BAB I PENDAHULUAN

A. Epidemiologi dan Insidensi Tumor payudara merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama bagi perempuan di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, tumor payudara tetap merupakan penyakit tumor yang paling sering dialami wanita dan penyebab paling sering kedua kematian akibat tumor. Pada tahun 2007 diperkirakan tumor payudara akan menyebabkan 26% kasus tumor dan 15% kematian akibat tumor, yang diartikan sebagai 176.296 kasus baru dan 40.515 kematian1. Tumor payudara juga merupakan jenis tumor yang paling umum terdapat di Eropa pada tahun 2006, dengan 429.900 kasus baru atau 13,5% dari semua penyakit tumor baru2. Sejak tahun 1990, tingkat kematian akibat tumor payudara menurun di Amerika Serikat Amerika Serikat sebesar 24% dan pengurangan serupa telah diamati di Negara-negara lain3,4. Perhitungan matematika menunjukkan bahwa baik adopsi dari skrining mamografi dan ketersediaan ajuvan kemoterapi dan tamoxifen telah menyumbangkan peranan yang sama dalam pengurangan kasus tumor payudara5. Meskipun tumor payudara secara tradisional kurang lazim terdapat di negara-negara berkembang, namun angka kejadian di daerah-daerah tersebut meningkat. Bab ini akan membahas karakteristik penting dari tumor payudara, menekankan informasi praktis yang penting bagi dokter dan hasil uji clinical trial sebagai pedoman pertimbangan terapeutik. B. Anatomi dan Fisologi Payudara wanita dewasa terletak di antara costae kedua dan keenam dan antara tepi sternum dan garis midaxillar. Payudara terdiri dari kulit, jaringan subkutan, dan jaringan payudara. Jaringan payudara tersebut termasuk elemen kedua epitel dan stroma. Elemen epitel membentuk 10% sampai 15% massa payudara, dengan sisanya adalah stroma. Setiap payudara mempunyai jaringan kelenjar (glandular) yang terdiri 15 hingga 20 lobus yang disangga oleh jaringan ikat fibrosa. Ruang antara lobus diisi dengan jaringan adiposa, dan perbedaan jumlah jaringan adiposa ini yang menyebabkan perubahan ukuran payudara. Pasokan darah dari payudara berasal dari artery mammae Internus dan arteri toraks lateral. Drainase limfatik payudara terjadi melalui pleksus limfatik superficial dan pleksus limfatik

profundal, dan lebih dari 95% dari drainase limfatik payudara adalah melalui kelenjar getah bening aksiler, dengan sisanya melalui kelenjar mamae internal. Kelenjar getah bening aksila bervariasi jumlahnya dan secara umum dibagi menjadi tiga tingkat berdasarkan koneksinya ke musculus pectoralis minor. Kelenjar mamae internal terletak di enam ruang pertama interkostalis dalam, yaitu 3 cm dari tepi sternum, dengan konsentrasi tertinggi kelenjar mamae internal dalam tiga ruang pertama interkostalis.

Gambar 1. Anatomi Kelenjar Mammae C. Faktor Resiko Penyebab spesifik tumor payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya tumor payudara diantaranya 1. Faktor Reproduksi Karakteristik reproduktif yang berhubungan dengan risiko terjadinya tumor payudara adalah nuliparitas, menarche pada umur muda, menopause pada umur lebih tua, dan kehamilan pertama pada umur tua. Risiko utama tumor payudara adalah bertambahnya umur. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat kehamilan pertama merupakan window of initiation perkembangan tumor payudara. Secara anatomi dan fungsional, payudara akan mengalami atrofi dengan bertambahnya umur. Kurang dari 25% tumor payudara terjadi pada masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis. 2. Penggunaan Hormon

Hormon estrogen berhubungan dengan terjadinya tumor payudara. Laporan dari Harvard School of Public Health menyatakan bahwa terdapat peningkatan tumor payudara yang signifikan pada para pengguna terapi estrogen replacement. Suatu metaanalisis menyatakan bahwa walaupun tidak terdapat risiko tumor payudara pada pengguna kontrasepsi oral, wanita yang menggunakan obat ini untuk waktu yang lama mempunyai risiko tinggi untuk mengalami tumor payudara sebelum menopause. 3. Penyakit Fibrokistik Pada wanita dengan adenosis, fibroadenoma, dan fibrosis, tidak ada peningkatan risiko terjadinya tumor payudara. Pada hiperplasia dan papiloma, risiko sedikit meningkat 1,5 sampai 2 kali. Sedangkan pada hiperplasia atipik, risiko meningkat hingga 5 kali. 4. Obesitas Terdapat hubungan yang positif antara berat badan dan bentuk tubuh dengan tumor payudara pada wanita pasca menopause. Variasi terhadap kekerapan tumor ini di negara-negara Barat dan bukan Barat serta perubahan kekerapan sesudah migrasi menunjukkan bahwa terdapat pengaruh diet terhadap terjadinya keganasan ini. 5. Konsumsi Lemak Konsumsi lemak diperkirakan sebagai suatu faktor risiko terjadinya tumor payudara. Willet dkk. melakukan studi prospektif selama 8 tahun tentang konsumsi lemak dan serat dalam hubungannya dengan risiko tumor payudara pada wanita umur 34 sampai 59 tahun. 6. Radiasi Eksposur dengan radiasi ionisasi selama atau sesudah pubertas meningkatkan terjadinya risiko tumor payudara. Dari beberapa penelitian yang dilakukan disimpulkan bahwa risiko tumor radiasi berhubungan secara linier dengan dosis dan umur saat terjadinya eksposur. 7. Riwayat Keluarga dan Faktor Genetik Riwayat keluarga merupakan komponen yang penting dalam riwayat penderita yang akan dilaksanakan skrining untuk tumor payudara. Terdapat peningkatan risiko keganasan pada wanita yang keluarganya menderita tumor payudara. Pada studi genetik ditemukan bahwa tumor payudara berhubungan dengan gen tertentu. Apabila terdapat

BRCA 1, yaitu suatu gen kerentanan terhadap tumor payudara, probabilitas untuk terjadi tumor payudara sebesar 60% pada umur 50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun. D. Patofisiologi Teori genetika tentang onkogenesis mengatakan bahwa terbentuknya tumor (neoplasma) sebagai akibat terjadinya penyimpanan genetik yang disebabkan oleh pengaruh rangsangan atau kelainan bawaan dalam hal ini termasuk aktivasi onkogen dan hilangnya fungsi gen supressor tumor (anti-onkogen). Perubahan materi genetik demikian mengakibatkan pembelahan sel yang berlebihan dan tidak terkendali. Mitra dari onkogen adalah proto onkogen yang berfungsi mengendalikan pembelahan dan diferensiasi sel pada keadaan normal. Pada sel normal pertumbuhan, pembelahan (proliferasi) dan diferensiasi sel diatur oleh gen yang disebut proto-onkogen. Rangsang proliferasi yang datang dari luar sel diterima oleh reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel yang kemudian pesan tersebut diteruskan melalui membran sel ke dalam sitoplasma yang seterusnya melalui penghantar isyarat di dalam sitoplasma rangsang pertumbuhan disampaikan ke dalam inti. Apabila terjadi perubahan pada proto-onkogen yang disebabkan oleh berbagai faktor penyebab (karsinogen) maka terbentuk onkogen (c-oncogen) biasanya akan terjadi kegiatan biologik dari onkogen yang meningkat sehingga pembelahan sel berlebihan dan tidak terkendali. Seperti gen yang lain, proto-onkogen terdiri atas daerah regulator dan daerah struktur. Perubahan dari bagian ini akan mengakibatkan onkogen menjadi aktif. Mutasi pada bagian struktur akan mengakibatkan sintesis protein yang struktur dan fungsinya menyimpang, sementara perubahan regulator mengakibatkan produksi protein perangsang pertumbuhan jumlahnya berlebihan. Mekanisme onkogen merangsang pertumbuhan pada sel neoplasmatik adalah sebagai berikut : a. Mengkode pembuatan protein yang berfungsi sebagai faktor pertumbuhan yang berlebihan dan merangsang diri sendiri (autokrin). b. Memproduksi reseptor faktor pertumbuhan yang tidak sempurna yang memberi isyarat pertumbuhan terus menerus meskipun tidak ada rangsang dari luar.

c. Pada amplifikasi gen terbentuk reseptor faktor pertumbuhan yang berlebihan sehingga sel tumor sangat peka terhadap faktor pertumbuhan berkadar rendah yang berada di bawah ambang rangsang normal. d. Memproduksi protein yang berfungsi sebagai penghantar isyarat di dalam sel yang tidak sempurna yang terus-menerus menghantarkan isyarat meskipun tidak ada rangsang dari luar sel. e. Memproduksi protein yang berikatan langsung dengan inti yang merangsang pembelahan sel. Tumor tidak hanya terbentuk oleh karena aktivasi onkogen yang bekerja dominan tetapi dapat juga sebagai akibat hilangnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut anti onkogen yang bekerja resesif. Pada pertumbuhan dan diferensiasi sel normal, anti onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan diferensiasi sel. Biasanya bekerja resesif pada alel tipe Wild. Hilangnya 2 alel diperlukan agar terjadi transformasi. Jika hanya 1 alel yang tidak aktif biasanya masih memperlihatkan fenotip normal. E. Penegakkan Diagnosis 1. Anamnesis a. Keluhan di payudara atau ketiak dan riwayat penyakitnya: Benjolan, Rasa sakit, Kecepatan tumbuh, Nipple discharge, Nipple retraksi dan sejak kapan, Krusta pada areola, Kelainan kulit: dimpling, peau dorange, ulserasi, venektasi, Perubahan warna kulit, Benjolan ketiak, Edema lengan. b. Keluhan di tempat lain berhubungan dengan metastasis, antara lain : Nyeri tulang (vertebra, femur), Rasa penuh di ulu hati,

 Batuk, Sesak. Sakit kepala hebat dan lain-lain c. Faktor-faktor resiko Usia penderita, Usia melahirkan anak pertama, Punya anak atau tidak, Riwayat menyusui, Riwayat menstruasi: - Menstruasi pertama pada usia berapa - Keteraturan siklus menstruasi - Menopause pada usia berapa Riwayat pemakaian obat hormonal Riwayat keluarga sehubungan dengan tumor payudara atau tumor lain Riwayat pernah operasi tumor payudara atau tumor ginekologik Riwayat radiasi dinding dada 2. Pemeriksaan fisik a. Status Generalis b. Status Lokalis Payudara kanan dan kiri harus diperiksa Masa tumor Lokasi Ukuran Konsistensi Permukaan Bentuk dan batas tumor Jumlah tumor Terfiksasi atau tidak ke jaringan sekitar payudara, kulit, m. pektoralis dan dinding dada Perubahan kulit Kemerahan, dimpling, edema, nodul satelit

Peu dorange, ulserasi

Nipple Tertarik Discharge Erosi Krusta

Penilaian infiltrasi ke kulit dan dinding dada Tangan diangkat tegak lurus ke atas dan turun ke bawah yang dinilai adalah fiksasi kulit atau papilla mammae, aksila diamati untuk melihat

pembengkakkan limfonodi atau infeksi superfisialis. Manuver kontraksi muskulus pektoralis dengan kedua lengan menekan di pinggang dengan penderita duduk. Penilaian dalam pemeriksaan ini adalah mammae yang menderita tumor tampak lebih menonjol daripada mammae yang normal dan daerah kulit yang melekuk (dimpling) atau terfiksir akan terlihat lebih jelas. Status kelenjar getah bening Kelenjar Getah Bening Aksila : Jumlah, ukuran, konsistensi, terfiksir satu sama lain atau jaringan sekitar. Kelenjar Getah Bening Infraklavikula : Jumlah, ukuran, konsistensi, terfiksir satu sama lain atau jaringan sekitar. Kelenjar Getah Bening Supraklavikula : Jumlah, ukuran, konsistensi, terfiksir satu sama lain atau jaringan sekitar. 3. Pemeriksaan Penunjang a. Pemeriksaan Radiodiagnostik/ Imaging. Diharuskan (recommended) USG payudara dan mamografi untuk tumor <3cm Foto thoraks USG abdomen (hepar)

Optional (atas indikasi) Bone scanning atau dan bone survey (bilamana sitologi atau klinis sangat mencurigai pada lesi >5cm)

CT scan

b. Pemeriksaan Fine Needle Aspiration Blopsy-sitologi. Dilakukan pada lesi yang secara klinis dan radiologik curiga ganas. c. Pemeriksaan Histopatologi (Gold Standard Diagnostic) Pemeriksaan histopatologi dilakukan dengan potong beku dan/atau parafin. Bahan pemeriksaan histopatologi diambil melalui Care biopsy Biopsi eksisional untuk tumor ukuran >3cm. Biopsi insisional untuk tumor Operabel ukuran > 3 cm operasi definitif. Inoperable.

Spesimen mastektomi disertai dengan pemeriksaan kelenjar getah bening. Pemeriksaan Imunohistokimia: ER, PR, c-erbm-2 (HER-2 nou), cathepsin-D dan atau p53.

d. Laboratorium Pemeriksaan laboratorium rutin dan pemeriksaan kimia darah sesuai dengan perkiraan metastasis. F. Penatalaksanaan Sebelum merencanakan terapi tumor payudara, diagnosis klinis dan histopatologik serta tingkat penyebarannya harus dipastikan dahulu. Diagnosis klinis harus sama dengan diagnosis histopatologik. Bila keduanya berbeda, harus ditentukan yang mana yang keliru. Atas dasar diagnosis tersebut, termasuk tingkat penyebaran penyakit, disusunlah rencana terapi dengan mempertimbangkan manfaat dan mudarat setiap tindakan yang akan diambil. Bila bertujuan kuratif, tindakan radikal yang berkonsekuensi mutilasi harus dikerjakan demi kesembuhan. Akan terapi, bila tindakannya paliatif, alasan nonkuratif menentukan terapi yang akan dipilih. Pembedahan Untuk mendapat diagnosis histologi, biasanya dilakukan biopsi sehingga tindakan ini dapat dianggap sebagai tindakan pertama pada pembedahan mammae. Dengan sediaan beku, hasil pemeriksaan histopatologi dapat diperoleh dalam waktu 15 menit. Bila pemeriksaan menunjukkan tanda tumor jinak, operasi diselesaikan. Akan tetapi, pada hasil yang

menunjukkan tumor ganas, operasi dapat dilanjutkan dengan bedah kuratif. Bedah kuratif yang mungkin dilakukan ialah mastektomi radikal, dan bedah konservatif merupakan eksisi tumor luas. Terapi kuratif dilakukan jika tumor terbatas pada payudara dan tidak ada infiltrasi ke dinding dada dan kulit mammae, atau infiltrasi dari kelenjar limfe ke struktur sekitarnya. Tumor disebut mampu angkat (operable) jika dengan tindak bedah radikal seluruh tumor dan penyebarannya di kelenjar limfe dapat dikeluarkan. Bedah paliatif Bedah paliatif pada kanker payudara hampir tidak pernah dilakukan. Kadang residif lokoregional yang soliter dieksisi, tetapi biasanya pada awalnya saja tampak soliter, padahal sebenarnya sudah menyebar sehingga pengangkatan tumor residif tersebut sering tidak berguna. Kadang dilakukan amputasi kelenjar mammae pada tumor yang tadinya tidak mampu angkat karena ukurannya kemudian diperkecil oleh radioterapi. Walaupun tujuan terapi tersebut paliatif, kadang ada yang berhasil untuk waktu yang sangat berarti. Radioterapi Radioterapi untuk kanker payudara biasanya digunakan sebagai terapi kuratif dengan mempertahankan mammae, dan sebagai terapi tambahan atau terapi paliatif. Radioterapi kuratif sebagai terapi tunggal lokoregional tidak begitu efektif, tetapi sebagai terapi tambahan untuk tujuan kuratif pada tumor yang relatif besar berguna. Radioterapi paliatif dapat dilakukan dengan hasil baik untuk waktu terbatas bila tumor sudah tak mampu-angkat bila mencapai tingkat T4, misalnya ada perlekatan pada dinding thoraks atau kulit. Pada penyebaran di luar daerah lokoregional, yaitu di luar kawasan payudara dan ketiak, bedah payudara tidak berguna karena penderita tidak dapat sembuh. Kemoterapi Kemoterapi merupakan terapi sistemik yang digunakan bila ada penyebaran sistemik, dan sebagai terapi adjuvan. Kemoterapi adjuvan diberikan kepada pasien yang pada pemeriksaan histopatologik pascabedah mastektomi ditemukan metastasis di sebuah atau beberapa kelenjar. Tujuannya adalah menghancurkan mikrometastasis yang biasanya terdapat pada pasien yang kelenjar aksilanya sudah mengandung metastasis. Obat yang diberikan adalah kombinasi

siklofosfamid, metotreksat, dan 5-fluorourasil (CMF) selama enam bulan pada perempuan usia pramenopause, sedangkan kepada yang pasca menopause diberikan terapi adjuvan hormonal berupa pil antiestrogen. Terapi hormonal Indikasi pemberian terapi hormonal adalah bila penyakit menjadi sistemik akibat metastasis jauh. Terapi hormonal biasanya diberikan secara paliatif sebelum kemoterapi karena efek terapinya lebih lama dan efek sampingnya kurang, tetapi tidak semua karsinoma mammae peka terhadap terapi hormonal. Hanya kurang lebih 60 % yang bereaksi baik dan penderita mana yang ada harapan memberi respons dapat diketahui dari uji reseptor estrogen pada jaringan tumor.