SINTESIS DAN

DEGRADASI HEME

dr. Retno Sintowati

Bahasan :
Pendahuluan
Pembentukan heme
Katabolisme heme sampai terjadinya
ikterus
Penyakit yang berhubungan dengan
metabolisme porfirin

PENDAHULUAN

Porfirin + Fe

Heme

Pigmen empedu Fe

Kepentingan biomedis:
Pengetahuan tentang biokimiawi porfirin dan
heme merupakan dasar untuk memahami :

berbagai macam fungsi hemoprotein dalam

tubuh
Penyakit yang disebabkan oleh kelainan daur
biosintesis berbagai porfirin yang disebut
porfiria
Keadaan klinis yang sering dijumpai dengan
istilah ikterus: kadar bilirubin plasma tinggi

 Kadar bilirubin tinggi dapat sebagai

akibat
1. produksi bilirubin yang berlebihan
2. kegagalan ekskresi bilirubin (pada
anemia hemolitika, hepatitis virus,
kanker pankreas

 Porfirin : suatu senyawa siklik yg dibentuk

melalui penggabungan 4 cincin pirol lewat
jembatan metenil ( -HC= )
Porfirin logam : suatu gol senyawa penting dari
segi biologi,dg sebuah logam transisi
dikomplekskan dg lingkar porfirin ( Stanley H.
Pine )
Contoh porfirin logam : Heme & Klorofil
Heme : suatu pigmen merah non protein dari
hemoglobin & mioglobin, yg merupakan porfirin
logam yg mengandung besi (Stanley H. Pine )
Klorofil : suatu pigmen hijau dari tumbuhan yg
merupakan porfirin logam yg mengandung
magnesium ( Stanley H. Pine )

 Dalam alam, porfirin logam ( metaloporfirin ) terkonjugasi pd protein untuk

membentuk sejumlah senyawa yg
penting dlm proses biologik.
Contoh:
1. Hemoglobin
2. Mioglobin
3. Sitokrom C
4. Sitokrom P450
5. Katalase
6. Triptofan pirolase

Biosintesis
heme

Katabolisme heme
Hemoglobin 4 heme + 4 molekul globin
Katabolisme heme dilaksanakan dlm fraksi
mikrosom sel retikuloendotelial oleh suatu
sistim enzim yg kompleks :
heme oksigenase
biliverdin reduktase
Heme biliverdin + CO bilirubin

Hemoglobins in normal adults

HbA

HbF

HbA2

98%

~1%

<3.5%

22

22

22

Hemoglobin structure

heme

Heme

Globin

METABOLISME BILIRUBIN

Pengambilan bilirubin oleh sel parenkim hepar

Konjugasi bilirubin tjd dlm RE halus
Sekresi bilirubin terkonjugasi dalam empedu

1. PENGAMBILAN BILIRUBIN OLEH SEL

PARENKIM HEPAR
Bilirubin sedikit larut dalam plasma dan air
(hidrofobik)

Untuk meningkatkan kelarutannya, bilirubin

diikat oleh albumin

 Setiap molekul albumin mempunyai 1 tempat dg

afinitas tinggi & 1 tempat dg afinitas rendah
Dalam 100 ml plasma, 25 mg bilirubin dapat diikat
dg erat pd albumin dg afinitas tinggi.

Dalam sel hepar : bilirubin dilepaskan dari

albumin dan diambil pd permukaan sinusoid
hepatosit.
Catatan : Antibiotik dan obat lain spt sulfonamid
dan salisilat dpt mengadakan persaingan ikatan dg
bilirubin pd albumin di tempat pengikatan
berafinitas tinggi

2. KONJUGASI BILIRUBIN DALAM RETIKULUM

ENDOPLASMA HALUS
Tujuan : mengubah bilirubin yg bersifat nonpolar mjd
bentuk polar agar mudah diekskresikan.

PROSES :
UDP-GT
UDP Asam glukoronat
+ Bilirubin
UDP-GT
UDP Asam glukoronat
+ Bil. Monoglukoronat
Dismutase
2 Bil.monoglukoronida
+ Bilirubin

Bilirubin monoglukoronida
+ UDP
Bilirubin diglukoronida
+ UDP
Bil.diglukoronida

Catatan : Aktivitas UDP Glukoronil transferase dapat

diinduksi oleh berbagai obat, misalnya preparat
Fenobarbital ( Luminal )

3. SEKRESI BILIRUBIN TERKONJUGASI KE

DALAM EMPEDU
Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu
terjadi melalui mekanisme transport aktif.
Setelah bilirubin terkonjugasi mencapai ileum
terminalis dan usus besar, glukoronida akan
dilepaskan oleh enzim bakteri khusus (enzim glukoronidase)
Setelah itu akan direduksi oleh flora usus menjadi
urobilinogen.

Bilirubin
Production
&
Metabolism

SIKLUS ENTEROHEPATIK
Proses penyerapan kembali sebag kecil
urobilinogen dari ileum dan usus besar utk
diekskresikan kembali dlm hati
Dlm keadaan normal, urobilinogen ini akan
diekskresikan ke dlm feses. Namun dlm
keadaan abnormal :
- terbentuk pigmen empedu yg berlebihan
- terganggunya siklus intrahepatik
Maka urobilinogen bisa pula diekskresikan
dalam URIN.

IKTERUS
BILIRUBIN DIREK
Bilirubin yg bisa diukur ( dg reagen diazzo )
tanpa penambahan metanol.
( Bilirubin terkonjugasi )
BILIRUBIN INDIREK
Bilirubin yg hanya bisa diukur ( dg reagen
diazzo ) bila ditambah dengan metanol.
( Bilirubin tak terkonjugasi )
Hiperbilirubinemia : keadaan di mana terjadi
peningkatan kadar bilirubin dalam darah
( melampaui 1 mg/dl )

 Tergantung pada tipe bilirubin yang ada

dalam plasma ( bilirubin terkonjugasi
atau tak terkonjugasi ) maka
hiperbilirubinemia diklasifikasikan
menjadi 2 :
1. Hiperbilirubinemia Retensi
disebabkan oleh over produksi
2. Hiperbilirubinemia Regurgitasi
disebabkan oleh refluks bilirubin ke
dalam darah sebagai akibat dari
obstruksi bilier.

Categories
Jaundice/Icterus

Increased bilirubin load

Decreased conjugation
Impaired bilirubin excretion

Increased
Bilirubin
Load

Hemolytic Disease
Features: elevated reticulocytes, decreased
Hb
Coombs + Rh incompatibility, ABO
incompatibility, minor antigens
Coombs - G6PD, spherocytosis, pyruvate
kinase deficiency

 Non-hemolytic Disease
normal reticulocytes
Extravascular sources I.e.
cephalohematoma
Polycythemia
Exaggerated enterohepatic circulation I.e.
CF, GI obstruction

Decreased Bilirubin
Conjugation
Elevated unconjugated bilirubin
Genetic Disorders
Crigler-Najjar
2 types
Severe hyperbilirubinemia

Gilbert Syndrome
Mild hyperbilirubinemia

Hypothyroidism

Impaired Bilirubin
Excretion
Elevated unconjugated and conjugated bilirubin (>
2 mg/dL or > 20% of TSB)
Biliary Obstruction

Structural defects I.e. biliary atresia

Genetic defects Rotors & Dubin-Johnson syndromes

Infection sepsis, TORCH

Metabolic Disorders I.e. alpha1 antitrypsin
deficiency
Chromosomal Abnormalities Turners syndrome
Drugs I.e. ASA, sulfa, erythromycin

Phototherapy
Mechanism: converts bilirubin to water soluble
form that is easily excreted
Forms
Fluorescent lighting
Fiberoptic blankets

Goal is to decrease TSB by 4-5 mg/dL or < 15

mg/dL total
Breastfed infants are slower to recover

Medications
increasing
bilirubin
toxicity
(displacement or
Sulfisoxazole
G6PD hemolysis)
Ceftriaxone (displacement from
albumin)

PENYAKIT2 YG DISEBABKAN
PENINGKATAN JUMLAH BILIRUBIN
TAK TERKONJUGASI DLM DARAH

1. Anemia hemolitik pemecahan Hb

2. Ikterus fisiologik neonatorum hemolisis
yg cepat, sistem hepatik yg imatur utk pengambilan,
konjugasi & ekskresi bilirubin ( aktivitas enzim UDP
glukoronat )

3. Sindrom Crigler-Najjar tipe I kelainan

autosomal resesif yg langka, tdk adanya aktivitas
UDP-glukoronil transferase dlm jaringan hepar shg
tjd cacat metabolik primer pd konjugasi bilirubin

4. Sindrom Crigler-Najjar tipe II

- kelainan bawaan yg langka
- tdp cacat yg lebih ringan pd sistem
konjugasi bilirubin

5. Penyakit Gilbert
Kemungkinan karena defek dlm pengambilan
bilirubin oleh sel-sel parenkim hepar

6. Hiperbilirubinemia toksik
Tjd krn disfungsi hati yg ditimbulkan oleh toksin,
seperti : kloroform,arsfenamin, karbon tetraklorida,
asetaminofen, virus hepatitis, sirosis, keracunan jamur
amanita

PENINGKATAN JUMLAH
BILIRUBIN TERKONJUGASI
DALAM DARAH

1. Obstruksi saluran empedu

- biasanya krn penyumbatan duktus koledokus atau

duktus hepatikus
- bilirubin yg sdh terkonjugasi akan mengalir balikke
dalam vena hepatika

2. Sindrom Dubin Johnson ( Ikterus idiopatik

kronis )
- kelainan autosomal resesif,defek pd sekresi hepatik
bilirubin terkonjugasi

3. Sindrom Rotor
- penyebab blm diketahui, hiperbilirubinemia
terkonjugasi, histologi hati normal

Catatan :
Karena sifat hidrofobisitasnya, hanya
bilirubin tak terkonjugasi yg bisa
melewati sawar darah otak untuk masuk
ke dlm SSP.
Sebaliknya, karena kelarutannya dlm air,
hanya bilirubin terkonjugasi yg bisa
terlihat dlm urin

PORFIRIA
Suatu kelompok gangguan akibat
abnormalitas pada lintasan biosintesis
heme.
Bisa bersifat genetik atau didapat
DD : nyeri abdomen dan gangguan
neuropsikiatri
Raja George III
Fotosensitivitas shg lebih suka kegiatan
mlm hari, kecacatan, dugaan prototipe
manusia serigala.

BERBAGAI GAMBARAN PENTING

PADA PORFIRIA
Gejala terjadi krn defisiensi hasil metablolik
di luar hambatan enzim atau krn akumulasi
metabolit sebelum hambatan.
Bila hambatan tjd pd enzim III akumulasi
ALA dan PBG dlm jaringan & cairan tubuh
efek toksik pd saraf abdomen & SSP
nyeri abdomen & gejala neuropsikiatri.
Dsr biokim : ALA hambat kerja enz ATPase
di jar saraf atau ALA diambil oleh jar otak
shg melumpuhlan hantaran impuls saraf.

Types of Porphyria

PORFIRIA

 KASUS :
Dari data laboratorium seorang anak umur
9 tahun, didapatkan hasil sbb :
DARAH : - Hb rendah
- Retikulosit meningkat
- Bilirubin indirek tinggi
- Bilirubin direk normal
URIN : - Urobilinogen meningkat
- Bilirubin negatif

TRANSFERRIN
Glikoprotein yg disintesis di liver.
Fungsi: transport Fe antar organ (2 mol Fe3+ per
mol Tf). Fe Hb, Mb, sitokrom.
Fe diarbsorbsi dari diet dalam bentuk Fe2+.
Distribusi Fe:
Pria
Wanita
Transferrin
3 - 4 mg
3 - 4 mg
Hb dlm eritrosit
2500 mg
2500 mg
Dlm Mb & enzim
300 mg
300 mg
Penyimpanan
1000 mg
100-400 mg
Absorbsi
1 mg/hari
1 mg/hari
Ekskresi
1 mg/hari
1.5 - 2
mg/hari

 Fe bila tdk diikat Tf toksik mengkatalisis

pembentukan reactive oxygen species melalui Reaksi
FENTON
Tf yang mengandung besi masuk sel dg Reseptor-Mediated
Endocytosis.
Dalam lisosom Fe mengalami disosiasi dg Tf krn pH yang
asam.
Tf yang telah melepas besi keluar sel lewat reseptor
menangkap Fe yg baru, dst.
Tf dalam plasma: 300 mg/dl dapt mengikat 300 ug besi /dl
TIBC. Anemia kurang besi TIBC
Besi : Hemokromatosis saturasi .