Jong FH, dkk. Low levels of endogenous androgens
increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. The
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002 ; 87(8) : 3632-3639.
12. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, dkk. Effects of testosterone
undecanoate on cardiovascular risk factors and atherosclerosis in middle-aged
men with late-onset hypogonadism and metabolic syndrome: results from a 24-
month, randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of
Sex Med. 2010 ; 7(10) : 3495-3503.
13. Francomano D, Bruzziches R, Barbaro G, dkk. Effects of testosterone
undecanoate replacement and withdrawal on cardio-metabolic, hormonal and
body composition outcomes in severely obese hypogonadal men: a pilot
study. Journal of Endocrinological Investigation. 2014 ; 37(4) : 401-411.
14. Morgentaler A, Miner MM, Caliber M, dkk. Testosterone therapy and
cardiovascular risk : advances and controversies. In Mayo Clinic Proceedings,
Elsevier. 2015 ; 90(2) : 224-251.
 20

15. Demirbag R, Yilmaz R, Ulucay A, dkk. The inverse relationship between

thoracic aortic intima media thickness and testosterone level. Endocrine
Research. 2005 ; 31(4) : 335-344.
16. Karolczak, K., Konieczna, L., Kostka, T., Witas, P. J., Soltysik, B., Baczek, T.,
& Watala, C. (2018). Testosterone and dihydrotestosterone reduce platelet
activation and reactivity in older men and women. Aging (Albany NY). 2018
; 10(5) : 902-929
17. Mathur A, Malkin C, Saeed B, dkk. Long-term benefits of testosterone
replacement therapy on angina threshold and atheroma in men. Euro Journal
of Endocrinology, 2009 ; 161(3) : 443-449.
18. Jones TH, Kelly DM. Randomized controlled trials–mechanistic studies of
testosterone and the cardiovascular system. Asian journal of andrology. 2018 ;
20(2) : 120-130.
19. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, dkk. Increased risk of non-fatal
myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PloS
one. 2014 ; 9(1), e85805.
20. Schooling CM, Luo S, Yeung SLA, dkk. Genetic predictors of testosterone and
their associations with cardiovascular disease and risk factors: A Mendelian
randomization investigation. International journal of cardiology. 2018 ; 267 :
171-176.
21. Morris PD, Channer KS. Testosterone and cardiovascular disease in
men. Asian journal of andrology. 2012 ; 14(3), 428-435.
22. Gururani K, Jose J, George PV. Testosterone as a marker of coronary artery
disease severity in middle aged males. Indian heart journal. 2016 ; 68 : 16-20.
23. Kirby M, Hackett G, Ramachandran S. Testosterone and the Heart. European
Cardiology Review. 2019 ; 14(2) : 103-110.
24. Malkin CJ, Morris PD, Pugh PJ, dkk. Effect of testosterone therapy on QT
dispersion in men with heart failure. The American Journal of Cardiology.
2003 ; 92(10) : 1241-1243.
 21

25. Budoff MJ, Ellenberg SS, Lewis CE, dkk. Testosterone treatment and coronary
artery plaque volume in older men with low testosterone. Jama. 2017 ; 317(7)
: 708-716.
26. Lesser MA. (1946). Testosterone propionate therapy in one hundred cases of
angina pectoris. The Journal of Clinical Endocrinology. 1946 ; 6(8) : 549-557.
27. Jaffe, M. D. Effect of testosterone cypionate on postexercise ST segment
depression. Heart. 1977 ; 39(11) : 1217-1222.
28. Pirompol P, Teekabut V, Weerachatyanukul W, dkk. Supra-physiological dose
of testosterone induces pathological cardiac hypertrophy. J Endocrinol. 2016 ;
229(1) : 13-23.
29. Goodale T, Sadhu A, Petak S, dkk. Testosterone and the Heart. Methodist
DeBakey cardiovascular journal. 2017 ; 13(2) : 68-72.
30. Webb CM, Collins P. Role of testosterone in the treatment of cardiovascular
disease. European Cardiology Review. 2017 ; 12(2) : 83-87
31. Toma M, McAlister FA, Coglianese EE, dkk. Testosterone supplementation in
heart failure: a meta-analysis. Cir 21: Heart Failure. 2012 ; 5(3), 315-321.
32. Caminiti G, Volterrani M, Iellamo F, dkk. Effect of long-acting testosterone
treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin
resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart
failure: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. Journal of the
American College of Cardiology. 2009 ; 54(10) : 919-927.
33. Urhausen A, Albers T, Kindermann W. Are the cardiac effects of anabolic
steroid abuse in strength athletes reversible?. Heart. 2004 ; 90(5) : 496-501.
34. Pugh PJ, Jones RD, West JN, dkk. Testosterone treatment for men with chronic
heart failure. Heart. 2004 ; 90(4) : 446-447.