Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Terapi Klinis/Volume 30, Nomor 1, 2008
Perbandingan Efek Doxazosin dan Atenolol terhadap
Kerusakan Organ Sasaran pada Orang Dewasa dengan
Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Hipertensi pada Studi CARHIAC:
Uji Coba 9 Bulan, Prospektif, Acak, Label
Terbuka, Evaluasi Buta
Vivencio Barrios, MD, PhD1; Carlos Escobar, MD, PhD1; Juan Pablo Tomás, MD1;
Alberto Calderon, MD2; dan Rocio Echarri, MD1
1Departemen Kardiologi, Rumah Sakit Ramón y Cajal, Madrid, Spanyol; dan2Perawatan Kesehatan Primer Rosa de
Luxemburgo, Madrid, Spanyol
ABSTRAK
Objektif:CARDIAC (CARduran®en pacientes
Diabéticos con HIpertensión Arterial no Controlada)
menguji efek sistem terapi gastrointestinal
doxazosin (GITS) dan atenolol pada 3 ukuran
terpisah dari kerusakan organ target—indeks massa
ventrikel kiri (LVMI), ketebalan media intima karotis
(IMT), dan ekskresi albumin urin (UEA)—pada pasien
dengan diabetes melitus tipe 2 dan hipertensi.
Metode:Uji coba ini memiliki desain prospektif, open-
label, blinded-evaluation dan durasi 9 bulan. Pasien yang
tekanan darahnya (TD) tidak terkontrol (TD sistolik≥130
mm Hg dan/atau tekanan darah diastolik≥80 mm Hg)
meskipun setidaknya 1 bulan pengobatan dengan
penghambat reninangiotensin dan diuretik dialokasikan
secara acak untuk menerima doxazosin GITS 4 mg atau
atenolol 50 mg sekali sehari sebagai tambahan dari
pengobatan yang ada. BP duduk diukur pada kunjungan
studi pada 1, 3, 6, dan 9 bulan; jika tujuan tekanan darah
tidak tercapai pada setiap kunjungan, dosis doxazosin
atau atenolol dititrasi hingga masing-masing 8 atau 100
mg. Kepatuhan pengobatan (jumlah pil) dan reaksi
merugikan dipantau pada setiap kunjungan. Setiap pasien
menjalani ekokardiografi dan ultrasonografi Doppler pada
awal dan akhir penelitian untuk evaluasi perubahan LVMI.
Perubahan IMT karotis dievaluasi dengan pemeriksaan
ultrasonografi karotis pada titik waktu yang sama. UEA
juga diukur pada awal dan akhir penelitian.
Hasil:Enam puluh pasien (100% berkulit putih; 51%
perempuan; usia rata-rata [SD], 63,4 [7,5] tahun; indeks massa
tubuh, 28,2 [3,4] kg/m2) diacak untuk menerima doxazosin
GITS (n = 32) atau atenolol (n = 28). Pada awal, tekanan darah
rata-rata adalah 150,2 (10,6)/90,1 (7,3) mm Hg pada
98
kelompok doxazosin dan 153,1 (13,8)/92,3 (6,1) mm Hg
pada kelompok atenolol (P=NS). Pada akhir penelitian, BP
mengalami penurunan sebesar 10,1 (3,2)/5,2 (1,3) mm Hg
pada kelompok doxazosin dan 12,2 (4,2)/6,3 (2,1) mm Hg
pada kelompok atenolol (keduanya,P<0,001 vs garis dasar;
P=NS antar kelompok). Denyut jantung pada akhir
penelitian adalah 78 (6) denyut/menit pada kelompok
doxazosin (P=NS vs baseline) dan 66 (7) denyut/menit
pada kelompok atenolol (P<0,01 vs baseline dan antar
kelompok). LVMI menurun sebesar 10,8% pada kelompok
doxazosin (P=0,001 vs baseline) dan 4,2% pada kelompok
atenolol (P=NS vs garis dasar;P=0,03 antar kelompok).
Perubahan IMT karotis dan UEA tidak signifikan secara
statistik antar kelompok.
Kesimpulan:Dalam penelitian ini pada pasien hipertensi
dengan diabetes tipe 2, LVMI secara signifikan menurun pada
pasien yang diobati dengan doxazosin relatif terhadap
baseline dan dibandingkan dengan pasien yang diobati
dengan atenolol. Perbedaan IMT karotis dan UEA tidak
signifikan secara statistik antar kelompok. (Klinik Ada.
2008;30:98– 107) © 2008 Excerpta Medica Inc.
Kata kunci:atenolol, diabetes, doxazosin,
hipertensi, kerusakan organ target.
PENGANTAR
Diabetes adalah masalah perawatan kesehatan yang penting,
dengan konsekuensi mikroangiopati dan makroangiopati
Diterima untuk publikasi 12 Desember 2007.
doi:10.1016/j.clinthera.2008.01.007
0149-2918 /$32.00
© 2008 Excerpta Medica Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
Jilid 30 Nomor 1

yang secara nyata meningkatkan morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular. Karena meningkatnya prevalensi obesitas dan
gaya hidup yang menetap, frekuensi diabetes kemungkinan
akan meningkat di tahun-tahun mendatang.1Di Spanyol,
prevalensi diabetes diperkirakan ~6%.2
Meskipun diabetes sendiri merupakan faktor risiko
kardiovaskular utama, kehadirannya meningkatkan
risiko faktor risiko kardiovaskular lainnya, terutama
hipertensi. Prevalensi hipertensi meningkat 1,5 hingga
2 kali lipat pada pasien dengan diabetes dibandingkan
dengan mereka yang tidak menderita diabetes, dan
pasien dengan hipertensi memiliki risiko 2,5 kali lipat
lebih tinggi terkena diabetes dibandingkan dengan
mereka yang tidak hipertensi.3Pasien dengan
hipertensi dan diabetes memiliki risiko yang sangat
tinggi untuk hasil makrovaskular (penyakit jantung
iskemik, stroke, penyakit pembuluh darah perifer) dan
komplikasi mikrovaskular (retinopati, nefropati,
neuropati). Sebanyak 75% komplikasi makrovaskular
pada pasien diabetes berhubungan dengan hipertensi.
4Meskipun pentingnya mencapai kontrol tekanan
darah (BP) pada pasien dengan hipertensi, pedoman
praktik klinis dari European Society of Hypertension
dan European Society of Cardiology juga menekankan
pentingnya mencegah kerusakan organ target.5
Hanya sekitar setengah dari pasien menanggapi monoterapi
antihipertensi, sekitar seperempat di antaranya mencapai kontrol
tekanan darah; responnya bahkan lebih buruk (<15%) pada
mereka yang menderita diabetes dan hipertensi.6,7
Oleh karena itu, sebagian besar penderita diabetes dan hipertensi
mungkin memerlukan beberapa obat untuk mencapai tujuan
tekanan darah. Blokade sistem renin-angiotensin telah
direkomendasikan sebagai pendekatan terapi lini pertama untuk
hipertensi pada pasien dengan diabetes.6,8
Doxazosin, α selektif1Antagonis reseptor -adrenergik, telah
terbukti efektif dan dapat ditoleransi dengan baik, terutama
sebagai bagian dari rejimen kombinasi.9–11Pengobatan
dengan doxazosin telah dilaporkan memberikan efek
metabolik yang positif. Setelah 12 minggu pengobatan
doxazosin, laju klirens metabolik glukosa meningkat dari 2,35
menjadi 3,37 mL/menit - kg dan glukosa plasma puasa
menurun dari 11,9 menjadi 10,9 mmol/L (P=NS),12
menunjukkan peningkatan sensitivitas insulin. Meskipun β-
blocker secara efektif mengurangi BP, mereka terkait dengan
efek metabolik negatif. Dalam meta-analisis baru-baru ini
yang mencakup 94.492 pasien dengan hipertensi, terapi β-
blocker dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes baru
sebesar 22% dibandingkan dengan antihipertensi
nondiuretik.
Januari 2008
V. Barrios dkk.
agen tegang (risiko relatif = 1,22; 95% CI, 1,12–1,33).
13
Beberapa penelitian telah meneliti efek obat
antihipertensi pada kerusakan organ target yang
terisolasi.6,8,11,13Makalah ini menyajikan hasil dari
CARDHIAC (CARduran®en pacientes Diabéticos con
HIpertensión Arterial no Controlada), yang
membandingkan efek terapi antihipertensi lini ketiga
dengan sistem terapi gastrointestinal doxazosin (GITS)
atau atenolol pada indeks massa ventrikel kiri (LVMI),
ketebalan media intima karotis (IMT), dan urin ekskresi
albumin (UEA) pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan
hipertensi yang tidak terkontrol.
PASIEN DAN METODE
Uji coba CARDHIAC adalah pusat tunggal, prospektif, acak,
label terbuka, evaluasi hasil buta yang disetujui oleh
komite etik lokal dan dilakukan sesuai dengan pedoman
praktik klinis yang baik. Pasien yang memenuhi syarat
berusia lanjut≥18 tahun dengan diabetes tipe 2 dan
hipertensi yang tidak terkontrol (TD sistolik≥130 mm Hg
dan/atau tekanan darah diastolik ≥80 mm Hg5) meskipun
setidaknya 1 bulan pengobatan dengan kombinasi renin-
angiotensin blocker (angiotensin-converting enzyme [ACE]
inhibitor atau angiotensin-receptor blocker [ARB]) dan
diuretik pada dosis maksimum dan tidak ada
kontraindikasi untuk penggunaan atenolol atau
doksazosin. Informed consent tertulis diperoleh dari
semua pasien sebelum pengacakan.
Pasien dialokasikan dengan pengacakan sederhana
untuk menerima doxazosin GITS 4 mg atau atenolol 50
mg sekali sehari selain renin-angiotensin blocker dan
pengobatan diuretik yang ada. BP duduk diukur pada
kunjungan studi pada 1, 3, 6, dan 9 bulan. Jika tujuan
tekanan darah tidak tercapai pada setiap kunjungan,
doxazosin atau atenolol dititrasi hingga masing-masing 8
atau 100 mg. Kepatuhan pengobatan ditentukan oleh
jumlah pil pada setiap kunjungan; >80% kepatuhan
dianggap baik. Pasien ditanyai tentang terjadinya efek
samping pada setiap kunjungan, dan efek samping dicatat
oleh penyelidik buta.
Pembacaan BP duduk diperoleh dengan menggunakan
perangkat otomatis yang divalidasi setelah pasien beristirahat
selama 5 menit.5Pasien disarankan untuk menghindari merokok
atau minum kopi dalam waktu 30 menit sebelum pengukuran
tekanan darah. Tekanan darah yang dicatat untuk setiap
kunjungan adalah rata-rata dari 2 pengukuran terpisah. Ketika
ada perbedaan≥5 mm Hg antara pembacaan, pengukuran ketiga
diperoleh. Pada setiap kunjungan, istirahat
99
 Terapi Klinis
detak jantung diperoleh secara manual dari pulsa radial
selama 60 detik.
Pada awal dan akhir penelitian, setiap pasien
menjalani ekokardiografi dengan pengukuran mode-M
terpandu 2 dimensi dan pemeriksaan ultrasonografi
Doppler. LVMI dinilai dari tampilan sumbu panjang
parasternal, dengan normalisasi luas permukaan
tubuh menggunakan rumus Devereux.14Hipertrofi
ventrikel kiri (LVH) didefinisikan sebagai LVMI ≥125g/
m22(pria) atau≥110g/m22(wanita).5Fraksi ejeksi
ventrikel kiri dan fraksi pemendekan endokardium
dihitung menggunakan rumus standar.15Aliran
pengisian ventrikel kiri direkam menggunakan
ultrasound Doppler berdenyut dengan pendekatan
apikal. Volume sampel ditempatkan pada tingkat daun
katup mitral. Kecepatan puncak pengisian diastolik
awal dan pengisian atrium, rasionya, dan waktu
perlambatan gelombang E ditentukan. Waktu relaksasi
isovolumic (IVRT) diukur dengan ultrasonografi
Doppler berdenyut dengan volume sampel
ditempatkan di antara katup mitral septum dan
saluran keluar ventrikel kiri. Semua pengukuran
dilakukan pada akhir kedaluwarsa.
Pemeriksaan ultrasonografi karotis juga
dilakukan pada awal dan akhir penelitian. Gambar
B-mode longitudinal standar diperoleh dari dinding
dekat dan jauh dari 3 segmen arteri karotis. Arteri
karotis komunis dinilai pada segmen yang
memanjang dari 10 sampai 20 mm proksimal ke
ujung pembagi aliran. Bifurkasi karotid dinilai dari
ujung pembagi aliran, memanjang 10 mm
proksimal ke ujung pembagi aliran. Arteri karotis
interna dinilai pada 10 mm distal ke ujung pembagi
aliran. Batas gambar ditandai secara manual. IMT
rata-rata dan maksimum diukur; pengukuran
dilakukan sebanyak 4 kali untuk setiap segmen.
Rata-rata IMT <0,9 mm dianggap normal.16,17
Pemeriksaan ultrasonografi karotid dan
ekokardiografi dilakukan oleh seorang peneliti
tunggal yang tidak mengetahui data klinis pasien
dan penugasan pengobatan.
UEA ditentukan pada awal dan akhir penelitian.
Itu diukur dalam 2 sampel urin yang dikumpulkan
selama 8 jam; nilai <30 µg/menit dianggap normal.5
Glukosa puasa, hemoglobin glikosilasi, dan profil
lipid ditentukan menggunakan prosedur standar
sesuai dengan peraturan setempat.
100
Analisis statistik
Ukuran sampel yang dihitung (n = 60) didasarkan pada
perbedaan minimal 5% antara kelompok untuk setiap
hasil, tingkat α 0,05, kekuatan tes 0,80, dan mangkir dari
1% sampai 5%. Variabel hasil adalah perubahan relatif
pada LVMI, IMT, dan UEA dengan doxazosin dan atenolol.
Data kategori dinyatakan sebagai persentase, dan data
kontinyu dinyatakan sebagai rata-rata (SD). Mann-Whitney
AStes digunakan untuk menilai efek pengobatan pada
variabel kontinu. Variabel kategori dianalisis
menggunakan χ2uji. Tes Kruskal-Wallis untuk pengukuran
berulang atau independen digunakan untuk
mengevaluasi perbedaan variabel kuantitatif dari waktu
ke waktu atau antar kelompok. Analisis multivariat
dilakukan untuk menilai faktor prediktif potensial untuk 3
ukuran kerusakan organ target pada awal. Faktor prediktif
potensial adalah jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh,
TD awal, penurunan TD, durasi diabetes, dan adanya
kerusakan organ target lainnya. Signifikansi statistik
ditetapkan padaP<0,05 untuk semua tes.18Data dianalisis
menggunakan SPSS for Windows versi 11.0 (SPSS Inc.,
Chicago, Illinois).
HASIL
Enam puluh pasien (100% berkulit putih; 51% perempuan; usia
rata-rata [SD], 63,4 [7,5] tahun; indeks massa tubuh, 28,2 [3,4] kg/
m2) dialokasikan secara acak untuk menerima doxazosin GITS (n =
32) atau atenolol (n = 28). Karakteristik dasar dibandingkan antara
kelompok (Tabel I). BP sistolik awal adalah 150,2 (10,6) mm Hg
pada kelompok doxazosin dan 153,1 (13,8) mm Hg pada
kelompok atenolol; tekanan darah diastolik masing-masing
adalah 90,1 (7,3) dan 92,3 (6,1) mm Hg. Detak jantung dasar
adalah 77 (8) denyut/menit pada kedua kelompok.
Pada akhir studi, BP mengalami penurunan rata-rata
(SD) 10,1 (3,2)/5,2 (1,3) mm Hg pada kelompok doxazosin
dan sebesar 12,2 (4,2)/6,3 (2,1) mm Hg pada kelompok
atenolol ( keduanya,P<0,001 vs garis dasar;P=NS antar
grup) (Gambar 1). Denyut jantung pada akhir penelitian
adalah 78 (6) denyut/menit pada kelompok doxazosin (P=
NS vs baseline) dan 66 (7) denyut/menit pada kelompok
atenolol (P<0,01 vs baseline dan antar kelompok). Tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam
profil lipid atau kadar glukosa serum puasa.
Pada awal, parameter ekokardiografi sebanding pada 2
kelompok.Tabel IImerangkum perubahan ekokardiografi
kuantitatif dari awal hingga akhir penelitian. LVMI
berkurang secara signifikan dari baseline pada kelompok
doxazosin (dari rata-rata [SD] 129,9 [22,6] menjadi 115,7
[19,3] g/m2;P<0,01), terutama sebagai
Jilid 30 Nomor 1
 V. Barrios dkk.

Tabel I. Karakteristik dasar dari populasi penelitian. Nilai adalah rata-rata (SD) kecuali ditentukan lain.

Doksazosin Atenolol
Variabel (n = 32) (n = 28) P
Jenis Kelamin, % 0,50
Perempuan 52 48
Pria 48 52
Umur, y 62,4 (7,5) 64,8 (7,6) 0,18
Indeks massa tubuh, kg/m22 28.1 (3.4) 28.3 (3.5) 0,37
Durasi diabetes, y 7.3 (4.6) 7.6 (5.2) 0,90
Tekanan darah, mm Hg
sistolik 150,2 (10,6) 153.1 (13.8) 0,50
Diastolik 90.1 (7.3) 92.3 (6.1) 0,43
Detak jantung, denyut/menit 77 (8.0) 77 (8.0) 0,48
Hemoglobin terglikosilasi, % 7.2 (0.7) 7.2 (0.9) 0,85
Glukosa puasa, mg/dL 134 (14.6) 133 (21.9) 0,78
Kolesterol total, mg/dL 209 (46.5) 203 (23.7) 0,75
Kolesterol lipoprotein densitas rendah, mg/ 137,4 (43,4) 125,6 (27,0) 0,29
dL Ekskresi albumin urin, µg/menit 26.1 (42.3) 22,8 (31,5) 0,91

Doksazosin GITS Atenolol

170

160

150

140
Tekanan Darah (mm Hg)

130

120

110

100

90

80

70 Garis dasar
Akhir studi
60

Gambar 1. Rata-rata (SD) perubahan tekanan darah dari baseline hingga akhir penelitian (P<0,001 vs baseline di
kedua kelompok;P=NS antar kelompok). GITS = sistem terapi gastrointestinal.

Januari 2008 101

 Terapi Klinis

Tabel II. Perubahan parameter ekokardiografi dari awal hingga akhir penelitian. Nilai rata-rata (SD).

Doksazosin Atenolol
(n = 32) (n = 28)

P P P
Melawan Melawan Di antara
Variabel Garis dasar Terakhir Garis dasar Garis dasar Terakhir Garis dasar Grup

LVMI, g/m2 129,9 (22,6) 115,7 (19,3) <0,01 129,4 (26,3) 124.3 (22.2) 0,07 0,03
LVMI, berdasarkan jenis kelamin

Pria 131.2 (28.3) 116.6 (20.2) <0,01 132,8 (24,3) 129.2 (22.4) 0,09 0,02
Perempuan 127,5 (24,2) 114.0 (18.6) <0,01 126,9 (20,2) 120,1 (20,6) 0,06 0,04
LVDD, mm 47.7 (4.4) 45,7 (5,7) 0,36 47.6 (4.5) 48.1 (4.3) 0,38 0,40
LVSD, mm 28.1 (4.4) 28.0 (7.8) 0,50 28.3 (3.3) 27.3 (5.6) 0,18 0,34
PWT, mm 8.6 (2.1) 7.9 (1.0) <0,01 8.7 (1.5) 8.8 (1.3) 0,22 0,04
IVST, mm 8.9 (1.8) 8.1 (1.3) <0,01 8.7 (2.0) 8.6 (1.1) 0,33 0,04
EF,% 72 (6.8) 71 (6.3) 0,43 73 (13.0) 71 (6.8) 0,68 0,50
Puncak gelombang-E

kecepatan, cm/detik 70,3 (13,6) 66,5 (10,4) 0,08 69,4 (19,5) 72,0 (19,4) 0,42 0,09
Puncak gelombang A

kecepatan, cm/detik 75,4 (20,9) 74.2 (24.7) 0,32 82,9 (27,7) 80,9 (30,6) 0,13 0,24
Waktu perlambatan,
milidetik 238 (57.9) 233 (55.5) 0,04 220 (57.3) 233 (54.9) 0,36 0,21
IVRT, milidetik 112 (17.8) 127 (28.2) <0,01 116 (22.6) 112 (31.4) 0,27 0,07

LVMI = indeks massa ventrikel kiri; LVDD = diameter diastolik ventrikel kiri; LVSD = diameter sistolik ventrikel kiri; PWT =
tebal dinding posterior; IVST = ketebalan septum interventrikular; EF = fraksi ejeksi; IVRT = waktu relaksasi isovolumic.

akibat penurunan ketebalan dinding posterior dan
septum interventrikular, tetapi tidak pada kelompok
atenolol (dari 129,4 [26,3] menjadi 124,3 [22,2] g/m2;P=
0,03 antar kelompok). Hanya kelompok doxazosin yang
mengalami penurunan signifikan dari baseline dalam
waktu deselerasi (dari 238 [57,9] menjadi 233 [55,5]
milidetik;P=0,04) dan IVRT (dari 112 [17,8] hingga 127
[28,2] milidetik;P<0,01). Pada akhir penelitian, LVMI
berkurang 10,8% pada kelompok doxazosin (P=0,001 vs
baseline) dan 4,2% pada kelompok atenolol (P=NS vs garis
dasar; P=0,03 antar grup) (Gambar 2). Pada awal, 62,5%
pasien dalam kelompok doxazosin dan 64,2% pasien
dalam kelompok atenolol memiliki LVH (P=NS). Penurunan
LVMI pada akhir penelitian secara signifikan lebih besar
pada subkelompok pasien dengan LVH pada awal (–11,8%
doxazosin, –5,3% atenolol; keduanya,P<0,01 vs garis
dasar;P<0,01 antar kelompok).
Pada awal, 43,7% pasien dalam kelompok doxazosin dan
46,4% pasien dalam kelompok atenolol mengalami IMT.
> 0,9 mm (P=NS). Setelah 9 bulan pengobatan, 37,5% dan
42,8% dari masing-masing kelompok memiliki IMT >0,9 mm (P
=NS). Indeks IMT dinormalisasi pada 34,0% pasien yang
diobati dengan doxazosin dan 25,0% pasien yang diobati
dengan atenolol (P=NS). Perbedaan dalam perubahan IMT
karotis tidak signifikan secara statistik antara kelompok
(masing-masing –0,006 vs –0,003 mm) (Gambar 3).
Pada awal, 21,8% pasien dalam kelompok doxazosin
dan 17,8% pasien dalam kelompok atenolol mengalami
mikroalbuminuria (P=NS). Perbedaan perubahan di UEA
tidak signifikan secara statistik antara perlakuan (–0,1 µg/
menit doxazosin dan 0,3 µg/menit atenolol) (Gambar 4).
Pada analisis multivariat, faktor prediktif untuk LVH
awal adalah usia (P=0,001) dan mikroalbuminuria

102 Jilid 30 Nomor 1


Keseluruhan
0
–2
–4
Pengurangan LVMI (%)
– 4.2
–6
–8
– 10
– 12
– 10,8*
– 11.1†
Gambar 2. Rata-rata (SD) pengurangan indeks massa ventrikel kiri (LVMI) dengan doxazosin dan atenolol secara keseluruhan
penduduk, laki-laki dan perempuan. *P=0,03 berbanding atenolol;†P<0,001 versus atenolol;‡P=0,04 versus
atenolol. GITS = sistem terapi gastrointestinal.
(P=0,03), sedangkan tekanan darah sistolik bukanlah
prediktor yang signifikan. Prediktor peningkatan rata-rata IMT
pada awal adalah tekanan darah sistolik dan durasi diabetes
(keduanya,P< 0,05). Prediktor peningkatan IMT maksimum
pada awal adalah usia (P<0,001), durasi diabetes (P= 0,029),
dan pengobatan antidiabetes (diet saja vs terapi
farmakologis;P=0,003). Tidak ada faktor yang ditemukan
sebagai prediktor signifikan dari mikroalbuminuria awal.
Kerusakan organ dinilai pada keseluruhan populasi
berdasarkan perubahan dalam 3 ukuran (LVMI, IMT
karotis, dan UEA). Ketika evaluasi didasarkan pada
kombinasi dari ketiga tindakan tersebut, kerusakan organ
target terdeteksi pada 69,1% pasien. Sebagai
perbandingan, proporsi pasien dengan kerusakan organ
target adalah 60,3% berdasarkan perubahan LVMI
ditambah IMT karotis (P=NS vs semua 3 kriteria), 53,0%
berdasarkan LVMI plus UEA (P=0,03), dan 41,7%
berdasarkan IMT karotis plus UEA (P=0,02).
Efek samping dilaporkan oleh 5 pasien dalam
kelompok doxazosin (3 hipotensi ortostatik, 1 sakit-
Januari 2008
V. Barrios dkk.
Doksazosin GITS
Atenolol
Laki-laki Betina
– 2.7
– 5.6
– 10.6‡
ness, 1 diare) dan 3 pasien dalam kelompok atenolol (2
bradikardia, 1 sakit). Semua efek samping memiliki tingkat
keparahan ringan. Kepatuhan yang baik
didokumentasikan pada 90,6% dari kelompok doxazosin
dan 89,3% dari kelompok atenolol (P=NS). Satu pasien
menarik persetujuan dan menghentikan penelitian.
DISKUSI
Pencegahan kerusakan organ target sangat penting untuk
meningkatkan prognosis kardiovaskular pasien dengan
hipertensi, terutama mereka yang menderita diabetes.3–5
Meskipun semua agen antihipertensi efektif dalam
mencapai kontrol tekanan darah, tidak semuanya terkait
dengan manfaat perlindungan yang setara terhadap
kerusakan organ target.5Penghambatan sistem renin-
angiotensin efektif dalam pengobatan hipertensi pada
pasien dengan diabetes, tetapi respon terhadap
monoterapi biasanya tidak cukup untuk mencapai kontrol
BP dan penambahan agen antihipertensi lainnya mungkin
diperlukan.5
103
Terapi Klinis

Doksazosin GITS
Atenolol

– 0,001

– 0,002
IMT karotis (mm)
Pengurangan dalam

– 0,003

– 0,004

– 0,005

– 0,006

– 0,007

Gambar 3. Rata-rata (SD) pengurangan ketebalan media intima karotis (IMT) dengan doxazosin dan atenolol (P=0,07
antar kelompok). GITS = sistem terapi gastrointestinal.

Doksazosin GITS
0,9 Atenolol

0,7

0,5
UEA (µg/mnt)
Pengurangan dalam

0,3

0,1

– 0,1

– 0,3

– 0,5

Gambar 4. Rata-rata (SD) pengurangan ekskresi albumin urin (UEA) dengan doxazosin dan atenolol (P=0,08 menjadi-
dua belas kelompok). GITS = sistem terapi gastrointestinal.

104 Jilid 30 Nomor 1


Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa meskipun
mencapai penurunan tekanan darah yang serupa, doxazosin
GITS memberikan efek perlindungan yang lebih besar pada
LVMI daripada atenolol pada kelompok pasien diabetes dan
hipertensi. Doxazosin dan atenolol adalah agen antihipertensi
yang terkenal dan efektif. Meskipun pedoman dari European
Society of Hypertension dan European Society of Cardiology
merekomendasikan β-blocker sebagai terapi lini pertama
untuk hipertensi,5efektivitas β-blocker dalam mengurangi
risiko morbiditas dan mortalitas dibandingkan dengan obat
antihipertensi lainnya (misalnya, diuretik, penghambat ACE,
ARB, penghambat saluran kalsium) telah dipertanyakan
dalam beberapa tahun terakhir.19
Selain itu, ada bukti bahwa atenolol meningkatkan
risiko diabetes baru.20
Sepengetahuan kami, penelitian ini adalah yang pertama
menilai efek obat antihipertensi pada 3 ukuran kerusakan
organ target yang berbeda.1,5Penurunan LVH melalui
penggunaan terapi antihipertensi telah dikaitkan dengan
peningkatan yang nyata pada prognosis kardiovaskular.21
Pasien dengan diabetes yang dirawat karena hipertensi telah
dilaporkan mengalami penurunan LVH yang lebih sedikit
dibandingkan mereka yang tidak menderita diabetes.22,23
Data eksperimental pada hewan menunjukkan bahwa
doxazosin melindungi terhadap perkembangan LVH.24
Karena fibrosis miokard mungkin merupakan konsekuensi
dari apoptosis dan doxazosin telah dilaporkan memiliki efek
positif pada apoptosis dibandingkan dengan tanpa
pengobatan pada hewan,24data sebelumnya menunjukkan
manfaat perlindungan jantung tambahan untuk doxazosin.
Dalam penelitian ini, doxazosin GITS, ditambahkan ke
penghambat sistem renin-angiotensin dan diuretik, dikaitkan
dengan penurunan LVMI yang signifikan.P=0,001 vs garis
dasar;P=0,03 vs atenolol) yang secara signifikan lebih besar
pada pasien dengan LVH pada awal (P<0,01). Menariknya,
pengurangan LVMI disebabkan oleh pengurangan ketebalan
dinding, tanpa perubahan ukuran kavitas yang signifikan.
Temuan ini mungkin terkait dengan pola geometri ventrikel
yang lebih positif.23
Oleh karena itu, hasil menunjukkan bahwa doxazosin dapat
memberikan manfaat tambahan pada pasien diabetes dan
hipertensi.
Hipertensi meningkatkan IMT karotis.17Sebuah meta-analisis
baru-baru ini tentang efek obat antihipertensi yang berbeda pada
IMT dalam uji coba terkontrol secara acak menemukan
penurunan tingkat IMT dengan penurunan tekanan darah yang
serupa pada pasien dengan diabetes atau penyakit jantung
koroner yang menerima pengobatan antihipertensi (termasuk
doxazosin) dibandingkan dengan diuretik atau β -blocker.25
Januari 2008
V. Barrios dkk.
Namun, dalam penelitian ini, perbedaan perubahan IMT
karotis tidak mencapai tingkat signifikansi yang
ditentukan sebelumnya antar kelompok.
Mikroalbuminuria sering ditemukan pada pasien diabetes
dengan hipertensi dan merupakan prediktor independen
tidak hanya kerusakan ginjal, tetapi juga risiko kardiovaskular
yang lebih tinggi.6,8Kontrol BP sangat penting untuk
mengurangi perkembangan penyakit ginjal kronis.5,6,8,26
Blokade renin-angiotensin juga harus dipertimbangkan
pada setiap pasien dengan penyakit ginjal kronis,
khususnya ketika ada albuminuria.26Data hewan
menunjukkan bahwa kombinasi doxazosin dan
penghambat sistem renin-angiotensin dapat memberikan
efek renoprotektif yang lebih besar daripada penghambat
sistem renin-angiotensin saja.27Namun, penelitian ini tidak
menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik
dalam perubahan UEA antara kelompok perlakuan.
Meskipun relevansi detak jantung istirahat sebagai faktor
prognostik belum ditetapkan dengan baik, beberapa studi
epidemiologi telah menemukan detak jantung menjadi faktor
risiko independen untuk kematian kardiovaskular dan semua
penyebab pada pasien dengan penyakit arteri koroner.28,29
Karena pasien dengan diabetes berisiko tinggi untuk penyakit
arteri koroner, atenolol mungkin memiliki nilai dalam konteks
ini dibandingkan dengan kelas obat antihipertensi lainnya.
Pedoman dari European Society of Hypertension dan
European Society of Cardiology merekomendasikan
penggunaan ekokardiografi, ultrasonografi karotis, dan
pengukuran UEA untuk mendeteksi kerusakan organ
target pada pasien dengan hipertensi.5Namun, karena
teknik ini tidak praktis dalam praktik klinis umum, penting
untuk mengetahui tindakan mana yang paling efisien.30
Data saat ini menunjukkan bahwa meskipun deteksi
mikroalbuminuria adalah prosedur termudah untuk
dilakukan dalam praktik sehari-hari, kombinasi
ekokardiografi dan ultrasonografi karotis merupakan
pendekatan yang berguna untuk mendeteksi kerusakan
organ target pada pasien diabetes dan hipertensi.
Beberapa keterbatasan penelitian ini harus
disebutkan. Desain PROBE (prospektif, acak,
openlabel, blinded-evaluation) dapat menimbulkan
potensi bias, meskipun telah digunakan dalam
beberapa uji coba dan dianggap lebih mendekati
praktik klinis daripada desain terkontrol acak.31
Meskipun perbedaan dalam perubahan IMT karotis dan UEA
tidak signifikan secara statistik dalam penelitian ini, ada
kemungkinan bahwa perbedaan kecil yang signifikan, jika
ada, dapat ditemukan dalam sampel yang lebih besar atau
105
 Terapi Klinis
dalam periode yang lebih lama. Karena durasi studi
adalah 9 bulan, tidak mungkin untuk mengatakan dengan
pasti bahwa manfaat yang diamati hanya terkait dengan
obat studi; bahkan, ada kemungkinan bahwa hasil
tersebut dipengaruhi oleh perawatan peserta
sebelumnya. Sekali lagi, karena masa studi 9 bulan, tidak
mungkin menarik kesimpulan tentang apakah efek yang
diamati akan dipertahankan dari waktu ke waktu. Ukuran
sampel yang kecil dapat menjelaskan mengapa tidak ada
faktor yang ditemukan mempengaruhi baseline UEA
dalam model regresi berganda. Terakhir, kriteria inklusi
dan eksklusi yang digunakan tidak memungkinkan
ekstrapolasi hasil di luar populasi yang diteliti.
KESIMPULAN
Pada pasien dengan diabetes dan hipertensi ini, LVMI secara
signifikan menurun pada pasien yang diobati dengan
doxazosin dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan
atenolol. Perbedaan perubahan IMT karotis dan UEA tidak
signifikan antar kelompok.
UCAPAN TERIMA KASIH
Studi ini didukung oleh hibah dari Pfizer, SA, Madrid,
Spanyol, yang tidak berpengaruh pada desain,
pelaksanaan, analisis, atau publikasi studi. Tak satu pun
dari penulis memiliki potensi konflik kepentingan terkait
dengan penelitian ini.
REFERENSI
1. Rydén L, Standl E, Bartnik M, dkk, untuk Gugus Tugas
Diabetes dan Penyakit Kardiovaskular Masyarakat
Kardiologi Eropa (ESC) dan Asosiasi Eropa untuk Studi
Diabetes (EASD). Pedoman diabetes, pra-diabetes,
dan penyakit kardiovaskular: Ringkasan eksekutif.
Gugus Tugas Diabetes dan Penyakit Kardiovaskular
dari European Society of Cardiology (ESC) dan Asosiasi
Eropa untuk Studi Diabetes (EASD).Hati Eur J.
2007;28:88–136.
2. Tamayo-Marco B, Faure-Nogueras E, Roche-Asensio MJ, dkk.
Prevalensi diabetes dan gangguan toleransi glukosa di
Aragón, Spanyol.Perawatan Diabetes. 1997;20:534–536.
3. Penabur JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hipertensi,
dan penyakit kardiovaskular: Pembaruan [koreksi yang
dipublikasikan muncul diHipertensi. 2001;37:1350].
Hipertensi. 2001;37:1053–1059.
4. Grossman E, Messerli FH. Penyakit jantung diabetes dan
hipertensi.Ann Intern Med. 1996;125:304–310.
5. Komite Pedoman Masyarakat Hipertensi Masyarakat
Eropa untuk Kardiologi Eropa. 2003 European Society
of Hypertension–European Society of Cardiology
pedoman untuk pengelolaan hipertensi arteri [pub-
106
koreksi terlampir muncul diJ Hipertensi. 2003;21:2203–
2204 danJ Hipertensi. 2004;22:435].J Hipertensi. 2003;21:
1011–1053.
6. Motwani JG. Menggabungkan blokade sistem renin-
angiotensin-aldosteron dengan terapi diuretik untuk
pengobatan hipertensi.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.
2002;3: 72–78.
7. Barrios V, Escobar C, Calderón A, dkk. Tekanan darah dan
pencapaian tujuan lipid pada populasi hipertensi dalam
pengaturan perawatan primer di Spanyol.J Clinic Hypertens
(Greenwich). 2007;9:324–329.
8. Egan B, Gleim G, Panish J. Penggunaan losartan pada pasien diabetes
dalam pengaturan perawatan primer: Tinjauan hasil dalam HIDUP dan
RENAAL.Curr Med Res Opin. 2004;20:1909–1917.
9. de Alvaro F, Hernández-Presa MA, untuk Studi ASOCIA.
Efek sistem terapi gastrointestinal doxazosin pada pasien
dengan hipertensi yang tidak terkontrol: Studi ASOCIA.J
Cardiovasc Pharmacol. 2006;47:271–276.
10. SDM Hitam. Doxazosin sebagai terapi kombinasi untuk pasien
hipertensi stadium 1 dan stadium 2.J Cardiovasc Pharmacol.
2003;41:866–869.
11. Wykretowicz A, Guzik P, Krauze T, dkk. Terapi tambahan
dengan doxazosin pada pasien dengan hipertensi
memengaruhi kekakuan arteri dan vasodilatasi arteri yang
dimediasi albuterol.Br J Clinic Pharmacol. 2007;64:792–795.
12. Huupponen R, Lehtonen A, Vähätalo M. Efek doxazosin pada
sensitivitas insulin pada pasien diabetes yang tidak
tergantung insulin hipertensi.Eur J Clinic Pharmacol. 1992;43:
365–368.
13. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. Sebuah
metaanalisis dari 94.492 pasien hipertensi yang diobati
dengan beta blocker untuk menentukan risiko diabetes
melitus onset baru.Am J Cardiol. 2007;100:1254–1262.
14. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, dkk. Penilaian
ekokardiografi hipertrofi ventrikel kiri: Perbandingan
dengan temuan nekropsi.Am J Cardiol. 1986;57:450–
458.
15. Nosir YF, Vletter WB, Boersma E, dkk. Longaxis apikal
daripada tampilan dua ruang harus digunakan dalam
kombinasi dengan tampilan empat ruang untuk
penilaian yang akurat dari volume dan fungsi ventrikel
kiri.Hati Eur J. 1997;18:1175–1185.
16. Crouse JR III, Raichlen JS, Riley WA, dkk, untuk Kelompok Studi
METEOR. Efek rosuvastatin pada perkembangan ketebalan
media intima karotis pada individu berisiko rendah dengan
aterosklerosis subklinis: Percobaan METEOR. JAMA.
2007;297:1344–1353.
17. Zheng L, Hodis HN, Buchanan TA, dkk. Pengaruh terapi
antihipertensi pada perkembangan ketebalan intimamedia
karotis pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2.
Am J Cardiol. 2007;99:956–960.
18. Cowan G.Analisis Data Statistik. Oxford, Inggris: Clarendon
Press; 1998.
Jilid 30 Nomor 1
 V. Barrios dkk.

19. SDM Hitam, Sica DA. Perspektif modern antagonis adrenergik pada tikus penyakit arteri.Hati Eur J. 2005;
tentang penggunaan β-blocker pada hipertensi spontan dengan ablasi 26:967–974.
hipertensi: Uji klinis dan pengaruhnya ginjal.Hipertensi Res. 2004;27:509– 30. Viazzi F, Parodi D, Leoncini G, dkk.
terhadap praktik klinis.J Clinic 515. Mengoptimalkan evaluasi risiko
Hypertens. 2007;9(Sup 4):10–18. 28. Fox K, Borer JS, Camm AJ, dkk. Denyut global pada hipertensi primer:
20. Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen jantung istirahat pada penyakit Peran mikroalbuminuria dan
K, dkk, untuk Kelompok Studi LIFE. kardiovaskular.J Am Coll Cardiol. ultrasonografi kardiovaskular.J
Risiko diabetes onset baru dalam 2007;50: 823–830. Hipertensi. 2004; 22:907–913.
Losartan Intervention For Endpoint 29. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif 31. Peng RD, Dominici F, Zeger SL. Penelitian
reduction dalam studi hipertensi.J JC. Nilai prognostik jangka panjang epidemiologi yang dapat direproduksi.
Hipertensi. 2002;20:1879– 1886. denyut jantung istirahat pada pasien Apakah J Epidemiol. 2006;163:783– 789.
yang diduga atau terbukti koroner
21. Okinawa PM, Devereux RB, Jern S,
dkk, untuk Penyelidik Studi LIFE.
Regresi hipertrofi ventrikel kiri
elektrokardiografi selama
pengobatan antihipertensi dan
prediksi kejadian kardiovaskular
utama.JAMA. 2004;292: 2343–2349 .
22. Okinawa PM, Devereux RB, Gerdts
E, dkk, untuk Penyelidik Studi
LIFE. Dampak diabetes mellitus
pada regresi hipertrofi ventrikel
kiri elektrokardiografi dan
prediksi hasil selama terapi
antihipertensi: The Losartan
Intervention For Endpoint (LIFE)
Reduction in Hypertension Study.
Sirkulasi. 2006;113:1588–1596.
23. Barrios V, Escobar C, Calderon A, dkk.
Regresi hipertrofi ventrikel kiri pada
penderita diabetes dengan rejimen
berbasis candesartan dalam praktik
klinis.Praktek Diabetes Res Clin.
2007;77:492–493.
24. Gallego-Delgado J, Lazaro A, Gomez-Garre
D, dkk. Perlindungan organ jangka
panjang oleh doxazosin dan/atau
quinapril sebagai terapi antihipertensi.J
Nephrol. 2006;19:588–598.
25. Wang JG, Staessen JA, Li Y, dkk. Ketebalan
intima-media karotis dan pengobatan
antihipertensi: Sebuah metaanalisis dari
uji coba terkontrol secara acak.Pukulan.
2006;37:1933–1940.
26. Garcia-Donaire JA, Segura J, Ruilope
LM. Uji klinis dalam nefrologi:
Sukses atau gagal.Curr Opin
Nephrol Hypertens. 2007; 16:59–63.
27. Kanazawa M, Kohzuki M, Kurosawa
H, dkk. Efek reprotektif dari penghambat Alamat korespondensi ke:Vivencio Barrios, MD, PhD, Departemen
enzim pengonversi angiotensin yang Kardiologi, Rumah Sakit Ramón y Cajal, Ctra. Colmenar km 9.100 28034,
dikombinasikan dengan alfa1- Madrid, Spanyol. E-mail: vbarriosa@meditex.es

Januari 2008 107