TINJAUAN PUSTAKA

PERAN TELOMER DAN IGF-1 TERHADAP AGING

Penyusun

dr.Mahmudin Ardian Ashadi

22010123410009

Pembimbing

dr. Ika Pawitra Miranti, M.Kes, Sp.PA (K)

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

SEMARANG

2023
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. T-loop dan D-loop.......................................................................................................6

Gambar 2. Protein Penyusun Kompleks Shelterin........................................................................7
Gambar 3. Pengaruh Aktivitas Fisik terhadap Panjang Telomer..................................................9
Gambar 4. Struktur IGF-1...........................................................................................................12
Gambar 5. Target dan Axis GH/IGF-1........................................................................................13
Gambar 6. Teori Penuaan terkait dengan IGF-1.........................................................................15
Gambar 7. Pemendekan dan Kerusakan Telomer.......................................................................18
Gambar 8. Penyakit yang Berkaitan dengan Disfungsi Telomer................................................18

1
 DAFTAR ISI

TINJAUAN PUSTAKA..................................................................................................................i
DAFTAR GAMBAR......................................................................................................................1
DAFTAR ISI...................................................................................................................................2
BAB I..............................................................................................................................................3
Pendahuluan....................................................................................................................................3
BAB II.............................................................................................................................................5
Telomer...........................................................................................................................................5
2.1 Definisi.............................................................................................................................5
2.2 Panjang Telomer dan Kapasitas Replikasi.......................................................................6
2.3 Faktor yang Memengaruhi Panjang Telomer...................................................................7
2.4 Mekanisme Pemendekan Telomer...................................................................................8
BAB III.........................................................................................................................................11
Insulin-like growth factor-1 (IGF-1).............................................................................................11
3.1 Definisi...........................................................................................................................11
3.2 Fisiologi IGF-1...............................................................................................................12
3.3 Peran IGF-1 dalam Pertumbuhan...................................................................................13
3.4 Defisiensi IGF-1.............................................................................................................13
BAB IV.........................................................................................................................................16
Peran Telomer terhadap Aging......................................................................................................16
4.1 Disfungsi Telomer terkait Aging....................................................................................16
4.2 Pulmonary Diseases.......................................................................................................17
4.3 Acquired Bone Marrow Failure Syndromes..................................................................18
4.4 Metabolic Diseases.........................................................................................................19
4.5 Cardiovascular Diseases.................................................................................................19
4.6 Skeletal Disorders..........................................................................................................19
4.7 Kidney Diseases.............................................................................................................20
4.8 Neurodegenerative Diseases..........................................................................................20
4.9 Aged-related Macular Degeneration..............................................................................21
4.10 Reduced Fertility........................................................................................................21
BAB V..........................................................................................................................................22
Peran IGF-1 terhadap Aging.........................................................................................................22
DAFTAR PUSTAKA...................................................................................................................24

2
 BAB I

Pendahuluan

Telomer adalah struktur nukleoprotein yang ditemukan di ujung setiap lengan kromosom

yang berfungsi untuk menjaga stabilitas genom. Telomer terbentuk dari heksamerik yang sangat

terkonservasi (TTAGGG) urutan DNA pengulangan tandem. Hal tersebut diatur dalam struktur

melingkar yang disebut T-loop dan terkait dengan protein khusus, diantaranya kompleks

Shelterin. T-loop dibentuk melalui aktivitas nukleolitik pada ujung ekstrim DNA telomer untuk

menghasilkan satu untai G-rich yang tergantung. Kemudian terjadi perputaran kembali yang

menyerang saluran telomer untai ganda, memastikan bahwa ujung DNA yang longgar

ditempatkan secara internal di dalam struktur nukleoprotein.1

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) adalah salah satu growth factor. IGF-1 memiliki efek

utama pada perkembangan, pertumbuhan, diferensiasi sel, dan perbaikan jaringan. IGF-1 bekerja

dengan memodulasi aksi insulin, menghambat lipolisis, dan meningkatkan lipogenesis. IGF-1

telah terbukti berkaitan dengan kondisi-kondisi penuaan, seperti halnya sarcopenia. IGF-1

memodulasi ukuran otot dan memainkan peran penting dalam mengatur fungsi otot. Kadar IGF-

1 yang bersirkulasi dalam tubuh berhubungan negatif dengan lemak tubuh, body mass index

(BMI), dan kolesterol total. Sebaliknya, kadar IGF-1 yang lebih rendah dikaitkan dengan

berbagai kondisi patologis termasuk penyakit kronis, peradangan, dan kekurangan gizi.2,3

Panjang telomer diketahui memendek setiap terjadi pembelahan sel dan telah diketahui

bahwa atrisi telomer berhubungan dengan kapasitas replikasi secara in vitro. Selain itu,

kehilangan telomer juga berkorelasi dengan proses penuaan in vivo. Penuaan dapat didefinisikan

sebagai penurunan bertahap jaringan normal dan fungsi organ dari waktu ke waktu sebagai

konsekuensi dari akumulasi penuaan dan penurunan potensi regeneratif sel punca. Penurunan

fungsi jaringan ini dapat dianggap sebagai 'keausan' normal yang terjadi dari waktu ke waktu

dan kemungkin menjadi satu-satunya penyebab atau faktor yang berkontribusi terhadap

perkembangan penyakit terkait usia yang dikombinasikan dengan faktor risiko lainnya dari

penuaan sel. Faktor risiko tersebut dapat mencakup faktor endogen (misalnya disfungsi

3
mitokondria dan peradangan) atau faktor eksogen (misalnya merokok, diet tinggi lemak,

kemoterapi, radiasi, dan faktor lingkungan atau gaya hidup lainnya). Faktor-faktor tersebut

berkaitan dengan produksi reactive oxygen species (ROS), yang diketahui menginduksi sel

penuaan dan diperkirakan bahwa urutan pengulangan telomer G-rich rentan terhadap kerusakan

oksidatif.1

Setelah mencapai usia dewasa, sekresi IGF-1 menurun terus menerus menjadi sangat

rendah pada individu yang berusia ≥60 tahun. Pada penyakit kronis yang berkaitan dengan

penuaan, baik IGF-1 sistemik (sebagian besar diproduksi di hati) maupun lokal (kemungkinan

besar bertindak secara parakrin atau autokrin) mengalami penurunan. Hal tersebut dapat

mempengaruhi sintesis protein, aktivitas ubiquitin proteasome system (UPS), autofagi,

regenerasi otot, serta perkembangan atrofi otot. Autofagi dapat meningkat maupun menurun,

tergantung pada kondisi patofisiologi yang dialami oleh individu. Autofagi yang berlebihan

dapat menimbulkan cacat dan menyebabkan atrofi otot. IGF-1 diperkirakan dapat menurunkan

autofagi. IGF-1 menstimulasi regenerasi otot rangka melalui aktivasi sel satelit. 2,3

4
 BAB II

Telomer
2.1 Definisi

Telomer adalah struktur nukleoprotein yang ditemukan di ujung setiap lengan kromosom

yang berfungsi untuk menjaga stabilitas genom. Telomer terbentuk dari heksamerik yang sangat

terkonservasi (TTAGGG) urutan DNA pengulangan tandem. Hal tersebut diatur dalam struktur

melingkar yang disebut T-loop dan terkait dengan protein khusus, diantaranya kompleks

Shelterin. T-loop dibentuk melalui aktivitas nukleolitik pada ujung ekstrim DNA telomer untuk

menghasilkan satu untai G-rich yang tergantung. Kemudian terjadi perputaran kembali yang

menyerang saluran telomer untai ganda, memastikan bahwa ujung DNA yang longgar

ditempatkan secara internal di dalam struktur nucleoprotein.1

Gambar 1. T-loop dan D-loop

30 ujung untai G-rich (biru) menonjol sebagai satu perpanjangan tunggal dari telomer. Untai G

ini menggantung kembali untuk membentuk T-loop dan menyerang 50 dupleks telomer beruntai

ganda, membentuk D-loop.

Terdapat banyak protein yang terkait dengan telomer, yang jika digabungkan akan

membentuk telosom. Beberapa di antaranya terlibat dalam mekanisme respons kerusakan DNA,

misalnya DNA protein kinase (DNA-PK), p53, polyadenosine diphosphate ribose polymerase

(PARP), tankyrase 1 dan 2, excision repair cross-complementing associated with xeroderma

pigmentosum group F (ERCC / XPF), radiasi 51 (RAD51), werner (WRN), dan bloom (BLM).

Protein lainnya yang terlibat dalam nuklir adalah lamin associated proteins (LAPs) dan silent

5
information regulator (Sir), yang juga terlibat dalam kontrol epistatik panjang telomer.

Kehadiran dan aksi protein-protein tersebut pada telomer sebagian besar diatur oleh protein yang

membentuk kompleks Shelterin. Kompleks Shelterin terdiri dari kumpulan enam protein khusus

yang berasosiasi dengan struktur telomer untuk membentuk struktur penutup yang berfungsi

penuh.1

Gambar 2. Protein Penyusun Kompleks Shelterin

2.2 Panjang Telomer dan Kapasitas Replikasi

Panjang telomer berkorelasi dengan usia, dimana semakin bertambahnya usia, panjang

telomer akan semakin memendek. Ketika panjang telomer menjadi sangat pendek, kemampuan

untuk mendukung kompleks Shelterin menjadi hilang. Akibatnya, terjadi aksi penghambatan

kompleks Shelterin pada kerusakan DNA, dimana siklus sel berubah dari G1 menjadi G0. Hal

tersebut disebabkan oleh ataxia telangiectasia mutated (ATM) atau ataxia telangiectasia and

radiation 3 (RAD3) related protein (ATR) pathway. Kedua hal tersebut menyebabkan

fosforilasi p53, ekspresi p21, dan penghambatan cyclin yang memungkinkan perkembangan

siklus sel. Setelah meninggalkan siklus sel, sel memasuki penuaan (penghentian pembelahan

yang tidak dapat dipulihkan) atau apoptosis (kematian sel terprogram).1

Konsekuensi dari akumulasi sel yang mengalami penuaan adalah pengurangan jumlah sel

yang aktif secara mitosis dalam jaringan tertentu, membatasi potensi pertumbuhan dan

perbaikan, serta menghasilkan pelepasan protease, yaitu faktor pertumbuhan dan inflamasi

6
sitokin yang bekerja pada sel tetangga yang tidak bertunas. Biasanya, akan terjadi pembersihan

senesen oleh sistem kekebalan tubuh. Namun, seiring bertambahnya usia, kemampuan untuk

membersihkan sel sense menjadi terganggu. Oleh karena itu, diperkirakan bahwa akumulasi sel

sense sebagai akibat dari gesekan telomer mendorong proses penuaan jaringan dan organisme.1

2.3 Faktor yang Memengaruhi Panjang Telomer

a. Genetik

Beberapa penelitian menyatakan pada orang kembar panjang telomer adalah sama dan

banyak lokus spesifik yang memengaruhi panjang telomer.

b. Jenis kelamin

Telomer yang lebih panjang ditemukan pada wanita dewasa dibandingkan dengan laki-

laki. Hal ini diduga disebabkan oleh tingkat estrogen yang lebih tinggi, yang memberikan

efek anti-inflamasi serta sifat antioksidan dan diketahui meningkatkan ekspresi

telomerase.

c. Etnik

Telomer sedikit lebih panjang pada individu berkulit putih dibandingkan dengan orang

kulit hitam dan Hispanik. Namun, perbedaan ini sering kali tidak signifikan secara

statistik, kecuali jika disesuaikan dengan faktor-faktor lain seperti usia, jenis kelamin,

latar belakang sosial ekonomi, dan gaya hidup (diet dan merokok).

d. Psikososial

Telomer yang memendek dikaitkan dengan tingginya stres psikososial sebagai akibat

dari peningkatan stres oksidatif serta berkurangnya aktivitas telomerase. Panjang telomer

juga berkorelasi terbalik dengan gangguan depresi mayor karena peningkatan

faktor inflamasi yang menyebabkan peningkatan stres oksidatif.

e. Aktivitas fisik

Telomer yang lebih panjang telah ditemukan pada individu dengan tingkat aktivitas fisik

yang lebih tinggi.

f. Obesitas

7
 Telomer diketahui memendek pada individu yang mengalami obesitas. Obesitas

dikaitkan dengan peradangan kronis, peningkatan reactive oxygen species (ROS) dalam

jaringan adiposa, dan bukti peningkatan stres oksidatif sistemik. Panjang telomer juga

berkorelasi dengan body mass index (BMI), dimana peningkatan BMI menghasilkan

volume darah yang lebih tinggi, merangsang peningkatan proliferasi sel darah, dan

menyebabkan pemendekan telomer. Penurunan berat badan berkorelasi positif dengan

pemanjangan telomer. Sebuah penelitian menyatakan individu yang menjalani diet

Mediterania memiliki telomer yang lebih panjang.

g. Merokok

Panjang telomer lebih pendek pada perokok dan mantan perokok dibandingkan dengan

non-perokok.

h. Alkohol

Panjang telomer lebih pendek pada individu yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah

banyak.1

2.4 Mekanisme Pemendekan Telomer

Baik penyakit kronis maupun proses penuaan, keduanya berhubungan dengan penurunan

panjang telomer. Panjang telomer dapat dipertahankan dengan latihan fisik. Ada beberapa

mekanisme potensial untuk menjelaskan bagaimana aktivitas fisik dapat memengaruhi panjang

telomer, yaitu aktivitas telomerase, stres oksidatif, peradangan, dan penurunan sel satelit otot

rangka.4

8
 Gambar 3. Pengaruh Aktivitas Fisik terhadap Panjang Telomer
TRF2 (telomeric repeat-binding factor 2); ROS (reactive oxygen species); WBC (white blood

cell); HSC (haematopoietic stem cell); IL (interleukin); TNF-α (tumor necrosis factor-α).

Aktivitas Telomerase

Sebuah penelitian melaporkan bahwa dari usia 4 hingga 39 tahun, ada penurunan

progresif dalam panjang telomer dan aktivitas telomerase. Namun, pada individu berusia 40

tahun atau lebih, di mana panjang telomer terus menurun secara progresif, 65% individu

memiliki aktivitas telomerase yang stabil tetapi rendah, dan 35% individu tidak memiliki

aktivitas telomerase.

Aktivitas fisik berperan dalam hal ini. Sebuah penelitian membandingkan atlet dengan

orang dewasa yang tidak banyak bergerak, dan pada atlet ditemukan peningkatan regulasi

telomeric repeat-binding factor 2 (TRF2), protein yang berperan dalam melindungi telomer dari

pemendekan. Pada atlet muda, tidak ada perubahan dalam ekspresi p16, regulasi negatif progresi

siklus sel, atau protein Ku, yang merupakan bagian dari jalur perbaikan DNA. Namun, pada atlet

paruh baya, terjadi penurunan regulasi pada p16 dan kenaikan regulasi pada mRNA Ku. Hasil

ini

menunjukkan bahwa regulasi TRF2, protein p16 dan Ku memainkan peran dalam perlindungan

telomer.

Stres Oksidatif

9
 Produksi ROS yang berlebihan dapat menyebabkan stres oksidatif pada sel, jaringan atau

organ, yang menyebabkan kerusakan DNA dan penuaan atau apoptosis. Sebuah penelitian

menemukan bahwa beberapa gen stres oksidatif terkait dengan atrisi telomer dan penuaan

biologis. Penurunan kadar fetuin-A, yaitu protein fase akut negatif dan mediator homeostasis

redoks, berhubungan dengan pemendekan telomer leukosit dan kejadian penyakit lainnya seperti

kanker kolorektal, diabetes mellitus, dan hipertensi.

Peradangan

Pelemahan peradangan kronis memberikan mekanisme potensial lain untuk efek perlindungan

dari olahraga dan aktivitas fisik pada telomer. Sebagai contoh, peradangan sistemik kronis

meningkatkan pergantian white blood cell (WBC), yang meningkatkan gesekan telomer. Dengan

peningkatan pergantian WBC, pembagian sel punca hematopoietik diaktifkan, terjadi

peningkatan replikasi sel, dan kemudian mengarah ke pemendekan telomer. Sitokin pro-

inflamasi tumor necrosis factor (TNF)-α dapat menyebabkan pemendekan telomer dengan

menurunkan regulasi telomerase. Pemendekan telomer leukosit dapat dikaitkan dengan

peningkatan konsentrasi interleukin (IL)-6 dan TNF-α. Selain itu, individu dengan peningkatan

konsentrasi IL-6 dan TNF-α lebih cenderung memiliki telomer leukosit yang lebih pendek.

Penurunan Sel Satelit

Sel satelit adalah prekursor sel otot rangka yang dapat meregenerasi sel otot atau sel satelit

tambahan sebagai respons terhadap cedera otot. Setelah usia 70 tahun, jumlah sel satelit

menurun. Hal ini dapat berkontribusi pada penurunan massa otot, terutama individu yang tidak

banyak bergerak. Diperkirakan sekitar 40% jaringan otot hilang pada usia 70 tahun pada

individu yang tidak banyak bergerak. Pada wanita tua, terdapat korelasi positif antara jumlah sel

satelit dan panjang telomer otot rangka. Aktivitas fisik bertindak untuk merangsang kumpulan

sel satelit. Dengan demikian, kandungan sel satelit merupakan faktor lain yang dapat

dimodifikasi dan dapat diubah sebagai respons terhadap aktivitas fisik.4

10
 BAB III

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)

3.1 Definisi

IGF merupakan kelompok insulin peptida yang meliputi relaxin dan beberapa peptida yang

diisolasi dari invertebrata yang lebih rendah. IGF-1 adalah peptida kecil yang terdiri dari 70

asam amino dengan berat molekul 7649 Da. IGF-1 memiliki rantai A dan rantai B yang

dihubungkan oleh ikatan disulfida. Daerah peptida C memiliki 12 asam amino. Kemiripan

struktural dengan insulin menjelaskan kemampuan IGF-1 untuk mengikat (dengan keaslian

rendah) ke reseptor insulin.5

IGF-1 disekresikan oleh banyak jaringan dan tempat sekresi IGF-1 menentukan aksinya.

Sebagian besar IGF-1 disekresikan oleh hati dan diangkut ke jaringan lain, bertindak sebagai

hormon endokrin. IGF-1 juga disekresikan oleh jaringan lain, termasuk sel tulang rawan, dan

bertindak secara lokal sebagai hormon parakrin. IGF-1 juga diasumsikan dapat bertindak secara

autokrin sebagai onkogen.5

Gambar 4. Struktur IGF-1

11
3.2 Fisiologi IGF-1

IGF-I adalah hormon yang relevan baik dalam embriologis dan keadaan pasca kelahiran.

Meskipun sebagian besar diproduksi oleh hati, hampir setiap jaringan mampu mengeluarkan

IGF-I untuk tujuan autokrin / parakrin. Hipofisis (GH) dan hati (IGF-I) membentuk mekanisme

umpan balik yang umum untuk kelenjar endokrin lainnya. Somatotrop hipofisis (sel yang

mensekresi GH) berada di bawah keseimbangan yang terkendali antara stimulatory growth

horomone-releasing hormone dan penghambat somatostatin, yang keduanya dihasilkan oleh

hipotalamus sebagai hasil dari neurogenik sistemik dan kortikal, metabolisme, metabolik, dan

faktor hormonal. Di sisi lain, IGF-I menghambat sekresi GH yang bekerja pada hipotalamus

oleh dua mekanisme umpan balik: pertama, menghambat ekspresi gen GH, dan kedua dengan

merangsang sekresi somatostatin yang menghambat produksi GH.6

GH yang disekresikan bisa dalam keadaan bebas maupun terikat oleh GHBP (domain

sekunder reseptor GH). Juga, aktivasi reseptor GH hati, mendorong sintesis IGF-I yang pada

gilirannya dilepaskan ke sirkulasi dan dapat ditemukan dalam bentuk bebas tetapi sebagian

besar terikat ke IGFBP.6

Gambar 5. Target dan Axis GH/IGF-1

12
3.3 Peran IGF-1 dalam Pertumbuhan

Salah satu fungsi terpenting dari IGF-1 adalah pengaturan sintesis protein dalam otot

rangka dan meningkatkan pertumbuhan. Setelah mengikat IGF-1, reseptor IGF-1 (IGF-1R)

memfosforilasi intracellular adaptor protein insulin receptor substrate-1 (IRS-1), yang

merekrut dan memfosforilasi phosphoinositide 3-kinase (PI3K) diikuti oleh fosforilasi Akt. Jalur

PI3K/Akt memainkan peran penting dalam hipertrofi myotube, dan aktivasi Akt pada otot

mencegah atrofi.2

Target mamalia rapamycin (mTOR) adalah target hilir dari Akt, dan dalam sel mamalia

aktivitas mTOR diatur secara ketat oleh ketersediaan asam amino ke sel. Asam amino

diperlukan untuk membangun protein, asam nukleat, glukosa, dan ATP dalam tubuh. Aktivitas

mTOR sangat berkorelasi dengan keseimbangan anabolik/katabolik. Jalur IGF-1 / Akt / mTOR

telah terbukti sangat diperlukan dalam meningkatkan hipertrofi otot. Akt memfosforilasi dan

menghambat tuberous sclerosis 1 dan 2 (TSC1 / TSC2), menghasilkan aktivasi protein G kecil

Ras homolog enriched in brain (Rheb) melalui pengikatannya dengan GTP. Rheb yang terikat

GTP mengaktifkan mTOR kompleks-1 (mTORC1), menghasilkan fosforilasi p70S6K, yang

mendorong sintesis protein dengan mengaktifkan protein ribosom S6, komponen dari subunit

ribosom 40S. mTORC1 juga memfosforilasi 4EBP1, yang mengarah pada pelepasannya dari

kompleks penghambatan dengan faktor inisiasi terjemahan eIF4E, tutupnya protein pengikat,

memungkinkan pengikatan eIF4E ke eIF4G untuk membentuk inisiasi terjemahan kritis

kompleks.2

3.4 Defisiensi IGF-1

Penuaan adalah proses yang universal, intrinsik, tidak dapat dipulihkan, heterogen, dan

proses multidimensi dari involusi progresif yang ditandai dengan hilangnya fungsi fisiologis

secara bertahap yang meningkatkan kemungkinan kematian. Kadar GH dan IGF-I bersirkulasi

maksimal selama pertumbuhan peripubertas dan awal masa dewasa, tetapi semakin menurun

seiring bertambahnya usia. Penurunan kadar GH dan IGF-1 disebut sebagai somatopause.

Berkurangnya sekresi GH / IGF-I pada orang tua diyakini berkontribusi terhadap banyak gejala

13
penuaan, termasuk hilangnya massa otot, peningkatan adipositas, berkurangnya kepadatan

mineral tulang, dan penurunan energi, bersama dengan penurunan kondisi psikologis.6

Ada beragam teori penuaan, diantaranya adalah stabilitas genetik, pemendekan telomer,

stress resistensi, dan kontrol metabolik. IGF-I terkait dengan semua teori tersebut.

Gambar 6. Teori Penuaan terkait dengan IGF-1

Mitokondria adalah sumber utama radikal bebas endogen, dimana akumulasi radikal

anion superoksida menyebabkan kerusakan sel dan mempercepat penuaan. IGF-I adalah karakter

utama dalam memulihkan disfungsi mitokondria selama penuaan dengan meningkatkan potensi

membran mitokondria, mengurangi konsumsi oksigen, dan meningkatkan sintesis ATP yang

pada gilirannya meminimalkan pelepasan sitokrom ke sitoplasma dan meningkatkan

kelangsungan hidup saraf dengan mengurangi caspase yang diinduksi apoptosis. Selain itu,

kemampuan antioksidan IGF-I di korteks otak dan hipokampus meningkatkan aktivitas enzim

antioksidan (superoksida dismutase, katalase dan glutation peroksidase) dan parameter

kerusakan oksidatif (MDA dan PCC). Dengan demikian, dengan meningkatkan fungsi

mitokondria dan mengurangi gangguan oksidatif, IGF-I dapat melindungi DNA, protein, dan

lipid.6

14
 IGF-I telah dianggap sebagai indeks penuaan yang sehat karena berkorelasi langsung

dengan panjang telomer leukosit, yaitu sebuah biomarker penuaan manusia yang terkait dengan

peningkatan risiko penyakit pembuluh darah dan gangguan metabolisme.6

IGF-I dapat berperan dalam menunda gejala penuaan dengan mengendalikan

metabolisme bersama dengan insulin. Substrat intraseluler terbaik untuk reseptor insulin dan

IGF-I adalah protein substrat reseptor insulin 1 hingga 4. Setelah fosforilasi tirosin, masing-

masing substrat berasosiasi dengan Src homologi 2 (SH2) domain molekul intraseluler untuk

menghasilkan sinyal hilir. Selain itu, sensitivitas insulin biasanya menurun selama penuaan, dan

resistensi insulin merupakan faktor risiko untuk berbagai penyakit yang mempengaruhi

morbiditas dan mortalitas, termasuk hipertensi, aterosklerosis, obesitas, diabetes, dan gangguan

neurodegeneratif.6

15
 BAB IV

Peran Telomer terhadap Aging

4.1 Disfungsi Telomer terkait Aging

Efek pemendekan telomer pada penuaan organisme dipelajari melalui penghapusan

genetik gen komponen telomerase, baik telomerase RNA component (Terc) atau telomerase

reverse transcriptase protein (Tert). Pemendekan telomer secara progresif menyebabkan

aktivasi telomerase DNA damage response (tDDR) dan penuaan seluler, yang merekapitulasi

fitur-fitur penuaan dan penyakit yang berkaitan dengan usia.

Secara konsisten, satu atau beberapa telomer yang pendek cukup untuk memicu DDR dan

memaksakan penuaan seluler in vivo. Dengan demikian, peristiwa pensinyalan DDR individu

pada telomer adalah penentu utama nasib sel dan penuaan organisme. Penanda DDR dan

telomere-associated DDR foci (TAF) meningkat selama penuaan.

Beberapa bukti mendukung peran tDDR sebagai pendorong penuaan dan penyakit yang

berkaitan dengan usia. Pertama, intervensi yang diketahui dapat meningkatkan rentang

kesehatan seperti pembatasan diet, olahraga, rapamycin, dan 17β-estradiol dapat mengurangi

frekuensi sel dengan TAF. Pembersihan sel senesen dengan strategi senolitik mengurangi jumlah

TAF in vivo. Sebaliknya, TAF terakumulasi setelah peradangan kronis, obesitas, disfungsi

mitokondria, dan gangguan autofagi, yang semuanya diketahui dapat mempercepat penuaan.

Hipotesis yang paling umum adalah bahwa bukan disfungsi telomer yang menyebabkan penuaan

dan penyakit terkait usia, tetapi telomer tDDR yang diaktifkan oleh disfungsi yang

menyebabkan penuaan sel, yang juga oleh senescence-associated secretory phenotype (SASP),

memfasilitasi hilangnya fungsi jaringan yang berkaitan dengan usia.

Penuaan yang berkaitan dengan disfungsi telomer dan penyakit yang timbul berkaitan

dengan usia sering disebut dengan telomeropati, gangguan biologi telomer, atau sindrom

telomer. Penyakit yang ditimbulkan bermacam-macam, sesuai dengan organ tubuh mana yang

terserang. Individu dengan telomeropati sering menunjukkan lebih dari satu manifestasi klinis,

yang dapat disebut juga dengan gangguan spektrum.7

16
 Gambar 7. Pemendekan dan Kerusakan Telomer
a Kerusakan DNA genom (DD) memicu respons kerusakan DNA sementara (DDR) tidak cukup

untuk pembentukan penuaan atau kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki.

b Dalam jaringan yang berkembang biak, telomer diperpendek dengan pembelahan sel dan

ketika sangat pendek, mereka memicu DDR. Pada jaringan yang tidak berproliferasi dan pasca-

mitosis, disfungsi telomer dapat disebabkan oleh kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki.

Gambar 8. Penyakit yang Berkaitan dengan Disfungsi Telomer

4.2 Pulmonary Diseases

Beberapa penyakit paru-paru telah dikaitkan dengan penuaan dan secara kausal terkait

dengan disfungsi telomer serta akumulasi sel yang menua.

17
Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

Mempengaruhi sekitar 3 juta orang di seluruh dunia, merupakan penyakit degeneratif yang

ditandai dengan perubahan interstisial. Fibrosis pada paru-paru manusia yang menua telah

dikaitkan dengan tpemendekan telomer, DDR dan penuaan sel. Pasien dengan IPF

mengakumulasi TAF dan penanda penuaan di paru-paru yang meningkat dengan keparahan

penyakit dan mengaktifkan SASP. Selain itu, leukosit yang bersirkulasi dan sel epitel alveolar

menunjukkan telomer yang lebih pendek.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) mempengaruhi sekitar 300 juta orang di seluruh dunia

dan berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi pada pasien usia lanjut. PPOK

menunjukkan percepatan penuaan paru-paru yang ditandai dengan peradangan parenkim dan

saluran udara, perubahan kronis bronkus perifer dan gangguan septa inter-alveolar menuju

emfisema. Dibandingkan dengan individu yang tidak terpengaruh, sel epitel saluran napas kecil

dari pasien PPOK menunjukkan tingkat TAF yang lebih tinggi dan penanda penuaan. Asap

rokok (faktor risiko utama untuk PPOK) menginduksi TAFs, penuaan sel dan SASP dalam

kultur sel epitel saluran napas manusia primer dan fibroblast, serta berkurangnya telomere

protection protein 1 (TPP1) yang menyebabkan aktivasi tDDR66.7

4.3 Acquired Bone Marrow Failure Syndromes

Sel darah berinti menunjukkan telomer terpendek di antara jaringan manusia. Dengan

demikian, gangguan pemeliharaan telomer dapat merusak hematopoiesis.

Anemia Aplastic

Anemia aplastik adalah penyakit langka dengan usia diagnosis yang bervariasi dan ditandai

dengan pansitopenia pada darah tepi dan sumsum tulang yang sangat hiposeluler. Sekitar 9%

pasien dengan anemia aplastik yang didapat membawa mutasi pada komponen telomerase

TERC, TERT dan DKC1, yang juga mengalami mutasi pada anemia aplastik yang diturunkan,

seperti pada diskeratosis kongenital. Sekitar sepertiga dari pasien dengan anemia aplastik

menunjukkan telomer pendek di darah perifer, yang menunjukkan bahwa ada hubungan sebab

akibat antara patologi anemia aplastik dan disfungsi telomer.

18
Myelodisplasia Syndrome

MDS adalah kelompok heterogen gangguan hematopoietik klonal yang ditandai dengan

hematopoiesis yang tidak efektif dan kerusakan DNA akumulasi dalam sel induk dan sel

progenitor hematopoietik. MDS mempengaruhi hingga 13,2 per 100.000 orang, seringkali pada

usia lanjut. MDS juga bisa menjadi sekunder akibat kemoterapi atau radiasi atau dikaitkan

dengan kelainan yang diwariskan dalam perbaikan DNA dan gen pemeliharaan telomer. Sel

sumsum tulang pada pasien dengan MDS memiliki telomer yang lebih pendek dibandingkan

dengan sel pada donor yang sehat.7

4.4 Metabolic Diseases

Diabetes mellitus tipe 2 adalah penyakit yang berkaitan dengan usia, yang ditandai dengan

penurunan massa dan fungsi sel β pankreas serta resistensi insulin pada berbagai jaringan yang

mengakibatkan hiperglikemia. Terdapat adanya hubungan antara T2D dan telomer pendek.

4.5 Cardiovascular Diseases

Jantung menunjukkan hipertrofi kardiomiosit dan fibrosis selama penuaan yang

menyebabkan peningkatan kekakuan ventrikel dan gangguan fungsi jantung. Selama proses

penuaan terjadi, TAF terjadi secara independen dari telomer panjang pada kardiomiosit pasca

mitosis. Hal ini terkait dengan induksi p16 dan p21 dan bentuk SASP khusus jantung

berkontribusi pada hipertrofi jantung dan fibrosis.7

4.6 Skeletal Disorders

Osteoarthritis

Osteoartritis ditandai dengan degenerasi tulang rawan sendi dan tulang subkondral. Kondrosit,

sel-sel yang membentuk tulang rawan artikular, menunjukkan beberapa penanda penuaan,

termasuk aktivasi DDR. Hubungan antara osteoartritis dan disfungsi telomer didukung oleh

pengamatan bahwa pasien dengan osteoartritis memiliki leukosit dengan telomer yang lebih

pendek dibandingkan dengan individu yang sebaya yang sehat, dan pemendekan telomer

berkorelasi dengan rasa sakit kronis yang parah. Selain itu, kondrosit yang dikultur, yang

diisolasi dari daerah yang dekat dengan lesi osteoartritis dari pinggul pasien memiliki panjang

telomer rata-rata yang lebih pendek.

19
Osteoporosis
Osteoporosis adalah gangguan tulang kronis yang ditandai dengan rendahnya kepadatan mineral

tulang dan kerusakan mikroarsitektur tulang yang dapat menyebabkan peningkatan risiko patah

tulang. Sebanyak 33% wanita dan 20% pria di atas usia 50 tahun diperkirakan mengalami patah

tulang yang berhubungan dengan osteoporosis. Osteosit senesen yang mengekspresikan p16

pada tingkat tinggi telah dikaitkan dengan pengeroposan tulang. Osteoporosis berkorelasi

dengan telomer pendek pada leukosit pasien, dan telomer panjang pada kelompok perempuan

dikaitkan dengan kepadatan mineral tulang yang tinggi dan mengurangi risiko osteoporosis.7

4.7 Kidney Diseases

Chronic Kidney Disease (CKD), merupakan faktor risiko independen untuk kejadian

kardiovaskular pada lansia, yang sering menyebabkan penyakit ginjal stadium akhir. Dialisis dan

transplantasi ginjal tetap merupakan dua pengobatan utama. CKD menunjukkan penurunan

fungsi ginjal, penurunan berat badan, atrofi, sklerosis, fibrosis, dan sekresi yang berhubungan

dengan fenotipe sekretori terkait CKD, yang mirip dengan SASP. Pada CKD, penanda penuaan

diamati pada sel epitel tubular, podosit, interstisial dan sel mesangial, serta akumulasinya

dikaitkan dengan perkembangan penyakit.

Kerusakan DNA terakumulasi dalam berbagai bentuk cedera ginjal. Ginjal pada pasien

dengan CKD menunjukkan peningkatan jumlah tubulus positif untuk penanda DDR γH2AX,

yang berbanding terbalik dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus, dan jumlah sel ATR-positif

terfosforilasi yang lebih besar. Peningkatan kadar γH2AX dan ATM terfosforilasi dalam

glomerulus dikaitkan dengan parameter klinikopatologi pada pasien dengan nefropati IgA, suatu

kondisi yang sering menyebabkan CKD. Dengan demikian, aktivasi DDR dan penuaan, atau

dalam kombinasi dengan gangguan seperti infeksi, lipopolisakarida, racun uraemik, dan

perawatan dialysis dapat berkontribusi terhadap CKD.7

4.8 Neurodegenerative Diseases

Penuaan otak ditandai dengan penurunan progresif dalam memori dan kognisi dan diakui

sebagai faktor risiko terbesar untuk penyakit neurodegeneratif. Penuaan sel menumpuk seiring

bertambahnya usia, dan diperburuk dengan pemendekan telomerase.

20
 Penanda penuaan seluler telah dilaporkan dalam neuron dan astrosit dari pasien dengan

penyakit Alzheimer dan dalam kultur astrosit manusia yang terpapar β-amiloid. Kerusakan DNA

dan DDR telah diamati pada model penyakit Alzheimer dan pada neuron di otak postmortem

dari pasien dengan penyakit ini. Kematian sel neuron, sebuah karakteristik penyakit Alzheimer,

dianggap sebagai konsekuensi dari penuaan mikroglia, dan telomer dalam mikroglia dilaporkan

lebih pendek pada pasien dengan penyakit dibandingkan dengan individu yang sehat.7

4.9 Aged-related Macular Degeneration

AMD adalah penyakit mata yang memengaruhi daerah makula di retina dan merupakan

penyebab paling umum dari kebutaan yang tidak dapat disembuhkan pada orang lanjut usia di

seluruh dunia, mempengaruhi sekitar 67 juta orang di Eropa. Beberapa penanda penuaan

terdeteksi pada jaringan retina model hewan AMD dan pada pasien AMD. Kesimpulan yang

berbeda telah dicapai mengenai hubungan antara panjang telomer leukosit dan AMD, tetapi

studi terhadap sejumlah kecil pasien dengan AMD dini menunjukkan bahwa pengobatan dengan

aktivator telomerase secara signifikan meningkatkan fungsi macula.7

4.10 Reduced Fertility

Saat ini, hingga 25% pasangan dipengaruhi oleh infertilitas dan seiring bertambahnya usia,

terutama pada wanita, dikaitkan dengan penurunan reproduksi. Pemendekan telomer telah

dikaitkan dengan penurunan kesuburan. Perempuan yang menjalani fertilisasi in vitro cenderung

memiliki panjang telomer leukosit yang lebih pendek daripada individu yang sehat. Pasien

dengan sindrom ovarium polikistik dengan aktivitas telomerase yang rendah dan telomer pendek

pada sel granulosa, yang mendukung pematangan oosit, menunjukkan tanda infertilitas yang

lebih awal. Demikian pula pasien dengan insufisiensi ovarium prematur memiliki telomer yang

lebih pendek dan aktivitas telomerase berkurang dalam leukosit dan sel granulosa.7

21
 BAB V

Peran IGF-1 terhadap Aging

Sarkopenia adalah masalah kesehatan masyarakat yang banyak terjadi pada lansia. The

Third National Health and Nutrition Examination Survey menunjukkan bahwa perkiraan biaya

medis yang terkait dengan sarkopenia di Amerika Serikat adalah 18,5 miliar dolar AS pada

tahun 2000, terhitung 1,5% dari total biaya medis. The U.S. Centers for Disease Control and

Prevention (CDC) memperkirakan bahwa ada sekitar 34 juta orang berusia di atas 65 tahun di

Amerika Serikat yang mengalami sarkopenia pada tahun 2000.

Sarkopenia mempengaruhi semua individu lanjut usia, tanpa membeda-bedakan ras, jenis

kelamin, atau status sosial. Di Asia, prevalensi sarkopenia diperkirakan mencapai 11,5% pada

populasi lansia. Lansia yang lemah sering membutuhkan bantuan untuk melakukan aktivitas

rutin sehari-hari, karena kehilangan massa otot dan kekuatan otot yang cukup besar. Akibatnya,

lansia sering mengalami cedera serius karena jatuh dan patah tulang. Kehilangan kemampuan

untuk hidup mandiri sering kali menimbulkan gangguan psikologis.

Setelah usia 60 tahun, berbagai hormon yang mendorong pertumbuhan sel otot, seperti

testosteron (T), growth hormone (GH), insulin growth factor-1 (IGF-1), dan mechanical growth

factor (MGF) mengalami penurunan. Hal tersebut berkaitan dengan kejadian dan patogenesis

sarcopenia. Gen IGF-1 otot rangka dapat membelah untuk menghasilkan tiga subtipe IGF-1,

yaitu IGF-1Ea, IGF-1Eb, dan IGF-1Ec (juga juga dikenal sebagai MGF). Kerusakan otot dapat

menginduksi ekspresi IGF-1 isoform MGF, diikuti dengan munculnya molekul adhesi sel yang

bergantung pada kalsium dan satelit penanda sel, musin. Karena puncak tingkat ekspresi IGF-

1Ea dicapai setelah MGF, MGF mungkin merupakan fenotipe IGF-1 awal yang memicu aktivasi

sel satelit otot (SC). Selanjutnya, ekspresi IGF-1Ea dipertahankan selama sintesis protein. Oleh

karena itu, perbaikan otot disebabkan oleh pelepasan MGF setelah cedera, diikuti oleh aktivasi

SCs, dan tingkat cadangan SC menentukan potensi regenerasi otot. Selain itu, MGF adalah

faktor utama yang mengaktifkan kerangka sel satelit otot untuk memulai perbaikan sel otot

rangka dan meningkatkan proliferasi, ketika sel otot rangka dirangsang atau rusak oleh faktor

22
eksternal. Dengan bertambahnya usia, kekuatan otot rangka tubuh dapat semakin berkurang, dan

berkurangnya kekuatan otot tersebut disertai dengan penurunan kemampuan untuk mensintesis

dan mengeluarkan MGF.

Status gizi merupakan faktor penting yang mempengaruhi kadar IGF-1 plasma. Sebuah

penelitian mengatakan bahwa puasa selama 7 hari dapat menginduksi penurunan kadar IGF-1

plasma sebesar 50%. Dalam mempertahankan kadar IGF-1 plasma normal, setidaknya 20

kCal/kg dan 0,6 g/kg protein harus dicerna setiap hari. Kondisi patologis seperti malnutrisi,

penyakit kronis, sepsis, penggunaan glukokortikoid eksogen dosis tinggi, dan peradangan secara

signifikan terkait dengan rendahnya tingkat IGF-1 mRNA di otot.8

23
 DAFTAR PUSTAKA

1. Turner KJ, Vasu V, Griffin DK. Telomere biology and human phenotype. Cells.

2019;8(1):1–19.

2. Yoshida T, Delafontaine P. Mechanisms of IGF-1-Mediated Regulation of Skeletal

Muscle Hypertrophy and Atrophy. Cells. 2020;9(9):1–25.

3. Riia K. Junnila, Edward O. List, Darlene E. Berryman, John W. Murrey and JJ. The

GH/IGF-1 axis in ageing and longevity. Natl Institutes Heal. 2013;9(6):366–76.

4. Arsenis NC, You T, Ogawa EF, Tinsley GM, Zuo L. Physical activity and telomere

length: Impact of aging and potential mechanisms of action. 2017;1–10.

5. Laron Z. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1): a growth hormone. 2008;73(1):49–52.

6. J.E. P, I. C-C. Human conditions of insulin-like growth factor-I (IGF-I) deficiency. J

Transl Med. 2012;10(1):1–29.

7. Rossiello F, Jurk D, Passos JF, d’Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and

age-related diseases. Nat Cell Biol. 2022;24(2):135–47.

8. Bian A, Ma Y, Zhou X, Guo Y, Wang W, Zhang Y, et al. Association between sarcopenia

and levels of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the elderly. BMC

Musculoskelet Disord. 2020;21(1):1–9.

24