Machine Translated by Google
Jurnal Anestesi Inggris 1997; 78: 267–273
Farmakodinamik dan farmakokinetik rocuronium pada pasien perawatan
intensif†
HJ SPARR, JMKH WIERDA, JH PROOST, C. KELLER DAN KS KHUENL-BRADY
Ringkasan
Kami telah mempelajari persyaratan dosis, waktu
pemulihan dan farmakokinetik rocuronium pada 32
pasien perawatan intensif. Setelah dosis awal 50 mg,
rocuronium diberikan sebagai dosis pemeliharaan 25
mg setiap kali dua respons terhadap stimulasi train-of-
four (TOF) muncul kembali (kelompok bolus; n27)
atau dengan infus berkelanjutan untuk mempertahankan
satu respons dalam TOF ( kelompok infus; n5).
Kebutuhan median untuk rocuro nium adalah 27,4
(kisaran 14,5ñ68,3) mg h1 dan 43,7 (30,9ñ50,3) mg
h1 pada pasien dalam kelompok bolus dan infus.
Median total durasi pemberian rocuronium masing-
masing adalah 29,0 (12,4ñ95,5) jam dan 63,4
(24,0ñ140,3) jam. Waktu rata-rata dari pemberian
dosis bolus terakhir dan akhir infus hingga pemulihan
kedutan keempat pada TOF masing-masing adalah
100 (45ñ300) menit dan 60 (15ñ155) menit. Sampel
darah arteri diperoleh hingga 10 jam setelah
penghentian pemberian rocuronium, dan konsentrasi
senyawa induk dan metabolit diduga diukur
menggunakan kromatografi cair tekanan tinggi (HPLC).
Profil konsentrasi plasma (n12) dijelaskan secara
memadai oleh model dua kompartemen. Rata-rata
klirens plasma (Cl), volume distribusi kondisi tunak
(Vss), waktu tinggal rata-rata (MRT) dan waktu paruh
eliminasi (T1/2 ) adalah 3,16 (SD 1,15) ml kg1 menit1,
769 (334) ml kg1, 262 (120) menit dan 337 (163)
menit, masing-masing. Waktu pemulihan, Vss, MRT,
dan T1/2 berbeda dari data yang dipublikasikan
sebelumnya yang diperoleh setelah infus rocuronium
durasi sedang pada pasien bedah. (Br.J.
Anestesi. 1997; 78: 267ñ273).
Kata kunci
Blok neuromuskular, rocuronium. Farmakodinamik.
Farmakokinetik, rocuronium. Perawatan intensif.
Rocuronium (Org 9426) adalah agen penghambat
neuromuskular aminosteroidal non-depolarisasi baru yang
memiliki waktu kerja menengah dan berhubungan secara
kimia dengan vecuronium (turunan 2-morpholino, 3-
desacetyl, 16-N-allylpyrrolidino).
Beberapa dosis pemeliharaan rocuronium tidak
menghasilkan peningkatan durasi kerja.1 Pada pasien
bedah, farmakokinetik rocuronium
diberikan sebagai dosis bolus tunggal diikuti dengan infus
terus menerus telah terbukti serupa dengan yang diberikan
diperoleh setelah dosis bolus tunggal.2-4 Rute utama
eliminasi rocuronium tampaknya adalah jalur hepatobilier
dan, tidak seperti vecuronium, rocuronium tampaknya
tidak dimetabolisme di hati.5 Hal ini mungkin menjadi
keunggulan rocuronium dibandingkan dengan vecuronium,
yang memiliki metabolit 3-OH yang aktif secara ekologis
secara farmasi. Metabolit ini diperkirakan berkontribusi
terhadap karakteristik kumulatif vecuronium setelah dosis
klinis biasa diberikan kepada sukarelawan sehat6 dan
setelah pemberian jangka panjang pada pasien sakit kritis
yang disertai gagal ginjal.7
Agen penghambat neuromuskular kadang-kadang
digunakan untuk memfasilitasi ventilasi mekanis pada
pasien perawatan intensif, meskipun penggunaannya telah
menurun selama 5 tahun terakhir,8 sebagian karena
meningkatnya jumlah laporan mengenai keterlambatan
pemulihan dari blok neuromuskular.9 10 Salah satu faktor
penting yang berkontribusi terhadap blok neuromuskular
yang berkepanjangan mungkin adalah overdosis absolut
dan relatif dari agen penghambat neuromuskular, yang
mungkin disebabkan oleh kurangnya pemantauan rutin
terhadap fungsi neuromuskular pasien selama pemberian
obat.11
Studi pertama tentang rocuronium pada pasien
perawatan intensif bertujuan untuk menentukan dosis
rocuronium yang diperlukan untuk memfasilitasi kelancaran
ventilasi mekanis dalam kondisi analgesia dan sedasi yang
memadai dan untuk memastikan waktu pemulihan dan
farmakokinetik.
pasien dan metode
Kami mempelajari 32 pasien yang dirawat di unit perawatan
intensif (ICU) karena gagal napas akut, atau trauma
multipel atau trauma tumpul otak, atau keduanya, sehingga
memerlukan ventilasi mekanis untuk antisipasi.
HJ SPARR, MD, C. KELLER, MD, DEAA, KS KHUENL-BRADY, MD,
PHD, DEAA, Departemen Kedokteran Anestesi dan Perawatan
Intensif, Divisi Kedokteran Perawatan Intensif Umum dan Bedah,
Universitas Innsbruck, Anichstrasse 35, A- 6020 Innsbruck, Austria.
JH PROOST, PHARMD, PHD, JMKH WIERDA, MD, PHD, Kelompok
Penelitian Anestesiologi Eksperimental dan Farmakologi Klinis,
Rumah Sakit Universitas, Groningen, Belanda.
Diterima untuk diterbitkan: 14 November 1996.
Korespondensi dengan HJS
†Dipresentasikan sebagian pada Pertemuan Neuromuskuler
Internasional ke-5, Tokyo, November 1994, dan pada Pertemuan
Penyelidik Rocuronium, Luksemburg, Januari 1995.
Machine Translated by Google
268
jangka waktu minimal 24 jam. Setelah disetujui oleh
Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Innsbruck,
persetujuan tertulis diperoleh dari kerabat terdekat
pasien atau, bila hal ini tidak memungkinkan, dari
dokter intensif yang merawat yang tidak terlibat dalam
penelitian. Kriteria eksklusi adalah penyalahgunaan
alkohol atau obat-obatan, penyakit hati, ginjal atau
jantung yang parah, penyakit neuromuskular, kehamilan,
usia kurang dari 18 atau lebih dari 70 tahun saat masuk
rumah sakit, dan pemberian vecuronium dalam waktu
4 jam sebelum penelitian. Saat masuk, skor evaluasi
kesehatan fisiologis akut dan kronis (APACHE) II dan,
jika berlaku, skor keparahan cedera (ISS) dihitung.
Pada semua pasien, analgesia dan sedasi diberikan
dengan infus sufentanil 0,3–1,8 g kg1 jam1 atau fentanil
2–12 g kg1 jam1 dan midazolam 0,2–0,8 mg kg1 jam1
secara terus menerus untuk menjaga pasien tetap
nyaman dan bebas agitasi setiap saat.
Gabungan dukungan nutrisi parenteral dan enteral
telah distandarisasi dan mencakup karbohidrat (hingga
4 g kg1 hari1), asam amino (hingga 2 g kg1 hari1) dan
lipid (hingga 2 g kg1 hari1). Tergantung pada penyakit
yang menjadi predisposisi, obat lain diberikan secara
bersamaan (yaitu dopamin, dobutamin, fenilefrin,
adrenalin, noradrenalin, nitrogliserin, amrinon,
furosemid, ranitidine dan sukralfat, dan antibiotik
(antibiotik -laktam, aminoglikosida, ciprofloxacin,
metronidazol, polimiksin, sulbaktam dan vankomisin)).
Berbagai nilai laboratorium, termasuk tes fungsi hati
dan penghitungan bersihan kreatinin, diperoleh setiap
hari. Hemodinamik, pertukaran gas paru dan variabel
lainnya dipantau sebagai bagian dari manajemen klinis
rutin dan tidak dievaluasi lebih lanjut dalam penelitian
ini.
CARA ADMINISTRASI ROCURONIUM
Rocuronium diberikan iv sebagai dosis bolus awal 50
mg. Pada 27 dari 32 pasien (kelompok bolus) blok
neuromuskular dipertahankan dengan dosis berulang
rocuronium 25 mg yang diberikan setiap kali respons
kedua dalam train-of four (TOF) yang dibangkitkan
secara tidak langsung dapat dideteksi dengan penilaian
sentuhan atau visual (yaitu sekitar 80% blok
neuromuskular).12 Pada lima pasien yang tersisa
(kelompok infus), infus rocuronium terus menerus
dimulai dengan kecepatan awal 0,25 mg kg1 jam pada
saat pemulihan respon pertama pada TOF (T1) setelah
dosis bolus awal. Kecepatan infus kemudian
disesuaikan untuk mempertahankan T1 (yaitu sekitar
95% blok neuromuskular).12
PEMANTAUAN NEUROMUSKULER
Menggunakan stimulator saraf arus konstan (Digistim,
Neuro Technology Inc, Houston, TX, USA) dalam mode
TOF, saraf ulnaris distimulasi di pergelangan tangan
setiap 15 menit. Jumlah respon visual dan sentuhan
ibu jari dicatat oleh mahasiswa kedokteran terlatih
selama pemberian obat. Setelah penghentian
pemberian agen penghambat neuromuskular, waktu
dari dosis bolus terakhir dan akhir infus rocuronium,
Jurnal Anestesi Inggris
masing-masing, kemunculan kembali keempat kedutan
dalam mode TOF direkam. Selain itu, pada 15 pasien,
waktu untuk mencapai rasio TOF 0,7 ditentukan oleh
monitor transmisi neuromuskular baru berdasarkan
akselerometri (TOF Guard, Biometer, Denmark), karena
perangkat ini tersedia selama penelitian ini.
FARMAKOKINETIK
Pada 16 dari 32 pasien (11 pada kelompok bolus dan
lima pada kelompok infus) konsentrasi plasma
rocuronium dan metabolitnya diukur dalam sampel
darah arteri. Sampel darah kosong diperoleh sebelum
dosis bolus pertama atau setidaknya 3 hari setelah
penghentian pemberian rocuronium, sebaiknya sebelum
pasien keluar dari ICU. Pada pasien dalam kelompok
bolus, sampel darah diperoleh kira-kira setiap 6 jam,
tepat sebelum dosis berulang diberikan. Pada pasien
yang menerima rocuronium melalui infus terus menerus,
sampel darah diperoleh pada 2, 4, 7, 12, 20, 40 dan
60 menit setelah pemberian dosis bolus dan tepat
sebelum dan 1 jam setelah dimulainya infus.
Selanjutnya sebelum dan 1 jam setelah perubahan
kecepatan infus dilakukan pengambilan sampel tambahan.
Setelah dosis ulangan terakhir, atau setelah penghentian
infus, sampel diperoleh pada 5, 10, 20, 40, 60, 90, 150,
240, 360, 480 dan 600 menit. Darah dikumpulkan
dalam tabung lithium-heparinisasi. Plasma dipisahkan
dalam waktu 240 menit setelah penarikan. Larutan
natrium dihidrogen fosfat (NaH2PO4 1 mol liter1)
ditambahkan ke plasma (0,2 ml asam untuk setiap 1,0
ml plasma). Sampel disimpan pada suhu 18 C sampai
dianalisis.
Konsentrasi rocuronium dan potensi metabolitnya,
17-desacetyl-rocuronium (Org 9943) dan 16-N-desallyl-
rocuronium (Org 20860), diukur menggunakan
kromatografi cair tekanan tinggi (HPLC) dengan 3,17-
didesacetyl vecuronium sebagai standar internal.
Ketepatan (reprodusibilitas) metode ini adalah 8%
pada kisaran 10–100.000 ng ml1 untuk rocuronium,
7% pada 10–25.000 ng ml1 untuk 17-desacetyl
rocuronium dan 12% pada 10–25.000 ng ml1 untuk
desallyl rocuronium. Batas bawah deteksi masing-
masing adalah 3, 5 dan 15 ng untuk rocuronium, 17-
desacetyl rocuronium dan desallyl rocuronium.13
Data konsentrasi-waktu plasma dianalisis
menggunakan program MultiFit (JH Proost, Pusat
Farmasi Universitas, Groningen, Belanda). Program ini
telah digunakan dalam beberapa studi farmakokinetik
dengan rocuro nium.2–4 Parameter fungsi eksponensial
dua dan tiga disesuaikan dengan logaritma konsentrasi
plasma yang diukur, dengan asumsi kesalahan relatif
konstan dan menggunakan algo Marquardt ritme untuk
meminimalkan jumlah sisa kuadrat.14 Perkiraan awal
parameter diperoleh dari data konsentrasi-waktu plasma
setelah dosis bolus terakhir atau setelah akhir periode
infus terakhir. Prosedur pemasangan memperhitungkan
setiap pengukuran konsentrasi plasma dan setiap
pemberian dosis rocuronium bolus dan, untuk kelompok
infus, laju dosis, waktu mulai.
Machine Translated by Google

Farmakodinamik dan farmakokinetik rocuronium 269

dan waktu penggantian setiap infus rocuronium berikutnya. FARMAKODINAMIKA

Untuk menguji apakah fungsi tiga eksponensial lebih
cocok dengan data dibandingkan fungsi dua eksponensial, Persyaratan dosis, dosis total dan durasi
uji F diterapkan.15 Volume kompartemen pusat (V c ), perlakuan

volume distribusi kondisi tunak (V ss), pembersihan

plasma ( Cl) dan waktu tinggal rata-rata (MRT) dihitung
menggunakan persamaan standar,16 dengan asumsi
eliminasi terjadi dari kompartemen pusat.
ANALISIS STATISTIK
Statistik deskriptif diterapkan pada data pasien, kebutuhan
dosis rocuronium, total dosis rocuronium yang diberikan,
durasi pengobatan, variabel neuromuskular dan kinetik.
Data dirangkum berdasarkan ukuran sampel, median,
mean (SD), nilai minimum dan maksimum. Untuk setiap
pasien, jumlah rata-rata rocuronium yang diberikan per
jam dihitung secara terpisah. Analisis regresi linier
diterapkan pada waktu pemulihan vs
durasi pengobatan, dosis total rocuronium yang diberikan,
bersihan kreatinin dan tes fungsi hati (aminotransferase,
bilirubin), masing-masing.
Hasil
32 pasien perawatan intensif (30 laki-laki) diberi skor
median APACHE II sebesar 18 (kisaran 11-39).
Usia rata-rata, berat badan dan tinggi badan pasien ini
adalah 29 (16–65) tahun, 80 (60–105) kg dan 180 (165–
195) cm. Dua puluh tujuh dari 32 pasien adalah pasien
trauma dengan median skor keparahan cedera (ISS) 30
(5–59); lima sisanya adalah pasien non-trauma. Median
bersihan kreatinin adalah 110,5 (27,0–186,0) ml min1.
Nilai median untuk aktivitas alanine aminotransferase
(ALT) dan aspartate aminotrans ferase (AST) adalah
22,0 (5–78) iu liter1
dan 30,0 (5–93) iu liter1 , dan median konsentrasi total
bilirubin adalah 25,1 (3,9–194,4) mol liter1. Kondisi yang
mempercepat masuk ke unit perawatan intensif
dirangkum dalam tabel 1.
Dua puluh lima dari 32 pasien sembuh dari penyakitnya
dan dipulangkan dari ICU pada 2-40 hari setelah masuk.
Dari tujuh pasien (22%) yang meninggal karena parahnya
penyakit mereka, empat meninggal dalam waktu 1 minggu
setelah pemberian rocuronium dihentikan dan tiga
meninggal 2-7 minggu kemudian.
Pada 27 pasien dalam kelompok bolus, dosis rata-rata
rocuronium yang diperlukan untuk mempertahankan
sekitar 80% blok neuromuskular adalah 27,4 (median
14,5–68,3) mg h1 dan 0,34 (0,18–0,85) mg kg1
h1, masing-masing. Durasi rata-rata pengobatan adalah
29,0 (12,4–95,5) jam, dan dosis total rocuro nium yang
diberikan adalah 875 (375–5775) mg.
Evaluasi jumlah rocuronium yang diberikan per jam pada
masing-masing pasien menunjukkan efek waktu yang
signifikan, yang diselidiki lebih lanjut.
Persyaratan dosis rocuronium per jam disesuaikan
dengan model menggunakan regresi non-linier tertimbang
untuk mengkompensasi penurunan jumlah pasien yang
dirawat seiring berjalannya waktu. Hubungan kebutuhan
dosis vs waktu digambarkan dengan persamaan berikut:
rata-rata dosis (t) 0.37930.5314e (0,755t). Dari
persamaan ini dapat dihitung bahwa jumlah rata-rata
rocuro nium yang dibutuhkan untuk blok neuromuskular
menurun dari 0,63 menjadi 0,38 mg kg1 jam selama 6-9
jam pertama dan tetap konstan setelahnya (gambar 1).
Pada lima pasien dalam kelompok infus, satu respons
terhadap TOF (yaitu sekitar 95% blok neuromuskular)
dipertahankan dengan dosis rata-rata rocuronium 43,7
(kisaran 30,9-50,3) mg h1
dan 0,54 (0,52–0,63) mg kg1 jam1, masing-masing. Pada
kelompok pasien ini durasi rata-rata pengobatan adalah
63,4 (24,0–140,3) jam dan total dosis yang diberikan
adalah 2014 (965–7051) mg. Karena jumlah pasien pada
kelompok infus relatif sedikit, tidak ada upaya yang
dilakukan untuk menganalisis kebutuhan dosis dari waktu
ke waktu seperti yang dilakukan pada kelompok bolus.
Pemulihan fungsi neuromuskuler
Data pemulihan tidak dapat diperoleh dari semua pasien
karena beberapa pasien memerlukan blok neuromuskuler
lebih lanjut (dengan vecuronium atau pipecuronium)
setelah masa penelitian. Kecepatan pemulihan dirangkum
dalam tabel 2. Dosis total rocuronium yang diberikan,
durasi pengobatan (gambar 2) dan bersihan kreatinin
serta tes fungsi hati (ALT,

Tabel 1 Ringkasan kondisi yang mempercepat masuk ke ICU.

ALIcedera paru akut; ARDSindrom gangguan pernapasan akut

Jumlah
pasien Penyebab masuk (kondisi terkait)

Pasien trauma
12 Trauma kepala trauma multipel
8 Trauma multipel
7 Trauma kepala
Pasien non-trauma
3 ALI atau ARDS (pneumonia, infeksi HIV; akut
pankreatitis nekrotikans; empiema pleura, sepsis) Gambar 1 Dosis rata-rata rocuronium ( ) yang diberikan
2 Gagal napas akut (gagal jantung intraoperatif; penyakit paru kepada pasien dalam kelompok bolus (n27) selama 48 jam
kronis) pertama dan perkiraan hubungan antara dosis dan waktu
(diwakili oleh garis padat).
Machine Translated by Google

270 Jurnal Anestesi Inggris

Tabel 2 Ringkasan karakteristik pemulihan masing-masing setelah pemberian dosis bolus rocuronium terakhir dan setelah penghentian
infus rocuronium (median (kisaran)). Waktu untuk T4Time hingga hadirnya respon keempat di TOF; waktu dari T1 hingga T4 waktu antara
kemunculan kembali respons pertama dan keempat di TOF; waktu dari T4 hingga TOF 0,7 waktu antara kemunculan kembali respons keempat
terhadap TOF dan pencapaian rasio T4/T1 sebesar 0,7.
NATidak berlaku

N Bolus N Infusi

Waktu dari bolus terakhir hingga T4 (menit) 19 100 (45–300) TIDAK

Waktu dari akhir infus hingga T4 (menit) TIDAK 5 60 (15–155)

Waktu dari T1 hingga T4 (menit) 19 50 (30–145) 5 60 (15–155)
Waktu dari T4 ke TOF 0,7 (menit) 10 115 (40–220) 5 125 (75–440)

koefisien variasi sisa rata-rata (cv) adalah 16% (kisaran

Gambar 2 Waktu pemulihan, yaitu waktu munculnya kembali respon
keempat pada TOF setelah dosis bolus terakhir ( ) atau akhir infus ( ) vs
lama pengobatan.
10–26%), yang tidak terlalu tinggi dibandingkan kesalahan
pengukuran dalam uji konsentrasi plasma rocuronium
(10–15%). Secara umum, kesalahan standar estimasi
variabel farmakokinetik individu relatif kecil; nilai rata-
rata kesalahan standar relatif adalah 5 (kisaran 2–17) %
untuk jarak bebas, 28 (8–66) % untuk Vc
, 14
(7–38) % untuk Vss, 11 (5–23) % untuk MRT dan 19 (5–
38) % untuk waktu paruh terminal. Variabel farmakokinetik
utama pada kelompok bolus (n8) dan infus (n4) dirangkum
dalam tabel 3 bersama dengan data dari dua penelitian
sebelumnya pada pasien bedah di mana rocuronium
diberikan sebagai dosis bolus tunggal diikuti dengan infus
kontinu untuk mempertahankan 90% neuromuskular blok
untuk jangka waktu sekitar 2 jam 23

AST, bilirubin) tidak menunjukkan korelasi yang signifikan

dengan waktu pemulihan T4 (yaitu empat respons ibu jari
terhadap stimulasi TOF) setelah pemberian rocuronium
berakhir. Pada 15 pasien diperoleh pemulihan rasio T4/
T1. Pada pasien ini, konsentrasi plasma rocuronium rata-
rata pada rasio TOF 0,7 adalah 870 (SD 460) [kisaran
430-1830] g liter1.
FARMAKOKINETIK
Sampel plasma dari 16 pasien tersedia untuk analisis
farmakokinetik. Empat dari pasien ini tidak dapat
dimasukkan dalam ringkasan statistik variabel
farmakokinetik karena pengambilan sampel yang tidak
mencukupi (satu pasien) atau perkiraan variabel yang
dihitung tidak dapat diandalkan karena koefisien variasi
sisa yang besar. Dalam analisis akhir, hasil kecocokan
dua eksponensial lebih disukai. Dalam penelitian ini,
Diskusi
Pengetahuan tentang farmakodinamik dan farmakokinetik
agen penghambat neuromuskular yang diperoleh dari
penelitian pada pasien bedah, yang diberikan dosis agak
kecil dalam waktu singkat, mungkin tidak langsung
diterapkan pada pasien perawatan intensif.
Pertimbangan ini didukung oleh temuan utama dari
penelitian pertama mengenai pemberian rocuronium
dengan efek terkontrol pada pasien perawatan intensif.
Pertama, dosis yang dibutuhkan untuk mempertahankan
blok neuromuskuler menurun selama 6-9 jam pertama
dan tetap konstan setelahnya. Kedua, waktu pemulihan
setelah pemberian rocuronium selama lebih dari 24 jam
lebih lama dibandingkan dengan pemberian hingga 3 jam
pada pasien bedah. Ketiga, pada pasien perawatan
intensif, volume distribusi pada kondisi tunak meningkat
dan waktu paruh terminal meningkat

Tabel 3 Variabel farmakokinetik utama rocuronium yang diperoleh dari pasien ICU (bolus dan infus) dalam penelitian ini, dan dari dua
penelitian sebelumnya pada pasien bedah setelah infus rocuronium dengan durasi sedang (rata-rata (SD) [ kisaran ]; kecuali dinyatakan
lain). Vss (ml kg1)Volume distribusi pada kondisi tunak; T1/2ÿ
(min) waktu paruh terminal; Cl (ml kg1 mnt1) izin; MRT (min)rata-rata waktu tinggal (*Data dari Sparr, Khuenl-Brady dan Eriksson2; **data
dari McCoy dan rekan 3)

pasien ICU Pasien bedah (iv Pasien bedah (anestesi halotan;

(n12) anestesi; n7)* n8)**

Durasi rata-rata pemberian rocuronium

(jam) 39,38 2,16 1,23
Dosis total rata-rata (mg) 937,5 195,7 67,0
Cl (ml kg1 mnt1) 3,16 (1,15) [1,39-5,07] 160 4,50 (1,95) [2,80-8,61] 146 3,30 (0,77) [1,97-4,55] 62
Vc (mlkg1 ) (88) [40-291] 769 (56) [71-238] 310 (80) (8) [48-71] 213
Vss (ml kg1) (334) [314-1351] 262 (120) [205-408] 78 (36) (40) [152-303] 67 (19)
MRT (menit) [89-460] 337 (163) [41-132] 108 (37) [47-97] 86 (18)
T1/2ÿ (menit) [125-686] [64-163] [54-109]
Machine Translated by Google
Farmakodinamik dan farmakokinetik rocuronium
dan waktu tinggal rata-rata lebih lama dibandingkan
dengan pasien bedah dengan fungsi hati dan ginjal
normal yang menerima rocuronium untuk jangka waktu
menengah.
Dosis rata-rata rocuronium adalah 27,4 mg h1
diberikan kepada pasien dalam kelompok bolus sudah
cukup untuk melancarkan ventilasi mekanis pada
pasien ICU dengan sedasi dan analgesia yang
memadai. Pada pasien dalam kelompok bolus, dosis
pemeliharaan berikutnya tidak diberikan sebelum
respons kedua pada TOF muncul kembali. Terjadi
beberapa kali tiga respons terhadap stimulasi TOF
terdeteksi ketika dosis bolus berikutnya diberikan.
Oleh karena itu, rata-rata blok neuromuskuler pada
kelompok bolus adalah sekitar 80%.12 Dosis rocuronium
yang lebih tinggi diberikan kepada pasien dalam
kelompok infus untuk mempertahankan satu respons
terhadap stimulasi TOF (yaitu 95% blok neuromuskular).
Kebutuhan dosis rata-rata pada kelompok infus (43,7
mg h1) dalam penelitian ini sebanding dengan yang
diperlukan pada pasien bedah untuk blok neuromuskular
90% dengan anestesi iv.2 17 18
Pada pasien dalam kelompok bolus, evaluasi
kebutuhan dosis rocuronium dari waktu ke waktu
menunjukkan efek waktu yang signifikan (gambar 1).
Selain itu, dosis rocuronium yang diberikan kepada
pasien pada kedua kelompok sangat berbeda dari
kasus ke kasus. Oleh karena itu, pemantauan fungsi
neuromuskular wajib dilakukan pada pasien ICU guna
menyesuaikan dosis dengan kebutuhan individu
masing-masing pasien dan menghindari overdosis.
Namun, pemantauan fungsi neuromuskular tidak
menghilangkan kelemahan dan miopati yang
berkepanjangan pada pasien perawatan intensif yang
menerima agen penghambat neuromuskular.10 19
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa blok sekitar
80%, yang setara dengan yang diberikan pada
kelompok bolus, dapat cukup untuk memfasilitasi
ventilasi mekanis dengan sedasi dan analgesia yang
memadai, meskipun beberapa pasien memerlukan
tekanan ekspirasi akhir positif tingkat tinggi dan
ventilasi rasio terbalik untuk oksigenasi yang tepat.
Namun, jika diinginkan relaksasi penuh pada diafragma,
dosis tambahan rocuronium mungkin diperlukan untuk
membentuk blok neuromuskular diafragma yang
lengkap,20 misalnya untuk mencegah batuk pada
penghisapan trakea pada pasien dengan cedera kepala
parah.21 Tingkat neuromuskular yang optimal blokade
dan cara pemberian agen penghambat neuromuskular
(suntikan bolus berulang atau infus kontinu) harus
disesuaikan dengan kebutuhan individu pasien ICU.
Tak satu pun dari pasien yang menerima rocuronium
dalam penelitian ini menunjukkan pemulihan
berkepanjangan dari blok neuromuskuler, jika definisi
yang diberikan oleh Segredo dan rekan7 diterapkan
(yaitu kegagalan untuk memulihkan respons terhadap
stimulasi saraf ulnaris dalam waktu 2 jam setelah
pemberian dosis terakhir neuromuskular. agen
pemblokiran). Namun, pemulihan fungsi neuromuskuler
agak tertunda pada pasien ICU dibandingkan dengan
pasien bedah yang menerima infus rocuronium hingga
durasi 3 jam.2 22 Dalam penelitian ini waktu pemulihan
tidak berhubungan dengan total dosis rocuronium
yang diberikan, durasi pengobatan, pembersihan
kreatinin atau tes fungsi hati (aminotransferase, bilirubin). Dalam 47%menurun.
271
pasien dalam penelitian ini waktu untuk mencapai rasio
T4/T1 0,7 dinilai menggunakan accelerometer kecil
(TOF Guard) yang dirancang untuk pemantauan rutin.
Validitas nilai TOF yang diperoleh di ICU menggunakan
perangkat ini belum diteliti. Namun, pada pasien bedah,
ditunjukkan bahwa terdapat batasan yang luas antara
nilai TOF yang diperoleh dengan menggunakan monitor
akselerasi khusus ini dan monitor mekanomiografi,
itulah sebabnya kedua sistem pemantauan ini tidak
boleh digunakan secara bergantian.23
Dalam penelitian ini variabel farmakokinetik masing-
masing pasien dari kedua kelompok dianalisis bersama,
karena dua cara pemberian rocuronium yang berbeda
(dosis bolus tunggal vs infus berkelanjutan) diperkirakan
tidak memberikan hasil yang berbeda.
Tak satu pun dari metabolit rocuronium yang diduga
terdeteksi pada pasien mana pun. Pada sebagian
besar subjek, profil konsentrasi plasma mengikuti
peluruhan dua eksponensial setelah pemberian
rocuronium berakhir, dan tidak ada tanda kinetika non-
linier yang diamati. Namun, pada pasien perawatan
intensif patut dipertanyakan apakah proses distribusi
dan eliminasi obat bersifat linier dan tidak berubah-ubah terhadap
Oleh karena itu, farmakokinetik hanya dapat dijelaskan
dalam istilah global. Mungkin lebih penting untuk
memperhitungkan variabilitas intra-individu sebagai
akibat dari perubahan fisiologis (pato-) seperti ritme
diurnal, perubahan perfusi organ dan fungsi organ,
perubahan rasio antara kandungan cairan ekstra dan
intravaskular, dan jumlah. reseptor. Peningkatan
regulasi reseptor secara teoritis dapat menyebabkan
peningkatan kadar rocuronium yang diperlukan untuk
mencapai tingkat blok neuromuskuler yang sama.
Dalam penelitian ini tidak ada bukti resistensi terhadap
rocuronium, karena kebutuhan rocuronium konstan
setelah lebih dari 6-9 jam pemberian. Obat yang
diberikan secara bersamaan dapat mengganggu
farmakodinamik rocuronium dan mungkin juga
mengganggu pembersihan obat.
Variabel farmakokinetik utama rocuro nium pada
pasien ICU berbeda dibandingkan dengan pasien
bedah, yaitu volume3 distribusi pada kondisi tunak
meningkat, bersihan plasma menurun dan waktu paruh
terminal serta waktu tinggal rata-rata diperpanjang.
Variabel farmakokinetik ini mungkin berbeda karena
perbedaan sebenarnya antara pasien ICU dan pasien
bedah.
Pembersihan, misalnya, mungkin berkurang akibat
gangguan fungsi ginjal atau hati.
Perbedaan dalam variabel farmakokinetik mungkin
disebabkan oleh artefak dan disebabkan oleh perbedaan
total durasi pemberian, dosis total, konsentrasi plasma,
dan jadwal pengambilan sampel. Konsentrasi plasma
selama fase terminal jauh lebih tinggi setelah pemberian
jangka panjang, baik melalui infus atau dosis bolus
berulang, dibandingkan setelah pemberian jangka
pendek. Oleh karena itu, konsentrasi plasma tetap
berada di atas batas kuantifikasi lebih lama
dibandingkan setelah pemberian jangka pendek.
Akibatnya, waktu paruh yang tampak mungkin lebih
lama, meskipun waktu paruh “sebenarnya” serupa.
Akibatnya, perhitungan volume distribusi pada kondisi
tunak juga meningkat, dan perhitungan pembersihan
plasma
Machine Translated by Google
272
Gambar 3 Simulasi profil konsentrasi plasma rocuronium setelah
penghentian infus BET menghasilkan konsentrasi plasma konstan
2000 g liter1 selama periode 2 jam (simbol tertutup) dan 40 jam
(simbol terbuka) pada pasien ICU (!, !) dan pasien bedah (", #),
masing-masing. Garis putus-putus pada 750 g liter1 menunjukkan
tingkat di mana 10% blok neuromuskular telah tercapai.
Lampiran
Untuk menyelidiki konsekuensi dari perbedaan disposisi obat antara
pasien ICU dan pasien bedah, perjalanan waktu dari profil konsentrasi
plasma disimulasikan untuk kedua jenis pasien. Untuk memperjelas
pengaruh durasi pemberian obat, konsentrasi plasma disimulasikan
setelah penghentian infus masing-masing berlangsung 2 dan 40 jam
(gambar 3).
Nilai-nilai waktu ini dipilih karena mereka mewakili nilai-nilai khas dari
durasi infus rocuronium pada pasien bedah2 3 dan pada pasien ICU
dalam penelitian ini.
Untuk pasien bedah, data farmakokinetik rocuronium diperoleh dari
penelitian di mana rocuronium diberikan sebagai dosis bolus 600 g kg-1
diikuti dengan infus terus menerus untuk mempertahankan tinggi kedutan
pada 10% kontrol.2 Rata-rata variabel farmakokinetik dari dua
eksponensial modelnya adalah: klirens 4,51 ml kg1 mnt1, klirens
antarkompartemen 1,77 ml kg1 mnt1, Vc 146 ml kg1 dan Vss 310 ml kg1.
Untuk pasien ICU, data rata-rata farmakokinetik penelitian ini
digunakan.
Untuk kedua jenis pasien, profil konsentrasi plasma dipertahankan
pada tingkat konstan 2000 g liter1 melalui pemberian bolus diikuti dengan
infus dengan kecepatan infus yang terus menurun sesuai skema BET.24
Setelah 2 dan 40 jam, masing-masing, konsentrasi plasma dipertahankan
pada tingkat konstan 2000 g liter1. laju infus dihentikan, dan profil
konsentrasi plasma diikuti selama 8 jam.
Profil konsentrasi plasma setelah penghentian infus digambarkan
pada Gambar 3. Setelah 2 jam infus, penurunan konsentrasi plasma
pada pasien ICU lebih lambat dibandingkan pada pasien bedah. Namun,
peluruhan pada kisaran konsentrasi 2000 hingga 750 g liter1, yang setara
dengan sekitar 90% dan 10% blok neuromuskular, hanya sedikit
terhambat pada pasien ICU dibandingkan dengan pasien bedah.
Sebaliknya, setelah 40 jam infus, pembusukan setelah penghentian
infus jauh lebih lambat pada pasien ICU, dan waktu yang diperlukan
untuk mencapai 750 g liter1, atau pemulihan 90%, adalah 160 menit
dibandingkan dengan 40 menit pada pasien bedah. Simulasi dalam
jangka waktu yang lebih lama menghasilkan profil yang kurang lebih
sama seperti yang ditunjukkan pada gambar 3, yang menunjukkan bahwa
kondisi tunak telah tercapai.
Seperti yang ditunjukkan oleh simulasi, durasi pengobatan dan
perubahan farmakokinetik mungkin bertanggung jawab atas perubahan
profil pemulihan pada pasien ICU dibandingkan dengan pasien bedah.
Ucapan Terima Kasih
Rocuronium (Org 9426) dan dukungan finansial diterima dari Organon
Teknika NV, Belgia. Uji Rocuronium dilakukan di Kelompok Penelitian
Anestesiologi Eksperimental dan Farmakologi Klinis di Universitas
Groningen. Kami berterima kasih atas dukungan NJ Mutz, MD,
Jurnal Anestesi Inggris
PhD, W.Koller, MD, W.Hasibeder, MD, PhD, FK
Puehringer, MD, C. Kolbitsch, MD, Michael Knoflach dan Gudrun Gfrerer
dalam penelitian ini.
Referensi
1. Khuenl-Brady KS, Puehringer F, Koller J, Mitterschiffthaler G.
Evaluasi jangka waktu tindakan dosis pemeliharaan rocuronium
(ORG 9426) di bawah anestesi halotan. Acta Anaesthesiologica
Skandinavia 1993; 37: 137–139.
2. HJ, Khuenl-Brady KS, Eriksson LI.
Farmakodinamik dan farmakokinetik rocuronium setelah pemberian
infus terus menerus pada pasien selama anestesi intravena. Jurnal
Anestesiologi Eropa 1994; 11
(Tambahan 9): 63–65.
3. McCoy EP, Mirakhur RK, Maddineni VR, Wierda JMKH, Proost JH.
Farmakokinetik rocuronium setelah bolus dan infus kontinu selama
anestesi halotan. Jurnal Anestesi Inggris 1996; 76: 29–33.
4. Wierda JMKH, Kleef UW, Lambalk LM, Kloppenburg WD, Agoston S.
Farmakodinamik dan farmakokinetik Org 9426, agen penghambat
neuromuskular non-depolarisasi baru, pada pasien yang dibius
dengan nitro oksida, halotan, dan fentanil. Jurnal Anestesi Kanada
1991; 38: 430–435.
5. Wierda JMKH, Proost JH. Farmakokinetik dan hubungan
farmakokinetik-dinamis rocuronium bromida. Tinjauan Farmakologi
Anestesi 1995; 3: 192–201.
6. Wright PMC, Hart P, Lau M, Sharma ML, Gruenke L, Fisher DM.
Karakteristik kumulatif atracurium dan vecuronium. Sebuah studi
klinis dan farmakokinetik simultan. Anestesiologi 1994; 81: 59–68.
7. Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, Sharma ML, Gruenke LD,
Miller RD. Kelumpuhan persisten pada pasien sakit kritis setelah
pemberian vecuronium jangka panjang. Jurnal Kedokteran New
England 1992; 327: 524–528.
8. Elliot JM, Bion JF. Penggunaan obat penghambat neuromuskular
dalam praktik perawatan intensif. Acta Anaesthesiologica Skandinavia
1995; 39: 70–82.
9. Watling SM, Dasta JF. Kelumpuhan berkepanjangan pada pasien
unit perawatan intensif setelah penggunaan agen penghambat
neuromuskular: tinjauan literatur. Kedokteran Perawatan Kritis 1994;
22: 884–893.
10. Meyer KC, Prielipp RC, Grossmann JE, Coursin DB.
Kelemahan berkepanjangan setelah infus atracurium pada dua
pasien unit perawatan intensif. Anestesi dan Analgesia 1994; 78:
722–724.
11. Agoston S, Seyr M, Khuenl-Brady RS, Henning RH. Penggunaan
agen penghambat neuromuskular di unit perawatan intensif.
Klinik Anestesiologi Amerika Utara 1993; 11: 345–359.
12. Viby-Mogensen J. Pemantauan fungsi neuromuskular di unit
perawatan intensif. Kedokteran Perawatan Intensif 1993; 19
(Lampiran 2): 74–79.
13. Kleef UW, Proost JH, Roggeveld J, Wierda JMKH.
Penentuan rocuronium dan metabolitnya yang diduga dalam cairan
tubuh dan homogenat jaringan. Jurnal Kromatografi 1993; 621: 65–
67.
14. Tekan WH, Flannery BP, Teukolsky SA, Vetterling WT.
Resep Numerik. Cambridge: Pers Universitas Cambridge, 1986.
15. Boxenbaum HG, Riegelman S, Elashoff RM. Estimasi statistik dalam
farmakokinetika. Jurnal Farmakokinetik dan Biofarmasi 1974; 2: 123–
148.
16. Wagner JG. Dasar-dasar Farmakokinetik Klinis.
Hamilton, Illinois: Publikasi Intelijen Narkoba, 1975.
17. Shanks CA, Fragen RJ, Ling D. Infus rocuronium intravena terus
menerus (ORG 9426) pada pasien yang menerima anestesi
seimbang, enflurane, atau isoflurane. Anestesiologi 1993; 78: 649–
651.
18. Olkkola KT, Tammisto T. Mengukur interaksi rocuronium (Org 9426)
dengan etomidate, fentanyl, midazo lam, propofol, thiopental, dan
isoflurane menggunakan kontrol umpan balik loop tertutup infus
rocuronium. Anestesi dan Analgesia 1994; 78: 691–696.
19. Prielipp RC, Coursin DB, Scuderi PE, Bowton DL, Ford SR, Cardenas
VJ, Vender J, Howard D, Casale EJ, Murray MJ. Perbandingan
kebutuhan infus dan pemulihan
Machine Translated by Google
Farmakodinamik dan farmakokinetik rocuronium
profil vecuronium dan cisatracurium 51W89 pada pasien unit
perawatan intensif. Anestesi dan Analgesia 1995; 81: 3–12.
20. Cantineau JP, Porte F, D'Honneur G, Duvaldestin P.
Efek neuromuskular rocuronium pada diafragma dan otot
adduktor pollicis pada pasien yang dianestesi.
Anestesiologi 1994; 81: 585–590.
21. Werba A, Klezl M, Schramm W, Langenecker S, Müller C, Gosch
M, Spiss CK. Tingkat blok neuromuskular diperlukan untuk
menekan gerakan diafragma selama pengisapan trakea pada
pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial: sebuah
penelitian dengan vecuronium dan atracurium. Anestesi 1993;
48: 301–303.
273
22. McCoy EP, Mirakhur RK, Maddineni VR, Loan PB, Connolly F.
Pemberian rocuronium (Org 9426) melalui infus kontinu dan
reversibilitasnya dengan anti kolinesterase. Anestesi 1994; 49:
940–945.
23. Pinjaman PB, Paxton LD, Mirakhur RK, Connolly F, McCoy EP.
Monitor transmisi neuromuskular TOF-Guard.
Perbandingan dengan Myograph 2000. Anestesi 1995; 50: 699–
702.
24. Lauven PM, Stoeckel H, Schwilden H. Ein pharmakokinetisch
begründetes Infusionsmodell für Midazolam. Aplikasi Proses
Mikro ini membentuk konstanter Plasmaspiegel. Der Anestesi
1982; 31: 15–20.