Journal Reading

Hormonal Contraception In Women With Polycystic

Ovary Syndrome: Choices, Challenges, And
Noncontraceptive Benefits

Oleh:

Bima Indra 04054821820031

Pembimbing:

dr. Fatimah Usman, Sp. OG (K)

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA

RSUP DR.MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG

2019

i
 HALAMAN PENGESAHAN

Journal Reading

Hormonal Contraception In Women With Polycystic Ovary

Syndrome: Choices, Challenges, And Noncontraceptive Benefits

Oleh:

Bima Indra 04054821820031

Telah diterima sebagai salah satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior
di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya
RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang periode 24 Juni s.d. 2 September 2019.

Palembang, Juli 2019

Pembimbing

dr. Fatimah Usman, Sp. OG (K)

ii
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis haturkan kehadirat Allah SWT atas berkah dan
rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas ilmiah dengan judul
“Kontrasepsi Hormonal pada Perempuan dengan PCOS: Pilihan, Tantangan,
dan Manfaat Nonkontraseptif” untuk memenuhi tugas ilmiah yang merupakan
bagian dari sistem pembelajaran kepaniteraan klinik, khususnya di Departemen
Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/ RSUP Dr.
Mohammad Hoesin Palembang.
Pada kesempatan ini, penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada dr.
Fatimah Usman, Sp. OG (K) selaku pembimbing yang telah membantu
memberikan bimbingan dan masukan sehingga tugas ilmiah ini dapat selesai.

Penulis menyadari bahwa dalam penulisan tugas ilmiah ini masih banyak
terdapat kesalahan dan kekurangan. Oleh karena itu, segala saran dan kritik yang
bersifat membangun sangat penulis harapkan. Demikianlah penulisan tugas ilmiah
ini, semoga bermanfaat.

Palembang, Juli 2019

Penulis

iii
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL i

HALAMAN PENGESAHAN ii

KATA PENGANTAR iii

DAFTAR ISI iv

TERJEMAHAN JURNAL………………………………………………………… 1

PICO VIA…………………………………………………………………………. 17

iv
 Kontrasepsi Hormonal Pada Perempuan dengan PCOS: Pilihan,
Tantangan, dan Manfaat Nonkontraseptif

Abstrak
PCOS (polycystic ovary syndrome) adalah kelainan endokrin pada perempuan
usia reproduktif yang ditandai dengan anovulasi kronis dan morfologi ovarium
polikistik dan/atau hiperandrogenisme. Manajemen manifestasi klinis PCOS, seperti
menstruasi yang tidak teratur dan sindrom hiperandrogenisme, melibatkan perubahan
gaya hidup dan dikombinasikan dengan kontrasepsi hormonal kombinasi (combined
hormonal contraceptives, CHC). CHC mengandung estrogen yang memiliki sifat
antiandrogenik melalui kerjanya pada sintesis sex hormone-binding globulin oleh
hati yang mengurangi kadar testosteron bebas. Progesteron yang ada dalam CHC dan
kontrasepsi yang mengandung progesteron saja bersifat antagonis langsung terhadap
efek androgen pada reseptornya dan menurunkan aktivitas enzim 5-alfa reduktase.
Sayangnya, PCOS berkaitan dengan komorbiditas klinis dan metabolik yang
menghambat peresepan CHC. Klinisi harus memahami faktor risiko, seperti usia,
merokok, obsesitas, diabetes, hipertensi sistemik, dislipidemia, riwayat personal
dan/atau keluarga, atau kejadian tromboemboli atau trombofilia. Artikel ini
memaparkan narasi mengenai bukti-bukti yang tersedia berkaitan dengan keamanan
kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan PCOS. Pertimbangan yang dilakukan
meliputi dampak kontrasepsi hormonal yang mungkin timbul terhadap kesehatan
endokrin, metabolik, dan kardiovaskular.

Pendahuluan
PCOS adalah kelainan endokrin yang heterogen dengan prevalensi antara 5-
13,9% pada perempuan usia subur. PCOS utamanya ditandai dengan anovulasi
kronis, morfologi ovarium polikistik, dan hiperandrogenisme. Tetapi, variasi antar
individu dapat terlihat dalam presentasi klinis dan metabolik yang beragam antara
berbagai kelompok etnis dan geografis.

1
 Bersama dengan perubahan gaya hidup, terapi kontrasepsi hormonal menjadi
manajemen lini pertama untuk manifestasi PCOS secara klinis, utamanya
ketidakteraturan menstruasi, hirsutisme, dan jerawat. CHC mengandung estrogen
(ethynylestradiol/EE, estradiol valerate, atau estradiol) dan progesteron yang
bervariasi dalam komposisi dan afinitasnya terhadap reseptor atau hormon steroid
(mineralokortikoid, glukokortikoid, androgen, dan estrogen). Estrogen dan
progestogen berkintribusi pada manajemen manifestasi klinis hiperandrogenisme.
PCOS berkaitan dengan komorbiditas klinis dan metabolik yang dapat
menghambat peresepan CHC. Faktor risiko yang umum ditemukan pada penyakit
kardiovaskular, seperti hipertensi, obesitas, dislipidemia, sindrom metabolik, dan
DM tipe 2, dapat muncul pada perempuan dengan PCOS pada dekade keempat.
Menurut Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use of the World Health
Organization, beberapa komorbid yang ditemukan digolongkan dalam kategori 3
(kondisi di mana umumnya manfaat yang diharapkan tidak sebanding dengan risiko
yang ada) atau 4 (risiko yang ada tidak dapat diterima) (Tabel 1). Dalam kedua
kategori tersebut, kontrasepsi progesteron (progesteron-only contraceptives)
umumnya dipandang lebih aman pada perempuan dengan faktor risiko penyakit
kardiovaskular. Dalam kondisi di mana ditemukan kontraiindikasi penggunaan CHC,
POC atau kontrasepsi nonhormonal dapat diberikan bersamaan dengan terapi anti
androgen untuk mengontrol hiperandrogenisme.
Akibat kelangkaan data mengenai dampak CHC terhadap gangguan
kardiovaskular maupun metabolik pada pasien PCOS, rekomendasi yang ada
umumnya didasarkan kepada studi yang melibatkan perempuan yang mengalami
ovulasi. Tujuan artikel ini adalah untuk menilai bukti yang ada mengenai kontrasepsi
hormonal, keuntungan nonkontraseptif, dan efek sampingnya pada perempuan
dengan PCOS, berdarsarkan kriteria WHO. Fokus utama tulisan ini adalah dampak
CHC terhadap kesehatan endokrin, metabolik, dan kardiovaskular pada perempuan
dengan PCOS.

2
Kategor Eligibilitas Penggunaan
i
1 Kondisi di mana tidak ada batasan penggunaan metode kontrasepsi Ya
2 Kondisi di mana metode keuntungan metode kontrasepsi secara Ya
umum melebihi risiko
3 Kondisi di mana secara umum risiko melebihi keuntungan metode Tidak
kontrasepsi
4 Kondisi di mana risiko yang ada tidak dapat ditoleransi Tidak

Kriteria penilaian
Penelusuran bank data elektronik PubMed yang mencakup penelitian yang
berasal dari Januari 1960-September 2015 untuk menemukan tinjauan, panduan
klinis, dan penelitian observasional dan intervensional yang berkaitan dengan
dampak kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan atau tanpa diagnosa PCOS.
Hanya teks berbahasa Inggris yang lengkap yang diikutsertakan. Kami
memprioritaskan metaanalisis dan panduan/konsensus.
Strategi pencarian yang digunakan adalah sebagai berikut: “((polycystic
ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (lipid metabolism)),
((polyccystic ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (carbohydrate
metabolism OR insulin)), ((polycystic ovary syndrome) AND (hormonal
contraceptive) AND (systemic arterial hypertension)), ((polycystic ovary syndrome)
AND (hormonal contraceptive) AND (obesity)), ((polycystic ovary syndrome) AND
(hormonal contraceptive) AND (thrombophilia)), ((polycystic ovary syndrome) AND
(hormonal contraceptive) AND (mellitus diabetes type 2)), ((polycystic ovary
syndrome) AND (hormonal contraceptive AND (dyslipidemia)), and ((polycystic
ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (metabolic syndrome)).
Sintesis artikel dilakukan. Pertama, manfaat CHC terhadap gejala hiperandrogenisme
dan kanker endometrium pada perempuan PCOS dipertimbangkan. Kemudian, enam
efek negatif terpenting dari penggunaan kontrasepsi hormonal dipertimbangakn
dalam konteks penggunaannya pada perempuan dengan PCOS.

3
Manfaat nonkontraseptif dari kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan
PCOS

Manajemen gejala hiperandrogenisme

Hiperandrogenisme adalah komponen utama diagnosis PCOS. Penurunan
manifestasi klinis hiperandrogenisme tidak hanya mempertimbangkan kepentingan
estetika tetapi juga menurunakn faktor risiko kelainan metabolik.
Bukti yang ada menunjukkan bahwa CHC menurunkan hiperandrogenisme
melalui penurunan produksi androgen. Utamanya, komponen estrogen dalam CHC
terbukit meningkatkan sintesis sex hormone-binding globulin (SHBG) di hati,
sehingga menurunkan testosteron bebas yang dapat terikat dengan reseptor androgen.
Efek antiandrogenik ini lebih nyata pada penggunaan EE dibandingkan dengan
estrogen alami. Systematic review dari 42 penelitian eksperimental melalui
metaanalisis menunjukakn bahwa terlepas dari jenis progestogen yang terkandung
dalam COC (combined oral contraceptives) yang mengandung 20-35 mcg EE,
penggunaan COC berhubungan dengan penurunan 61% testosteron bebas. Tetapi,
COC yang mengandung EE dosis rendah (20 mcg) atau progestogen generasi kedua
(levonorgestrel) memiliki dampak yang lebih kecil dalam meningkatkan SHBG
dibandingkan dengan COC yang mengandung EE dosis tinggi atau progestogen lain
(50% berbanding 150-250%).
Sebagai tambahan dari sifat antiandrogen, penggunaan progestogen
menghasilkan negative feedback pada LH, yang pada gilirannya menurunkan
produksi androgen ovarum. Beberapa progestogen dapar bersifat antagonis langsung
terhadap efek androgen pada reseptor androgen dan menurunkan aktivitas enzim 5-
alfa reduktase, yang mengubah testosteron menjadi dihydrotestosterone, sebuah
androgen yang sangat poten. COC yang mengantdung cyproterone acetate memiliki
aktivitas antiandrogen yang lebih tinggi dibandingkan desogestrel dan dorpirenone
pada penggunaan jangka panjang (12 bulan atau lebih), tetapi tidak dalam jangka
waktu singkat/sedang (sampai dengan 6 bulan).
Berdasarkan bukti ini, Endocrine Society Clinical Practice Guideline,
American Society of Reproductive Medicine, dan European Society of Human

4
Reproduction and Embryology telah menganjurkan penggunaan COC sebagai pilihan
utama terapi farmakologis awal pada perempuan dengan PCOS, tetapi panduan yang
ada tidak menyatakan anjuran kombinasi apapun. European Society of
Endocrinology secara spesifik menganjurkan COC yang mengandung cyproterone
acetate sebagai manajemen yang efektif untuk hiperandrogenisme. Tetapi, jika
ditemukan kontraindikasi estrogen, obat antiandrogen harus dikombinasi dengan
kontrasepsi yang efektif (nonhormonal atau POC). Serupa dengan itu, Androgen
Excess and PCOS Society telah menentukan protokol terapi hirsutisme di mana COC
yang menjadi pilihan harus mengandung progestogen dengan potensi antiandrogen
yang kuat, seperti cyproterone, chlormadinone, dan drospirenone.
Metode nonoral yang mengandung EE belum dibahas dalam panduan klinis,
kemungkinan akibat langkanya bukti yang tersedia. Tetapi, metode kontrasepsi yang
tersebut diharapkan dapat menunjukkan sifat antiandrogen melalui penurunan
testosteron bebas dan peningkatan SHBG. Karena beberapa POC memiliki
kemampuan menghambat sekresi LH, POC mungkin memiliki efek terhadap
perbaikan hiperandrogenisme. Pada perempuan yang mengalami ovulasi, implan
etonogestrel terbukti menunjukkan penurunan testosteron dan SHBG setelah 12
minggu penggunaan. Tetapi, efek POC pada perempuan dengan PCOS masih
memerlukan penelitian. Berdasarkan panduan klinis yang ada, diagram eligibilitas
untuk kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan PCOS digambarkan pada
Gambar 1.

Kanker endometrium
Systematic review dengan metaanalisis dari 11 penelitian case control
menunjukakn bahwa perempuan dengan PCOS memiliki risiko tiga kali lipat untuk
mengidap kanker endometrium dibandingkan perempuan tanpa PCOS ()R 2,79, 95%
CI 1,31-5,95) pada seluruh rentang usia, tetapi tidak ada peningkatan pada risiko
kanker ovarium atau kanker payudara. Meskipun perkiraan ini mungkin berlebihan
sebagai akibat dari inklusi penelitian yang menggunakan diagnosis PCOS yang
bersifat self-reported dan bias seleksi akibat kegagalan untuk mempertimbangkan
BMI, secara keseluruhan PCOS menjadi faktor risiko penting dari kanker
endometrium. Data dari populasi umum menunjukkan bahwa pengguna kontrasepsi

5
hormonal memiliki risiko kanker endometrium yang lebih rendah. Studi prospektif
observasional diperlukan untuk mengkonfirmasi dampak kontrasepsi hormonal pada
perempuan dengan PCOS.

Pilihan dan Tantangan

Hipertensi sistemik
Hipertensi dapat ditemukan pada perempuan dengan PCOS, terutama sebagai
salah satu kriteria diagnostik dari sindrom metabolik. Tetapi, komorbiditas yang
ditemukan pada PCOS, seperti obesitas, dislipidemia, dan resistensi insulin, dapat
menyebabkan hipertensi secara independen. Dalam upaya untuk mengeksklusi faktor
pengganggu, Chen et al. menunjukkan korelasi positif antara testosteron total dan
indeks androgen bebas terhadap tekanan darah. Tekanan darah yang meningkat juga
ditemukan pada orang tua perempuan dengan PCOS dibandingkan dengan orang tua
dari perempuan sehat yang dicocokkan berdasarkan usia dan BMI.
Estradiol endogen dapat menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah melalui
peningkatan produksi NO dan sintesis kolagen, sehingga menurunkan tekanan darah.
Pada gilirannya, progesteron endogen menyebabkan hipotensi melalui efek
antimineralokortikoid. Tetapi, EE ditemukan pada hampir seluruh CHC, karena
sifatnya yang lebih poten dari estradiol, meningkatkan produksi angiotensinogen
hepatik, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah melalui kerjanya pada
RAAS, terlepas dari jalur pemberian. Meskipun telah dilakukan pengembangan
progestogen generasi terbaru, hanya drospirenone yang menunjukkan aktivitas
antimineralokortikoid yang serupa dengan progesteron endogen, terlepas dari kadar
EE yang ditemukan pada COC.
Hasilnya, hipertensi dianggap sebagai efek samping COC. Beberapa
penelitian telah menunjukkan kaitan hipertensi dan penggunaan COC yang
mengandung EE dosis tinggi, meskipun peningkatan tekanan darah telah ditemukan
pada pil monofasik yang hanya mengandung 30 mcg EE. Dalam sebuah penelitain
kohort, peningkatan RR untuk hipertensi sistolik sebanyak 1,8 (95% CI 1,5-2,3)
untuk hipertensi ditemukan pada pengguna COC. Sebagai tambahan, tekanan darah
diastolik yang meningkat dan kontrol tekanan darah yang lebih buruk telah
ditemukan pada perempuan hipertensi pengguna COC dibandingkan dengan

6
perempuan hipertensi yang tidak menggunakan COC, terlepas dari usia, berat badan,
dan agen hipertensi. Penurunan tekanan darah pada perempuan hipertensi terjadi
sekitar 6 bulan setelah penggunaan COC.
Efek negatif EE muncul terlepas dari cara pemberian CHC karena aktivasi
hepatik yang disebabkan EE tidak terkait rute pemberian CHC. Dalam konteks ini,
POC memiliki keuntungan karena tidak menyebabkan efek samping terkait tekanan
darah, sehingga menjadi pilihan kontrasepsi yang aman pada perempuan dengan
PCOS.
Kesimpulannya, berdasarkan kriteria WHO, penggunaan CHC tidak
dianjurkan pada prempuan hipertensi dengan/tanpa PCOS, terlepas dari rute
pemberian atau jenis estrogen. Jika seorang perempuan dengan PCOS menunjukkan
hipertensi sistemik, pilihan terapi yang dapat digunakan meliputi POC atau
kontrasepsi nonhormonal. Tetapi pada perempuan dengan hipertensi berat atau
vaskulopati, DMPA (depot medroxyprogesterone acetate) masuk dalam kategori 3
dan CHC masuk dalam kategori 4 (Tabel 2).

COC/ring/patch CIC POP DMPA Implan LNG-

ENG/LN IUS
G
Hipertensi 3 3 1 2 1 1
terkontrol
Hipertensi tidak terkontrol
Stage 1 3 3 1 2 1 1
Stage 2 4 4 2 3 2 2
Vaskulopat 4 4 2 3 2 2
i

Metabolisme lipid
Dislipidemia berkaitan dengan PCOS, terlepas dari berat badan. Dari
variabel-variabel yang terkait dengan profil lipid, CHC memiliki dampak negatif
yang lebih besar terhadap trigliserida, menyebabkan peningkatan lebih dari 40%

7
pada perempuan tanpa PCOS dan sampai dengan 75% pada PCOS, terlepas dari
metode pemberian EE. Sebagai tambahan, perempuan dengan PCOS yang tidak
menggunakan CHC menunjukkan penurunan HDL, sementara peningkatan
kolesterol total dan LDL lebih jarang terjadi.
Secara umum, pemberian EE meningkatkan kadar VLDL dan trigliserida.
Progestogen berperan penting dalam modulasi dan peningkatan trigliserida dan HDL
yang disebabkan estrogen. Berkebalikan dengan itu, pemberian POC tidak
mengganggu profil lipid. Tetapi, DMPA berhubungan dengan peningkatan LDL dan
penurunan HDL, meskipun dampak negatif ini bersifat sementara dan tidak bertahan
setelah 2 tahun penghentian POC.
Sebuah metaanalisis telah menunjukkan bahwa penggunaan COC selama
setidaknya 3 bulan berhubungan dengan peningkatan HDL dan trigliserida pada
perempuan dengan PCOS, meskipun perubahan yang ada tidak signifikan secara
klinis. Sejauh pengetahuan kami, tidak ada informasi mengenai dampak POC
terhadap profil lipid pada perempuan dengan PCOS.
2009 Medical Eligibility Criteria of the WHO menyatakan bahwa
penggunaan metode kontrasepsi kombinasi pada perempuan dengan
hipertrigliseridemia masuk dalam kategori 3 karena peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular dan pankreatitis. Tetapi, sebuah systematic review dengan
metaanalisis terbaru, berdasarkan data dari penelitian observasional berkualitas
rendah, telah menunjukkan bahwa perempuan dengan dislipidemia yang
menggunakan CHC memiliki peningkatan risiko MI dan trombosis vena atau arteri,
tetapi penggunaan tidak berhubungan dengan peningkatan risiko pankreatitis.
Berdasarkan bukti ini, menurut versi 2015, perempuan usia subur dengan
dislipidemia tanpa faktor risiko kardiovaskular lain dapat menggunakan metode
kontraseptif hormonal manapun. Jika ditemukan salah satu faktor risiko, segala
bentuk CHC harus dihindari. DMPA telah digolongkan dalam kategori 3 karena efek
negatifnya terhadap HDL pada perempuan dengan dislipidemia dan faktor risiko
kardiovaskular (Tabel 3).

8
 COC/ring/patch CIC POP DMPA Implan LNG-
ENG/LNG IUS
Dislipidemia tanpa 2 2 2 2 2 2
faktor risiko
Dislipidemia 3/4 3/4 2 3 2 2
dengan faktor
risiko

Metabolisme Karbohidrat dan Sensitivitas Insulin

PCOS adalah faktor risiko DM tipe 2. Sekitar 30% perempuan dengan PCOS
menunjukkan toleransi glukosa yang menurun dan sekitar 10% di antaranya memiliki
DM tipe 2. Sebagai perbandingan, prevalensi penurunan toleransi glukosa dan DM
tipe 2 pada perempuan sehat berusia 20-44 tahun adalah 7,8% dan 1%, secara
berurutan.
Resistensi insulin diduga berperan penting dalam patofisiologi PCOS.
Penelitian pertama yang mengevaluasi dampak COC terhadap metabolisme glukosa
pada perempuan seht menunjukkan dampak negatifnya terhadap toleransi glukosa.
Tetapi, penelitian tersebut dilakukan sekitar tahun 1960; pada kurun waktu tersebut,
dosis COC yang digunakan lebih tinggi (dosis EE sebesar 50 mcg atau lebih).
Sebuah systematic review dengan metaanalisis yang komprehensif terhadap
penelitian observasional telah menunjukkan bahwa penggunaan COC selama
setidaknya 3 bulan tidak terkait dengan efek negatif dalam metabolisme glukosa
setelah diukur dengan hyperinsulinemic euglycemic clamp, rasio glukosa puasa
terhadap insulin, dan penilaian model homeostatik.
Sebuah systematic review dan metaanalisis terhadap 31 uji klinis mengenai
dampak CHC dalam metabolisme karbohidrat pada perempuan tanpa DM tipe 2 telah
menunjukkan bahwa terlepas dari rute pemberian dan jenis estrogen, CHC
berdampak terbatas terhadap metabolisme karbohidrat, sehingga tidak ditemukan
efek samping yang terkait kesehatan endokrin. Para penulis, meskipun demikian,
tidak dapat menghasilkan rekomendasi yang kuat berdasarkan dari bukti ini karena
sebagian besar penelitian membandingkan jenis kontrasepsi yang beragam, memiliki

9
jumlah sampel minimal, kehilangan sampel yang tinggi, metodologi yang tidak jelas,
dan kegagalan untuk mempertimbangkan faktor BMI.
Dalam sebuah systematic review dengan metaanalisis terhadap empat RCT
yang membandingkan COC dengan metformin pada PCOS, metformin terbukti lebih
unggul dalam kemampuannya menurunkan insulin puasa, meskipun kedua perlakuan
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada kadar glukosa puasa atau awitan
DM tipe 2. Untuk menentukan pilihan yang paling aman terkait dengan luaran
metabolik akibat kontrasepsi hormonal, uji klinis mengenai dampak jangka panjang
kontrasepsi hormonal harus dilakukan.
Secara ringkas, bukti yang ada menunjukkan bahwa perempuan dengan
PCOS sebaiknya menggunakan CHC dengan EE dosis rendah (< 50 mcg) karena
tidak mengganggu metabolisme karbohidrat atau menimbulkan DM tipe 2. Menurut
Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use of the WHO, CHC masih dapat
digunakan apda pasien dengan PCOS dan diabetes, terlepas dari penggunaan insulin.
Tetapi, POC atau kontrasepsi hormonal sebaiknya digunakan jika ditemukan
vaskulopati (atau diabetes > 20 tahun), kecuali DMPA karena berhubungan dngan
penurunan HDL (Tabel 4).

COC/ring/ CIC POP DMP Implan LNG-

patch A ENG/LNG IUS
DM (terlepas dari
penggunaan
insulin)
Tanpa penyakit 2 2 2 2 2 2
vaskular
Nefropati, 3/4 3/4 2 3 2 2
retinopati,
neuropati, atau
penyakit vaskular
lain, atau DM > 20
tahun

10
Berat badan
Berbagai klinisi dan pengguna menemeukan adanya peningkatan berat badan
selama penggunaan kontrasepsi hormonal, yang menyebabkan penghentian secara
dini meskipun efektivitas CHC terbukti, atau menunda peresepan CHC. Beberapa
mekanisme diduga terlibat dalam peningkatan berat badan yang terkait kontrasepsi
hormonal, tetapi sejauh ini belum ada penjelasan yang memuaskan.
Bukti-bukti yang spesifik mengenai hubungan CHC dan berat badan pada
perempuan dengan PCOS nampaknya tidak tersedia, tetapi berbagai penelitian telah
menelusuri dampak berbagai kontrasepsi hormonal yang berbeda terhadap berat
badan perempuan sehat. Dalam sebuah penelitian restrospektif yang melibatkan 2138
perempuan pengguna DMPA, LNG-IUS, atau IUD, setelah 1 tahun keseluruhan
kelompok menunjukkan peningkatan berat badan, dengan peningkatan berat badan
rerata sebesar 1,3, 0,7, dan 0,2 kg secara berurutan (p < 0,0001). Setelah 10 tahun
penggunaan, peningkatan breat badan rerata sebesar 6,6, 4, dan 4,9 kg. pengguna
DMPA mennunjukkan peningkatan berat badan yang lebih besar dibandingkan LNG-
IUS (p = 0,0197) dan IUD ( p = 0,0294). Penulis menyimpulkan bahwa pengguna
kontrasepi hormonal maupun nonhormonal menunjukkan peningkatan berat badan
secara signifikan, tetapi pengguna DMPA menunjukkan peningkatan berat badan
yang paling signifikan dibandingkan dengan metode lain setelah 10 tahun
penggunaan.
Sebuah Cochrane review mengevaluasi hubungan antara berbagai jenis POC
dan hubungannya dengan peningkatan berat badan, meskipun keberadaan PCOS
tidak dipertimbangkan dalam review tersebut. Penulis menemukan dua penelitian
yang membahas peningkatan berat badan pada pengguna DMPA jika dibandingkan
dengan penggunaan IUD; meskipun hanya satu penelitian yang menunjukkan
peningkatan signifikan pada kelompok DMPA setelah 1 tahun (MD = 2,28 kg; 95%
CI 1,79-2,77), 2 tahun (MD = 2,71 kg; 95% CI 2,12-3,30), dan 3 tahun (MD = 3,17
kg; 95% CI 2,51-3,83), perbedaan ini hanya signifikan pada pasien dengan berat
badan normal atau berlebih. Terkait komposisi tubuh, metaanalisis yang melibatkan
dua penelitian menunjukkan bahwwa pengguna DMPA memiliki lemak yang lebih
tinggi (%) (MD 11; 95% CI 2,63-19,36) dan penurunan yang lebih tinggi pada lean

11
body mass (%) (MD = - 4; 95% CI – 6,93 hingga – 1,07) dibandingkan metode
hormonal lain. Penelitian lain, yang dimasukkan ke dalam metaanalisis,
menunjukkan bahwa kelompok LNG-IUS menunjukkan peningkatan massa lemak
(2,5% berbanding - 1,3%, p = 0,029) dan penurunan persentase lean body mass (-
1,4% berbanding 1%, p = 0,027) jika dibandingkan denagn IUD, emskipun tidak ada
perbedaan berat badan yang signifikan di antara kedua kelompok. Terlepas dari
pertimbangan-pertimbangan di atas, penulis menyimpulkan bahwa hanya ada bukti
yang terbatas mengenai kenaikan berat badan pada penggunaan POC. Selain DPMA,
kenaikan berat badan yang muncul < 2 kg sampai dengan 12 bulan pemakaian pada
sebagian besar penelitian, tetapi perubahan berat badan pada kelompok POC secara
umum tidak berbeda signifikan dari kelompok yang menggunakan metode lain.
Sekelompok peneliti dari Denmark baru-baru ini menyelenggarakan dua RCT
yang menunjukkan bahwa penggunaan metformin secara terpisah maupun bersamaan
dengan COC berkaitan dengan penurunan berat badan dan perbaikan komposisi
tubuh jika dibandingkan dengan penggunan COC saja. Salah satu penelitian tersebut
menunjukkan bahwa ada kenaikan berat badan yang kecil, tetapi signifikan pada
perempuan yang menggunakan COC saja, yang menyebabkan penulis untuk
menyimpulkan bahwa metformin dengan atau tanpa COC sebaiknya
dipertimbangkan sebagai alternatif PCOS pada terapi PCOS untuk mencegah
kenaikan berat badan.
Secara keseluruhan, penulis dari sebuah systematic review dengan
metaanalisis dari 49 penelitian yang mengkaitkan kontrasepsi kombinasi dan
perubahan berat badan pada perempuan sehat tidak dapat menyimpulkan secara pasti
mengenai dampak dari penggunaan kontrasepsi kombinasi terhadap berat badan.
Peneliti-peneliti tersebut telah menunjukkan perlunya sebuah penelitian dengan
menggunakan plasebo atau kontrasepsi nonhormonal sebagai kontrol untuk berbagai
faktor, teramasuk perubahan berat badan seiring waktu.
Meskipun demikian, WHO menyatakan bahwa penggunaan berbagai
kontrasepsi hormonal dianggap memadai bagi perempuan obesitas yang tidak
memiliki faktor risiko lain untuk gangguan kardiovaskular. Karena ketiadaan bukti
mengenai perempuan dengan PCOS, data untuk populasi umum telah digunakan
untuk menarik kesimpulan mengenai perempuan dengan PCOS (Tabel 5).

12
 COC/ring/ CIC POP DMP Implan LNG-
patch A ENG/LNG IUS
Obesitas 2 2 1 1/2 1 1

Sindrom metabolik
PCOS umumnya terkait dnegan sindrom metabolik, yang didiagnosis melalui
keberadaan tiga atau lebih dari: lingkar pinggang > 87 cm, glukosa puasa > 99
mg/dL, trigliserida > 149 mg/dL, HDL < 50 mg/dL, dan tekanan darah > 129/84
mmHg. Prevalensi sindrom metabolik pada perempuan dengan PCOS bervariasi
tergantung area penelitian. Di AS, prevalensinya berkisar antara 43-46%. Sebagai
perbandingan, prevalensi 3-6 kali lebih rendah ditemukan di Italia (5-17,3%), hingga
4-20 kali lebih rendah di RRCC (2,3-12,2%). Di Brazil, prevalensi sindrom
metabolik berkisar antara 33,3-45,4%, tergantung fenotipe PCOS. Perbedaan yang
diamati diduga terkait dengan faktor yang terkait dengan populasi penelitian.
Utamanya berkaitan dengan fenotipe PCOS, kriteria diagnostik, diet, dan gaya hidup
dapat mempengaruhi prevalensi sindrom metabolik. Secara keseluruhan, terlepas dari
kriteria diagnostik PCOS, prevalensi sindrom metabolik pada perempuan dengan
PCOS setidaknya dua kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum.
Sindrom metabolik diaitkan dengan peningkatan risiko trombosis arteri
karena berkaitan dengan pembentukan aterosklerosis. Sebagai tambahan, sindrom
metabolik meningkatkan risiko sampai dua kali lipat untuk terkena tromboemboli
vena.
Adanya sindrom metabolik pada populasi umum berkaitan dengan
peningkatan penyakit kardiovaskular sampai dua kali lipat. Karena perempuan
dengan PCOS memiliki peningkatan risiko sindrom metabolik dan penyakit
kardiovaskular, metode kontrasepsi hormonal yang harus digunakans ecara hati-hati
pada perempuan dengan PCOS dan sindrom metabolik. Menurut WHO, hanya POC
(kecuali DMPA) dan kontrasepsi nonhormonal yang dapat digunakan oleh
perempuan dengan sindrom metabolik dan memiliki faktor risiko lain untuk terkena
penyakit kardiovaskular. DMPA memiliki dampak metabolik yang tidak
menguntungkan, seperti penurunan kadar HDL, yang menghambat penggunaannya
pada situasi di mana peningkatan risiko karadiovaskular ditemukan (Tabel 6).

13
 COC/ring/ CIC POP DMP Implan LNG-
patch A ENG/LNG IUS
Sindrom metabolik ¾ 3/4 2 3 2 2

Trombosis Arteri dan Vena

Penyakit kardiovaskular meliputi MI, angina, penyakit serebrovaskular, dan
penyakit vaskular perifer (PAD, trombosis vena, dan DVT). Pada perempuan denagn
PCOS, pengguna COC memiliki risiko dua kali lipat untuk mengidap VTE (dicirikan
dengan adanya DVT dan emboli paru) dan pada perempuan yang tidak menggunakan
kontrasepsi oral, ada peningkatan sebanyak 1,5 kali lipat.
Sebuah systematic review terhadap penelitian observasional menunjukkan
bahwa perempuan dengan PCOS memiliki risiko dua kali lipat untuk mengidap
penyakit kardiovaskular dibandingkan populasi sehat (RR 2,02; 95% CI 1,47-2,76),
risiko yang 1,5 kali lebih tinggi bahkan setelah penyesuaian BMI (RR 1,55; 95% CI
1,27-1,89). Dalam systematic review dan metaanalisis dari lima penelitian, risiko
stroke ynonfatal meningkat sampai dua kali lipat pada perempuan yang mencapai
klimakterium dengan riwayat PCOS dibandingkan dengan populasi tanpa PCOS (OR
1,94; 95% CI 1,19-3,17). Tetapi, tidak ada perbedaan yang signifikan pada MI atau
mortalitas terkait penyakit kardiovaskular.
Sebuah Cochrane systematic review terbaru dengan metaanalisis, termasuk
nonrandomized trial, menunjukkan bahwa risiko MI atau penyakit serebrovaskular
hanya meningkat pada perempuan yang menggunakan COC yang mengandung
estrogen > 50 mcg; COC dengan estrogen < 50 mcg terbukti aman terhadap risiko
terkait MI (OR 0,9; 95% CI 0,8-1) atau penyakit serebrovaskular (OR 1; 95% CI 0,9-
1,1).
Sebuah penelitian kohort di Denmark melibatkan 1.626.158 perempuan
berusia 15-49 tahun tanpa riwayat penyakit kardiovaskular atau kanker. Penulis
tersebut menyimpulkan bahwa risiko absolut penyakit serebrovaskular atau MI yang
terkait penggunaan COC adalah rendah. Risiko ini meningkat sebesar 0,9-1,7 kali
dengan penggunaan COC yang mengandung EE 20 mcg dan sebesar 1,3-2,3 kali
dengan penggunaan EE 30-40 mcg, tanpa perbedaan risiko yang terkait jenis
progestin.

14
 Terkait dengan VTE, penelitian kohort di Denmark yang melibatkan
8.010.290 perempuan berusia 15-49 tahun tanpa riwayat penyakit trombotik
menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan perempuan yang tidak menggunakan
CHC, risiko relatif untuk VTE pada pengguna COC yang mengandung 30-40 mcg
EE bervariasi menurut jenis progestogen yang digunakan. Setelah menyesuaikan
dengan waktu penggunaan, angka kejadian VTE adalah 2,2 (1,7-3) untuk pengguna
COC dengan desogestrel, 2,1 (1,6-2,8) untuk pengguna COC dengan gestodene, dan
2,1 (1,6-2,8) untuk pengguna COC dengan drospirenone jika dibandingkan dengan
pengguna COC dengan levonorgestrel. Risiko VTE tidak meningkat dengan
penggunaan POC. Penulis berkesimpulan bahwa pengguna COC dengan desogestrel,
gestodone,a tau drospirenone setidaknya menunjukkan peningkatan risiko 2 kali lipat
untuk VTE jika dibandingkan dengan pengguna COC dengan levonorgestrel. Tetapi,
hasil ini tidak didukung oleh penelitian kohort nonintervensi prospektif terkontrol
yang dilakukan di AS dan enam negara Eropa. Dalam penelitian ini, penggunaan
COC yang mengandung drospirenone dikaitkan dengan risiko tromboemboli dan
vena yang serupa dengan COC tanpa drospirenone atau COC yang mengandung
levonorgestrel.
Sebuat Cochrane systematic reveiew dan metaanalisis menyimpulkan bahwa
COC terkait dengan peningkatan risiko VTE, tetapi besaran dampaknya dipengaruhi
oleh jenis progestogen dan dosis EE. Penulis memperkirakan bahwa risiko relatif
VTE untuk COC dengan 30-35 mcg EE dan gestodende, desogestrel, cyproterone
acetate, atau drospirenone adalah serupada dan sekitar 50-80% lebih tinggi
dibandingkan COC dengan levonorgestrel. Dengan dasar ini, COC dengan dosis EE
yang rendah dan dikombinasikan dengan levonorgestrel menjadi pilihan yang lebih
aman. Tetapi, hasil ini harus dicermati dengan kehati-hatian karena review ini
melibatkan pengguna COC dengan levonorgestrel jangka panjang (tahunan) dan
pengguna baru COC yang menggunakan progestogen. Hal ini menjadi kelemahan
yang signifikan karena tahun pertama penggunaan CHC melibatkan peningkatan
risiko VTE. Meskipun ada perbedaan dalam potensi trombogenik berkaitan dengan
efek antiandrogen progestogen, risiko absolut untuk VTE relatif rendah pada
perempuan usia subur yang sehat.

15
 Penelitian kohort lain di Denmark menilai risiko VTE pada 1.626.158
pengguna produk nonoral dan penggunaan COC dengan levonorgestrel dengan
estrogen 30-40 mcg atau bukan pengguna pada perempuan usia 15-49 tahun. Penulis
berkesimpulan bahwa patch transdermal atau vaginal rings menunjukkan
peningkatan risiko sebesar 7,9 dan 6,5 kali untuk mengidap VTE dibandingkan
bukan pengguna CHC pada usia yang sama. Pada metaanalisis RCT dari penelitian
case-control, kohort, dan cross-sectional, risiko relatif VTE adalaha 0,9 (95% CI
0,57-1,45) untuk pengguna POC, 0,61 (95% CI 0,24-1,53) untuk pengguna LNG-
IUS, dan 2,67 (95% CI 1,29-5,33) untuk pengguna DMPA jika dibandingkan dengan
yang bukan pengguna. Penulis berkesimpulan bahwa penggunaan POC tidak
berhubungan dengan peningkatan risiko VTE jika dibandingkan dengan bukan
pengguna kontrasepsi hormonal dan kaitan antara DMPA dan VTE memerlukan
penelitian lebih lanjut.
Meskipun aman untuk merespkan kontrasepsi hormonal pada perempuan
obesitas tanpa faktor risiko lain, obesitas sendiri meningkatkan risiko VTE sebanyak
24 kali pada pengguna COC jika dibandingkan dengan bukan pengguna COC dengan
BMI < 25. Untuk alasan ini, meskipun obesitas tidak menajadi kontraindikasi
penggunaan CHC, kehati-hatian harus diutamakan dalam penggunaan CHC pada
perempuan obesitas.
Penting untuk menunjukkan bahwa screening trombofilia sebelum peresepan
kontrasepsi hormonal tidak dianjurkan. Tabel 7 menampilkan rekomendasi Who
untuk kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan trombosis vena dan arteri.

COC/ring/ CIC POP DMP Implan LNG-

patch A ENG/LNG IUS
Riwayat DVT/PE 4 4 2 2 2 2
atau trombofilia
Riwayat stroke atau 5 5 2/3 3 2/3 2/3
penyakit jantung
iskemik

16
Kesimpulan
CHC menjadi terapi pilihan utama untuk PCOS. Tinjauan ini menyatakan
bahwa penggunaan CHC mampu mengurangi gejala hiperandrogenisme dan risiko
kanker endometrium. Tetapi, gangguan metabolik dapat diperparah atau bahkan
dicetuskan oleh penggunaan beberapa CHC.
Berbagai panduan klinis untuk penggunaan kontrasepsi hormonal pada
perempuan dengan PCOS didasarkan kepada penelitian pada perempuan tanpa
PCOS. Sebagai konsekuensi, klinisi harus mengevaluasi setiap pasien dan
mempertimbangkan keberadaan berbagai faktor risiko, seperti usia, merokok,
obesitas, diabetes, hipertensi, dislipidemia, dan riwayat tomboemboli atau
trombofilia pasien atau keluarga. Saat penggunaan estrogen mejadi kontraindikasi
pada pasien dengan berbagai faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular atau
intoleransi EE, penggunaan POC atau kontrasepsi nonhormonal dianjurkan. Jika
metode-metode tersebut gagal mengontrol gejala hiperandrogenisme, alternatif
lainnya adalah kombinasi POC atau metode nonhormonal dengan terapi
antiandrogen, seperti spironolactone, cyproterone, atau finasteride.

17
 PICO VIA

1. Population
Data diambil dari penelusuran bank data elektronik PubMed yang
mencakup penelitian yang berasal dari Januari 1960-September 2015 untuk
menemukan tinjauan, panduan klinis, dan penelitian observasional dan
intervensional yang berkaitan dengan dampak kontrasepsi hormonal pada
perempuan dengan atau tanpa diagnosa PCOS. Hanya teks berbahasa Inggris yang
lengkap yang diikutsertakan. Diprioritaskan metaanalisis dan panduan/konsensus.
Strategi pencarian yang digunakan adalah sebagai berikut: “((polycystic
ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (lipid metabolism)),
((polyccystic ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND
(carbohydrate metabolism OR insulin)), ((polycystic ovary syndrome) AND
(hormonal contraceptive) AND (systemic arterial hypertension)), ((polycystic
ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (obesity)), ((polycystic
ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (thrombophilia)),
((polycystic ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive) AND (mellitus
diabetes type 2)), ((polycystic ovary syndrome) AND (hormonal contraceptive
AND (dyslipidemia)), and ((polycystic ovary syndrome) AND (hormonal
contraceptive) AND (metabolic syndrome)). Sintesis artikel dilakukan. Pertama,
manfaat CHC terhadap gejala hiperandrogenisme dan kanker endometrium pada
perempuan PCOS dipertimbangkan. Kemudian, enam efek negatif terpenting dari
penggunaan kontrasepsi hormonal dipertimbangakn dalam konteks
penggunaannya pada perempuan dengan PCOS.

2. Intervention
Pada penelitian ini dilihat perbandingan combined oral
contraceptive (COC), combined injectable contraceptive (CIC),
progesteron-only pill (POP), depot medroxyprogesterone acetate (DMPA),

18
 etongestrel, levonogestrel implan, dan levonogestrel-releasing intrauterine
system pada pasien PCOS.

3. Comparison
Pada penelitian ini dilihat perbandingan combined oral
contraceptive (COC), combined injectable contraceptive (CIC),
progesteron-only pill (POP), depot medroxyprogesterone acetate (DMPA),
etongestrel, levonogestrel implan, dan levonogestrel-releasing intrauterine
system pada pasien PCOS.

4. Outcome
CHC menjadi terapi pilihan utama untuk PCOS. Tinjauan ini menyatakan
bahwa penggunaan CHC mampu mengurangi gejala hiperandrogenisme dan
risiko kanker endometrium. Tetapi, gangguan metabolik dapat diperparah atau
bahkan dicetuskan oleh penggunaan beberapa CHC.
Berbagai panduan klinis untuk penggunaan kontrasepsi hormonal pada
perempuan dengan PCOS didasarkan pada penelitian pada perempuan tanpa
PCOS. Sebagai konsekuensi, klinisi harus mengevaluasi setiap pasien dan
mempertimbangkan keberadaan berbagai faktor risiko, seperti usia, merokok,
obesitas, diabetes, hipertensi, dislipidemia, dan riwayat tomboemboli atau
trombofilia pasien atau keluarga. Saat penggunaan estrogen mejadi
kontraindikasi pada pasien dengan berbagai faktor risiko untuk penyakit
kardiovaskular atau intoleransi ethynylestradiol, penggunaan progesteron only
contraceptive (POC) atau kontrasepsi nonhormonal dianjurkan. Jika metode-
metode tersebut gagal mengontrol gejala hiperandrogenisme, alternatif lainnya
adalah kombinasi POC atau metode nonhormonal dengan terapi antiandrogen,
seperti spironolakton, cyproterone, atau finasteride.

19
5. Validity
a. Apakah fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian?
Ya, fokus penelitian ini sesuai dengan tujuan penelitian. Artikel
ini memaparkan narasi mengenai bukti-bukti yang tersedia berkaitan
dengan keamanan kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan
PCOS. Pertimbangan yang dilakukan meliputi dampak kontrasepsi
hormonal yang mungkin timbul terhadap kesehatan endokrin,
metabolik, dan kardiovaskular.

b. Apakah data penelitian diambil dengan cara yang tepat?

Ya, data penelitian ini diambil dengan cara yang tepat karena data dari
penelusuran bank data elektronik PubMed yang mencakup penelitian yang
berasal dari Januari 1960-September 2015 untuk menemukan tinjauan,
panduan klinis, dan penelitian observasional dan intervensional yang
berkaitan dengan dampak kontrasepsi hormonal pada perempuan dengan atau
tanpa diagnosa PCOS. Hanya teks berbahasa Inggris yang lengkap yang
diikutsertakan. Diprioritaskan metaanalisis dan panduan/konsensus. Keyword
yang digunakan juga sesuai dengan tujuan penelitian. Selain itu, juga
dilakukan sintesis artikel dari data-data tersebut.

c. Apakah data yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian?

Ya, data yang dikumpulkan sudah sesuai dengan tujuan
penelitian. Data yang diambil yaitu keamanan kontrasepsi hormonal
pada perempuan dengan PCOS dan dampak kontrasepsi hormonal yang
mungkin timbul terhadap kesehatan endokrin, metabolik, dan
kardiovaskular.

d. Apakah penelitian ini mempunyai jumlah subjek yang cukup untuk

meminimalisir kebetulan?
Tidak, pada penelitian ini tidak dicantumkan jumlah data yang
dikumpulkan dan juga tidak dicantumkan jumlah data minimal.

20
 e. Apakah analisa data dilakukan cukup baik?
Tidak, pada penelitian ini tidak dilakukan analisis data.

6. Importance
Apakah penelitian ini penting?
Ya, penelitian ini penting. Adanya penelitian ini dapat menjadi bukti
ilmiah berkaitan dengan keamanan kontrasepsi hormonal pada perempuan
dengan PCOS serta dampak kontrasepsi hormonal yang mungkin timbul
terhadap kesehatan endokrin, metabolik, dan kardiovaskular.

7. Applicable
Apakah penelitian ini dapat diaplikasikan?
Ya, penelitian ini dapat diaplikasikan. Combined Hormonal
Contraceptive (CHC) menjadi terapi pilihan utama untuk PCOS. Tinjauan
ini menyatakan bahwa penggunaan CHC mampu mengurangi gejala
hiperandrogenisme dan risiko kanker endometrium. Tetapi, gangguan
metabolik dapat diperparah atau bahkan dicetuskan oleh penggunaan
beberapa CHC. Sedangkan saat penggunaan estrogen menjadi
kontraindikasi pada pasien dengan berbagai faktor risiko untuk penyakit
kardiovaskular atau intoleransi ethynylestradiol, penggunaan progesteron
only contraceptive (POC) atau kontrasepsi nonhormonal dianjurkan. Jika
metode-metode tersebut gagal mengontrol gejala hiperandrogenisme,
alternatif lainnya adalah kombinasi POC atau metode nonhormonal dengan
terapi antiandrogen, seperti spironolakton, cyproterone, atau finasteride.

21