HUBUNGAN STEREOKIMIA DAN

AKTIVITAS OBAT

KELOMPOK 2
HIKMAWATI
H311 13 006
SAMRIANI
H311 13 008
MARYA ULFA
H311 13 010
VERONIKA BATTUNG H311 13 012

PENDAHULUAN
Untuk berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis,
molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat spesifitas tinggi.

Interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh :

a. Distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor
b. Bentuk konformasi obat dan reseptor.

Aktivitas obat tergantung pada :

a.Stereokimia molekul obat.
b.Jarak antar atom atau gugus.
c.Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul.

Perbedaan aktivitas farmakologis stereoisomer disebabkan oleh :

a. Perbedaan distribusi isomer dalam tubuh.
b. Perbedaan sifat interaksi obat-reseptor.
c. Perbedaan adsorpsi isomer pada permukaan reseptor.

1.2 Rumusan masalah

Adapun rumusan masalah dari makalah ini adalah sbagai
berikut:
Bagaimana pengaruh stereokimia struktur obat terhadap
aktivitasnya ?
Apa sajakah aspek stereokimia obat ?
Bagaimana hubungan isomer dengan aktivitas obat ?
1.3 Tujuan
Adapun tujuan dari penyusunan makalah ini adalah
Untuk mengetahui hubungan stereokimia obat dan aktivitasnya.
Untuk mengetahui hubungan isomer dengan aktivitas obat.

Aspek Stereokimia
1. Isosterisme
2. Isomer
1. Isosterisme
Menggambarkan seleksi bagian struktur yang karena karakterisasi
sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan saling
dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.
Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama,
bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifatsifat fisik.
Contoh : molekul N2 dan CO total elektron = 14, tidak bermuatan
dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan, kerapatan, indeks
refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang relatif sama.
Berlaku pula untuk molekulmolekul N2O dan CO2, serta CH2N2 dan
CH2=CO.

Isosteris

: kelompok atomatom dalam molekul, yang

mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.

a.
b.
c.

Contoh pasangan isosterik sifat sterik dan konfigurasi elektronik

sama :
karboksilat (-COO) dan sulfonamido (-SO2NR),
keton (-CO-) dan sulfon (-SO2-),
klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF3).
Gugusgugus divalen eter (O), sulfida (S), amin (NH) dan
metilen (CH2) berbeda sifat elektroniknya, hampir sama sifat
steriknya, sering dipergantikan pada modifikasi struktur.

Prinsip isosterisme digunakan untuk :

a.
Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan
aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).
b.
Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
c.
Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).

Modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara

umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi

peningkatan atau penurunan aktivitas biologis tetapi
banyak obat baru yang didapatkan dengan cara ini, shg
masih layak dipertimbangkan sebagai dasar modifikasi
molekul untuk menemukan obat baru.

Contoh modifikasi isosterisme :

CNS DEPRESANT

ANTI DEPRESI

R = -CH2CH2CH2N(CH3)2

Promazin

Imipramin

(cincin fenotiazin)

(cincin dihidrodibenzazepin)

R = -CH2CH2N(CH3)2

HC R

HC

Klorprotixen

Amitriptilin

(cincin tioxanten)

(cincin dibenzosikloheptadien)

R COOCH2CH2N+(CH3)3
R

CH3

Asetilkolin

: masa kerja muskarinik singkat

NH2 Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang

(lebih stabil terhadap proses metabolisme)

Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida

R

R'

O
R

SO2NH C NH R'

t1/2 (jam)

NH2

n-C4H9 : Karbutamid

0,5

CH3

n-C4H9 : Tolbutamid

5,7

Cl

n-C3H7 : Klorpropamid

33

O
H2N

CH2CH2N(C2H5)2

O
NH

Prokain
: anestesi setempat
Prokainamid : antiaritmia

Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam

konduksi saraf. Resonansi gugus amida prokainamid
kekuatan dipol C=O aktivitas anestesi setempat .
Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis
enzim esterase lebih stabil dibanding prokain, sehingga
digunakan untuk pengobatan aritmia jantung karena
mempunyai masa kerja lebih panjang.

Gugus haptoforik : gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor.

Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin
(antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).

COCH2CH3

Cl

CH2CH(CH3)N(CH3)2

Cl

H
C

C
OCH2CH2N(CH3)2

Difenhidramin

Metadon

N CH2 CH N(CH3)2

Cl

DDT

N CH2CH2CH2N(CH3)2

CH3

Prometazin

CCl3

Klorpromazin

Gugus farmakoforik : gugus yang bertanggung jawab

terhadap respons biologis.
Contoh : gugus sulfonilurea (antidiabetes: tolbutamid,
klorpropamid), sulfonamida (antibakteri: sulfadiazin,
sulfametoksazol), dan gugus sulfon (penghambat karbonik
anhidrase: karzenid, dan diuretik : turunan tiazid).
SO2NHCONH R'

H2N

Sulfonilurea

SO2NH R

Sulfonamida
N

HOOC

SO2NH2

Karzenid

Sulfon

SO2NH2

HN S
O O

Tiazid

2. Isomer dan Aktivitas Biologis Obat

1. Isomer Geometrik (cis trans)
Isomer yang disebabkan adanya atom atom atau gugus gugus yang
terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.
Isomer cistrans menahan gugusgugus dalam molekul pada ruang
berbeda perbedaan sifat kimia fisika distribusi isomer juga
berbeda jumlah isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda
berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
A

C == C

C
C == C

B
X

A'
B'

A'
Reseptor

A'
C'

Gugus B dan C dalam bentuk

isomer cis, interaksi serasi

B'

A'

R e s e p t o r C'

Gugus B dan C dalam bentuk

isomer trans, interaksi kurang serasi

Contoh : dietilstilbestrol hormon estrogen non steroid.

H3C

OH

H3C

CH3

OH

CH2

CH2

CH3
CH2

HO
HO

HO

CH2
CH3

Estradiol

trans-Dietilstilbestrol

OH

cis-Dietilstilbestrol

transDietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal

isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
Isomer trans "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol 14,5 Ao,
hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH struktur estradiol
berinteraksi secara serasi dengan reseptor estrogen.
Isomer cis "jarak identitas" lebih pendek interaksi kurang serasi.
Perbedaan stabilitas dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans
mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.

Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis

Isomer konformasi (konformer) terjadi karena perbedaan pengaturan
ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis (+) atau (-).
Contoh yang tidak berpengaruh :
Trimeperidin (narkotikanalgesik poten) bentuk konformer ditunjang
dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil
cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.
H3C

CH3

7 kkal/mol

CH3

C
H5C2

CH3

O
H3C

C O
H5C2

Bentuk equatorial-fenil trimeperidin

H
H

+ CH3
N
H

Bentuk aksial-fenil trimeperidin

Isomer aksial dan ekuatorial : potensi analgesik sama pengaruh

konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.

Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis karena
mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik dan lentur
sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor biologis yang berbeda.
Contoh : Asetilkolin
H

+
N

H
C

H
H

CH3

C
H

CH3

H3C

Bentuk konformasi memanjang (transoid)

Dapat
berinteraksi
dengan
reseptor muskarinik dari saraf
post ganglionik parasimpatik
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase

H
H3C

O
C
O

+
N

H
C

CH3

C
H

CH3

Bentuk konformasi tertutup (cysoid)

Dapat berinteraksi dengan
reseptor
nikotinik
dari
ganglia dan penghubung
saraf otot.

2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida
H3C
H3C

IH3C
+ CH3
N
H3C

I+
N
H

CH3
H
H

O C

CH3

O
O

C
CH3

O
H

trans-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida

cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida

Derajat rigiditas (kekakuan) >

aktivitas muskarinik pada
pembuluh darah anjing 5 x >
dibanding asetilkolin
Mudah dihidrolisis oleh enzim
esterase

Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis

Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua
atau lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.
Kedudukan gugusgugus terletak pada ruang berbeda sifat fisik dan
kecepatan reaksi berbeda distribusi, metabolisme dan interaksi isomer
dengan reseptor juga berbeda aktivitas tidak sama.
(cis) Diastereoisomer (trans)
B
A

BC
C

Contoh :
log P (cis) > log P (trans)

membran biologis

BC

B
A

A
B'
A'

Reseptor
C'

Interaksi serasi
aktivitas lebih besar

B'
A' C'

Interaksi kurang serasi

aktivitas kecil

Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik

dengan 4 bentuk aktif optis, dapat membentuk
diastereoisomer () eritro dan () treo,
Efedrin (eritro)

Pseudoefedrin (treo)
(+)S,S

(-)S,R

(+)R,S
H C OH
H C NHCH3
CH3

HO

H3CHN

CH3

Isomer
D() Efedrin
L(+) Efedrin
D() Pseudoefedrin
L(+) Pseudoefedrin
DL() Efedrin
DL() Pseudoefedrin

(-)R,R

H C OH
H3CHN C H
CH3

APR
36
11
7
1
26
4

HO C H
H C NHCH3
CH3

Isomer Optik dan Aktivitas Biologis

Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) : pada senyawa yang
mempunyai satu atom C asimetrik sifat kimia fisika sama, hanya
berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau
berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama.
(+)

Isomer Optik

(-)

Contoh :
log P ( + ) = log P ( - )

membran biologis

A'

B'

C'

Reseptor

Interaksi serasi
aktivitas lebih besar

A'

B'

C'

Interaksi kurang serasi

aktivitas kecil

Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan

aktivitas biologis berbeda :
()-Hiosiamin, aktivitas medriatik 1520 x > dibanding
isomer (+).
2. ()- Metildopa, efek antihipertensi (+), sedang isomer (+)
efek (-).
3. D-()-treoKloramfenikol efek antibakteri (+), isomer L(+)
eritro efek (-).
4. (+)- Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang
isomer () mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang
isomer () efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai
efek antiradang, sedang
isomer R() efek negatif.
1.

Isomer () dan (+)-klorokuin efek antimalaria sama

aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas
biologis klorokuin.

Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik

Ada perbedaan distribusi isomerisomer dalam tubuh,
tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat
reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu
oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.
1.

2.
3.

Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik

dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi,
distribusi dan metabolisme isomer terjadi perbedaan
interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny).
Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim
stereospesifik.
Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada site
of loss yang stereospesifik, misal pengikatan oleh
protein plasma tertentu.

Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal pengaturan

molekul sehingga salah satu isomer dapat berinteraksi
dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang lain tidak
dapat.
A

B'

D'
'
C

Reseptor hipotetis

D
C

Isomer 1
Letak persis sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa aktif

B
C

Isomer 2
Letak kurang sesuai
dengan reseptor hipotetis
Senyawa tidak aktif

Contoh:
N Kationik
H2
H3C
C
+
H N
H

Cincin aromatik

N Kationik

H3C

OH

tempat anionik

daerah datar

Reseptor

+
N

H2
C

Cincin aromatik
OH
C
H

tempat anionik

daerah datar

tempat hidroksil

tempat hidroksil tidak diduduki

(-) Epinefrin

(+) Epinefrin

Interaksi serasi, lebih aktif

Interaksi kurang serasi, kurang aktif

Hilangnya gugus hidroksil pada struktur () epinefrin (deoksiepinefrin)

menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+)
epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.

Kesimpulan
1. Stereokimia merupakan salah satu faktor penting
dalam aktivitas biologis obat oleh karena itu
pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia
dengan aktivitas farmakologis obat sangat menarik
untuk dipelajari.
2. Ada dua aspek stereokimia obat yakni
Isosterisme menggambarkan seleksi bagian struktur
yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat
kelarutannya, memungkinkan saling dipergantikan
pada modifikasi struktur molekul obat
Isomer yang terdiri dari adalah isomer geometrik,
isomer konformasi, diastereoisometri dan isomer
optik.