ANTIBIOTIK PENETRASI KE PARU

PERDALIN KOTAPRAJA
KOTA-KOTA PERIFER AREA JAWA TENGAH
2021

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
Pendahuluan
Paru-paru merupakan salah satu organ yang vital yang rentan mendapatkan
infeksi baik infeksi bersifat primer maupun sekunder. Infeksi pada paru dapat
diberikan antibiotik jika terbukti adnya penyebab bakteri, namun pemberian
antibiotik ini terkait dengan kepadatan bakteri yang tinggi dan penetrasi antibiotik
ke jaringan paru yang bervariasi antar antibiotik.
Cairan pada lapisan epithel paru atau Epithelial Linning Fluid (ELF) berperan
sebagai lokasi target bagi antibiotik untuk pengobatan pneumonia. Selain itu
sebagai tempat untuk pengukuran konsentrasi antibiotik. Persoalan pemberian
antibiotik pun tidak sama saat dipertemukan dengan kaidah farmakokinetik yaitu
penetrasi antibiotik menuju jaringan.
Antibiotik seperti golongan makrolida, ketolida, fluoroquinolones dan
oxazolidinone memiliki raisio ELF dan plasma >1. Sedangkan, -Lactams,
aminoglycosida dan glycopeptida memiliki raisio ELF dan plasma ≤1.

Gambar 1: Epithelial Linning Fluid (ELF)

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
β-lactams
Golongan -Lactams meliputi golongan penicillin, cephalosporin,
carbapenem, dan monobactam.

Gambar 2: Molekul kimia golongan -Lactams

Golongan ini memiliki karakteristik yang khas yaitu:

 Menghambat sintesis dinding sel
 Bakterisidal (kecuali terhadap Enterococcus)
 Time-dependent
 Waktu paruh pendek
 Dieliminasi lewat ginjal (kecuali: nafcillin, oxacillin, ceftriaxone)
 Memiliki daya tahan terhadap: degradasi β-lactamase, perubahan PBP,
dan penurunan penetrasi.

β-lactams menunjukkan berbagai tingkatan penetrasi dari ELF, mulai 2.71

µg/mL pada ceftazidime sampai 1.04 µg/mL milik cefepime. Antibiotik β-lactams
lain yang digunakan pada paru adalah Piperacillin yang memiliki penetrasi ELF
0.50 µg/mL, jika dikombinasi dengan tazobactam sehingga menjadi Piperacillin
tazobactam, maka penetrasi ELF 1.21 µg/mL.
Meropenem memiliki penetrasi ke ELF dengan rasio plasma sebesar 1.04
µg/mL sampai 7.07 µg/mL, tergantung tingkat keparahan infeksi. Data tersebut
tidak jauh berbeda saat dibandingkan dengan ertapenem dan doripenem.

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
Makrolida
Kelompok makrolida memiliki cincin lakton makrosiklik (biasanya
memiliki 14 sampai 16 atom) tempat perlekatan gula deoksi. Eritromisin terdiri
atas dua gula yang melekat pada cincin lakton 14 atom, berasal dari Streptomyces
erythreus. Klaritromisin dan azitromisin merupakan derivat semisintetik dari
eritromisin.
Pada penetrasi paru, ELF azitromisin yang paling baik dalam penetrasi.
Konsentrasi ELF antara 0.64 dan 3.12 µg/mL.
Azitromisin, dengan 15 atom lakton pada cincin makrolida, merupakan
derivat eritromisin dengan penambahan metilasi nitrogen pada cincin lakton
eritromisin. Spektrum aktivitas dan penggunaan klinisnya identik dengan
klaritromisin. Azitromisin aktif terhadap komplek M.avium dan T.gondii.
Azitromisin sedikit kurang aktif dibandingkan eritromisin dan klaritromisin
terhadap staphylococcus dan streptococcus dan sedikit lebih aktif terhadap
H.influenzae dan M.catarrhalis. Azitromisin sangat aktif terhadap chlamydia.
Azitromisin berbeda dari eritromisin dan klaritromisin terutama pada
farmakokinetiknya. Dosis pemberian 500 mg menghasilkan kadar serum yang
relatif rendah sekitar 0.4 μg/ml. Azitromisin berpenetrasi pada jaringan (kecuali
LCS) dengan konsentrasi 10-100x melebihi serum. Obat dilepaskan lambat dari
jaringan sehingga waktu paruh eliminasi mencapai tiga hari. Hal ini membuat obat
dapat diberikan sekali sehari dan dapat dilakukan pemendekan durasi terapi pada
banyak kasus. Sebagai contoh, dosis tunggal 1 gram azitromisin sama efektifnya
dengan pemberian doksisiklin 7 hari untuk terapi servisitis dan uretritis karena
chlamidya. CAP dapat diterapi dengan azitromisin yang diberikan 500 mg dosis
muatan, diikuti dosis rumatan 250 mg sekali sehari selama 4 hari.
Azitromisin diabsorbsi dengan cepat dan ditoleransi baik secara oral.
Azitromisin diberikan 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan. Antasida
aluminium dan magnesium tidak merubah bioavailibilitas tetapi menunda absorbsi
dan mengurangi kadar puncak serum. Azitromisin memiliki 15 atom (bukan 14),
sehingga tidak menginakativasi enzim sitokrom P450 dan bebas dari interaksi obat
seperti yang terjadi pada eritromisin dan klaritromisin.

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
Fluoroquinolon
Golongan ini paling banyak dibuktikan oleh berbagai penelitian memiliki
penetrasi ke paru. Ciprofloxacin, moxifloxacin dan levofloxacin merupakan
antibiotik dari golongan ini yang direkomendasikan karena memiliki penetrasi
yang bagus di dalam paru. Konsentrasi ELF ketiga antibiotik tersebut di atas 3
µg/mL.
Target dari quinolon adalah DNA girase, DNA topoisomerase tipe II yang
penting untuk replikasi DNA, rekombinasi, dan perbaikan DNA. Fluoroquinolon
baru juga menghambat DNA topoisomerase IV. Subunit DNA girase A adalah
target quinolon pada bakteri gram negatif, sedangkan topoisomerase IV menjadi
target pada bakteri gram positif. Hambatan terhadap enzim girase menyebabkan
DNA superkoil tidak dapat relaksasi sehingga menyababkan gangguan dalam
pembelahan sel dan ekspresi gen. Mekanisme kerja pada topoisomerase IV
menyebabkan hambatan dalam pemisahan DNA yang telah bereplikasi. Karena
menghambat sintesis DNA, golongan quinolon termasuk bakterisidal. Kerja
quinolon dihambat oleh pH rendah, urine, dan kation divalen (Mg2+, Ca2+).

Glikopeptida
Golongan glikopeptida yang didapatkan mampu mlakukan penetrasi ke paru
adalah vancomycin. Meskipun bukan merupakan lini pertama, karena digunakan
jika ada kasus MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus). Konsentrasi
ELF dalam kisaran 2.03 sampai 5.3 µg/mL.
Vankomisin menghambat sintesis dinding sel dengan berikatan pada D-Ala-
D-Ala terminal dari pentapeptida peptidoglikan. Hal ini menghambat
transglikosilase, mencegah elongasi lebih jauh dari transglikosilasi, dan ikatan
silang. Peptidoglikan melemah dan sel menjadi rentan lisis. Sintesis RNA
terganggu, membran sel juga rusak, menyebabkan efek antibakteri. Karena
mekanisme multipel ini, saat ini resistensi terhadap vankomisin banyak terjadi.
Vankomisin diabsorbsi dengan buruk dari saluran cerna dan hanya diberikan
dalam preparat oral pada terapi enterokolitis karena antibiotik akibat C.difficile.

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
 Vankomisin bersifat bakterisidal untuk bakteri gram positif pada konsentrasi
0.5-10 μg/mL. Sebagian besar staphylococcus patogen, termasuk yang
menghasilkan beta laktamase dan yang resisten terhadap nafsilin dan metisilin,
dibunuh dengan kadar ≤ 4 μg/mL. Vankomisin membunuh staphylococcus dengan
lambat dan hanya jika sel membelah aktif. Vankomisin bekarja secara sinergis
dengan gentamisin dan streptomisin terhadap strain E.faecium dan E.faecalis yang
tidak menunjukkan resistensi pada aminoglikosida, kelompok viridan
streptococcus, S.agalactiae, S.bovis. Aktivitas vankomisin terhadap antibiotik:
Streptococcus pyogenes, streptococcus grup B, Corynebacterium jeikeium,
C.difficile, Streptococcus pneumonia baik yang sensitif maupun resisten penisilin
> L.monocytogenes, streptococcus anaerob atau mikroaerofilik, C.perfringen,
B.anthracis, actinomycetes, lactobacilli, diphteroid, C.diphtheriae, N.GO,
N.meningitidis.
Vankomisin menyebabkan iritasi jaringan, plebitis pada tempat injeksi.
Demam dan menggigil dapat terjadi. Ototoksisitas dan nefrotoksisitas jarang
terjadi. Pemberian bersama aminoglikosida meningkatkan risiko toksisitas.
Ototoksisitas dapat diminimalisir dengan mempertahankan kadar serum puncak di
bawah 60 μg/mL. Efek samping yang sering terjadi adalah sindrom “red man” atau
“red neck” akibat pelepasan histamin. Hal ini bisa dicegah dengan memperpanjang
satu sampai dua jam waktu infus atau meningkatkan jarak antara pemberian. Dosis
harus dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Oxazolidinone
Linezolid adalah anggota kelompok oxazoladinon, kelas baru dari antibiotik
sintetik. Linezolid memiliki struktur dasar oxazolidinon dengan penambahan
gugus piperazin pada tempat A dan gugus hidroksiasetil pada nitrogen heterosiklik
di tempat B. Struktur kimianya yang unik membuat resistensi silang dengan
antibiotik yang lain sulit terjadi.
Linezolid menghambat sintesis protein dan bersifat bakteriostatik terhadap
bakteri. Tempat perlekatannya unik, yaitu pada ribosom 23S pada subunit 50S,
menghasilkan tidak adanya resistensi silang dengan kelas obat yang lain.

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya 
Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat ribosom 30S untuk berikatan
sehingga menghambat kompleks inisiasi 70S. Ikatan ini secara kompetitif
dihambat oleh kloramfenikol dan linkomisin.
Linezolid aktif terhadap organisme gram positif termasuk staphylococcus,
streptococcus, enterococcus, kokus anaerob gram positif, dan batang gram positif
seperti corynebacterium dan L.monocytogenes. Terdapat aktivitas moderat in
vitro terhadap M.tuberculosis, termasuk strain yang resisten dengan
antituberkulosis umum.
Konsentrasi ELF cukup tinggi dengan nilai 4.5 sampai 25.4 µg/mL.

Glycylcycline
Dalam 20 tahun terakhir, hanya ada sedikit antibiotika baru yang sudah di
setujui termasuk Tigecycline. Tigecycline merupakan suatu kemajuan besar
sebagai obat yang melawan infeksi bakteri yang berat. Tigecycline mendapat
persetujuan dari Food and Drug Administration (FDA) Amerika sebagai
antibiotika pertama dikelasnya pada 2005 dan pada 2009 FDA menyetujui
tigecycline digunakan untuk penangan CAP.
Tigecycline adalah yang pertama di kelasnya, merupakan glycylcycline
spektrum luas. Tigecycline secara vitro menunjukkan aktif terhadap banyak
bakteri saluran nafas termasuk beberapa gram positif yang resisten, anaerob, dan
bakteri atipikal seperti Multidrug resistant (MDR) S. pneumoniae dan H.
influenzae yang memproduksi beta laktamase, bakteri gram negatif termasuk
patogen nosokomial yang resisten seperti Vancomycin Resistance Enterococcus
faecium (VRE), methicillin resistance Staphylococcus aureus (MRSA), Extended
spectrum betalactamase producing Klebsiela pneumoniae ESBLs- producing
Enterobacteriaceae, dan MDR-Acinetobacter spp.
ELF memiliki konsentrasi antara 6 sampai 51.2 µg/mL.

Disusun Oleh Departemen Keilmuan PERDALIN KOTAPRAJA Untuk Indonesia Raya