Rustamaji

DIVISI FARMAKOKINETIKA KLINIK

FARMAKOLOGI DAN TERAPI
Pusat Studi farmakologi Klinik dan Kebijakan Obat
Magister manajemen dan Kebijakan Obat
Universitas Gadjah Mada
Yogyakarta
2016

 Peyakit

infeksi adalah penyakit yang

disebabkan oleh adanya zat hidup
(kuman/bakteri, virus, prion, jamur,
parasit, plasmodium) yang masuk dan
berinteraksi dengan tubuh sehingga
mengganggu fisiologi normal tubuh

Penemu

teori kuman menyebabkan

penyakit adalah Robert Koch (1876)
dan Lousi pasteur (1861)

 Pada

saat agen infeksi masuk ke

dalam tubuh, tubuh menggunakan
sistem pertahanan tubuhnya mis :
Bersin
Beringus
Bengkak
Bernanah
Demam

 Virus

/prion
Bakteri
Jamur
Plasmodiu

m
Parasit

Sistem pertahanan
tubuh/ antivirus
Antibiotika
Anti jamur
Antiplasmodium
Antiparasit
Flu disebakan virus
bukan bakteri

 Sebanyak

5% pengununjung apotek di Kota

Yogyakarta membeli antibiotika tanpa resep
(Widayati, 2010)

Kemungkinan

alasan swamedikasi

antibiotika
Ingin cepat sembuh
Mencegah kuman jangan sampai masuk

tubuh/berkembang biak
Sudah pengalaman
Tidak tahu

 Kulit

tubuh, saluran nafas serta

saluran makan terdapat flora normal
yang tidak menyebabkan penyakit

Terdapat

bebarapa kuman yang

menyebabkan sakit pada manusia
jika berada di tubuh manusia
(kuman patogen)

 Terdapat

infeksi bakterial patogen yang

dapat menyebabkan gejala sakit

Antibiotika

profilaksis : pemberian
antibiotika untuk mencegah infeksi
pada operasi yang berpotensi timbul
infeksi

Antibiotika

terapi : pemberian
antibiotika untuk membunuh kuman

 Dokter

akan memberikan antibiotika

sesuai hasil penelitian (3-5 hari atau
bulanan)

Antibiotika

harus diminum sampai

habis
Aturan

pakai harus diikuti (mis 3 x 1)

Antibiotika dalam pembedahan:

- Antibiotika profilaksis:
- prabedah
- intra bedah
-Antibiotika terapeutik:
- pra bedah
- pasca bedah

 Obat

diberikan pada pasien dengan

tepat
Indikasi/penyakit
Obat
Dosis
Aturan pakai
Lama pakai
Kondisi pasien (ada tidaknya kontraindikasi,

alergi, dll)
Keuangan pasien

Pemilihan antibiotika:
- Tepat indikasi
- Tepat dosis
- Tepat saat pemberian
- Tepat cara pemberian
- Tepat penderita

 Antimikroba

infeksi

efektif untuk mencegah

Profilaksis

dengan menggunakan
antimikroba harus ditimbang
manfaat dibandingkan risikonya

Secara

umum profilaksis antimikroba

dibagi menjadi 2 yakni pembedahan
dan non pembedahan

 Diperlukan

pada pasien dengan 2

atau lebih faktor risiko

 Antibiotik

harus mampu membasmi

kuman-kuman patogen pada luka.

Antibiotika

telah terbukti efektif

berdasarkan hasil uji klinik

Kadar

dalam darah harus > dari MIC

kuman patogen di luka dan konsetrasinya
harus dipastikan >MIC saat mulai
pembedahan (sebaiknya diberikan 2 jam
sebelum pembedahan (Classen et al
1992)

 Pemberian

jangka pendek ( idealnya 1

kali pemberian)

Antibiotika

jenis baru sebaiknya tidak

digunakan unutk profilaksis tetapi
untuk mengobati luka dengan kuman
patogen yang resisten dengan
antibiotika yang rutin digunakan....
Reserve antibiotika

Gunakan

antibiotika yang paling

murah harganya jika efikasinya sama

Pemberian antibiotika untuk mencegah

kolonisasi atau infeksi yang asimptomatik
Indikasi :

Orang yang berpotensi terpapar kuman virulen

Orang dengan risiko infeksi tinggi (pasien dg

immunocompromised)`

Contoh pencegahan endokarditis pada

pembedahan rongga mulut dengan
amoksisilin/clindamysin

 Pilihan

utama adalah incisi dan

drainase yang

Incisi

dan drainase adalah tindakan

yang sudah lama dilakukan dengan
slogan ubi pus, ibi evacua)
(Bartsch et al., 2005).

 Antibiotika

berspektrum sempit
digantikan antibiotika berspektrum
luas dengan alasan resistensi
kuman terhadap antibiotika

Antibiotika

profilaksis pada bedah

mulut dianjurkan tidak digunakan
lagi pada kasus yang tertentu

Pasien DM mengalami gangguan pada fungsi

lekosit polymorphonuclear

Risiko infeksi pada pasien DM yang menjalani

pembedahan throrax tidak meningkat jika kadar
glukosa darah < 11 mmol/L, meningkat 20% jika
11-13mmol/L, dan 80% unutk kadar > 13,1%.
Golden SH, Peart Vigilance C, Kao WHL, Brancati FL.
Perioperative glycemic control and the risk of infectious
complications in a cohort of adults with diabetes. Diab Care
1999;22:140814.

Sekitar 13 % antibiotika penisilin dan 45% metronidazole

diresepkan oleh dokter gigi
Dengan dasar penggunaan untuk kuman gram positif dan
negatif

(1)Pengobatan sebelum tindakan

pembedahan pada infeksi akut

atau kronik,
(2)Pengobatan untuk infeksi aktif
(3)Profilaksis untuk mencegah
infeksi di organ lain

 Riwayat endokarditis
Protesis katup
Penyakit jantung kongenital
Transplantasi katup
(Wilson et al, 2007)

 Antibiotika adalah substansi

kimia yang mempunyai daya hambat
(bakteriostatik) atau daya bunuh
(bakteriosidik) terhadap berbagai
jenis bakteri.

Penemuan Penicillin oleh A. Flemming tahun

1928 di London University, dari fungus
Penicillium notatum adalah first great
milestone dalam hal pengobatan penyakit
infeksi

 Sulfonamida
Streptomycin
Erythromycin

Semua dimurnikan dari bahan alam,

dan sampai sekarang penelitian
seperti ini masih terus berlangsung,
sebagai upaya mencari antibiotika
baru

 Meskipun

Penicillin baru digunakan

secara klinis tahun 40an , resistensi
sudah dilaporkan dengan ditemukannya
enzim beta laktamase yang dihasilkan
oleh E.coli
Seperti dilaporkan oleh Abraham EP
dan Chain.E dalam majalah Nature
1940;146:837 dengan judul An
enzyme from bacteria able to
destroy penicillin

Kirby , menulis di majalah

SCIENCE,1944;99:452-453: Extraction of a
highly potent penicillin inactivator from penicillin
resistant staphylocci:
menunjukkan bahwa bakteri Gram positif pun
bisa menjadi resisten terhadap penisilin.
the battle between scientific discovery
and bacterial ingenuity had begun
!

Sejak itu masuklah kita pada era sintetik antibiotik

 Beta

laktam: PenicillinG,Ampicillin,
Amoxycillin,Flucloxacillin,Methicillin
dan Sefalosporin generasi satu
empat
Spiramycin:derivative dari
Streptomycin
Tetracycline
Chloramphenicol
Fusidic acid

 Molekul

antibiotika masing masing

mempunyai target interaksi dalam
tubuh bakteri yang menyebabkan
bakteri akan mati setelah paparan

Antibiotika yang bekerja menghambat sintesis

dinding sel kuman.

Antibiotika yang merubah permeabilitas

membran sel atau mekanisme transport aktif sel.
amfoterisin, kolistin, imidazol, nistatin dan polimiksin.

Antibiotika yang bekerja dengan menghambat

sintesis protein.

basitrasin, sefalosporin, sikloserin, penisilin, ristosetin

dan lain-lain.

kloramfenikol, eritromisin (makrolida), linkomisin,

tetrasiklin dan aminogliosida.

Antibiotika yang bekerja melalui penghambatan

sintesis asam nukleat.

asam nalidiksat, novobiosin, pirimetamin, rifampisin,

sulfanomida dan trimetoprim)

Melawan antibiotika sehingga tetap

hidup

Jika

antibiotika diminum sesuai

penggunaannya kuman akan mati
total

Sebagian

kecil kuman akan menjadi

resisten terutama jika aturan pakai
obat tidak diikuti dengan baik

 Dalam

60 tahun terakhir, lebih dari

100 gen yang menentukan adanya
resisten terhadap AB pada berbagai
bakteri telah dipublikasikan.

Gen

resisten tersebut adalah hasil

dari mutasi spontan atau masuknya
elemen ekstraseluler seperti plasmid
pembawa gen resisten

 mutasi khromosom
ekspresi gena-gena

resisten

khromosom laten
pertukaran langsung DNA,
bakteriofag, atau plasmid DNA
ekstrakhromosom
perubahan DNA melalui mekanisme
transformasi

 produksi

enzym yang menginaktivasi

dan atau merusak antibiotika

mengubah

tempat target yang

menjadi sasaran antibiotika

mencegah

akses ke tempat target.

Bakteri dapat resisten secara parsial atau

absolut ,
contoh :
Macrolide akan berikatan dengan 50S ribosom sehingga

sintesis protein dihambat.

Bila perubahan genetik mengubah karakteristik ribosom
maka terjadi resisten absolut.

Beta laktam terikat pada PBP lalu menghambat

serangkaian proses pembentukan dinding sel.

Perubahan genetik pada salah satu PBP bisa

hanya menurunkan afinitas AB, sehingga
peningkatan dosis AB dapat dilakukan

 Multi

drug resistant = MDR bakteri

adalah bakteri yang resisten
terhadap lebih dari satu antibiotika

Penggunaan antibiotika yang tidak tepat

(inappropriate)
Penggunaan antibiotika pada pakan ternak
dan produk pertanian,perikanan :
akan membawa molekul antibiotika dalam mata

rantai pangan di manusia

Penyebaran infeksi yang cepat karena

misalnya sanitasi buruk, hubungan sex,
kepadatan penduduk

 Meningkatnya

mobilitas penduduk
melalui transportasi yang cepat,
menyebarkan resisten bakteri dalam
hitungan jam saja
Migrasi penduduk, perkembangan
ekonomi, perubahan iklim dan
ekologi, pola hidup dll. menjadi
peluang penyebaran infeksi.
Emerging dan re-emerging pathogens

Pasien di RS umumnya menderita penyakit serius

atau pasien-pasien immunocompromized
Meningkatnya paparan organisme resisten dari
komunitas atau fasilitas-fasilitas pelayanan
kesehatan lainnya
Ketidaktaatan terhadap prosedur-prosedur medik
aseptik
Penggunaan antibiotika profilaksi yang tidak
tepat
Peningkatan penggunaan antibiotika kombinasi

Resistensi kuman yang memiliki reservoar

di hewan ternak terutama kuman di GI
Salmonella
Fluoroquinolone-resistance
3rd gen. Cephalosporin-resistance
Campylobacter
Fluoroquinolone-resistance
Macrolide-resistance

AB: oral route

Proximal

Saluran cerna

1-F%
F%

Quinolones
Macrolides
Ttracyclines

darah

Distal

Flora normal
Zoonotic (salmonella, campylobacter
commensal ( enterococcus)
Paparan
lingkungan

Rantai
makanan

Manusia

Target

Resistensi = tidak ada efikasi

Antibiotika tidak dipakai

Resistensi = masalah kes. masyarakat

Sthr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209

 Faktor

mikrobiologik dan
farmakodinamik

Dosis

efektif antimikroba ditentukan

oleh
kadar hambat minimal (minimum

inhibitory concentration/MIC),
kemampuan pertahanan tubuh
individu,lokasi infeksi, dan profil
farmakokinetika antimikroba

Dose
DOSE
(external dose)

effect

Effect

Effect

A PK/PD SURROGATE

AUC
EXPOSURE
(internal dose)

AUC/MIC,

Exposure scaled by MIC

 Antibiotika

tergantung kadar
(aminoglikosida dan fluoroquinolon)

Antibiotika

tergantung waktu (betalactam dan vancomycin)

Hasil

uji klinik

 Cmax/MIC : aminoglycosides
AUC/MIC : quinolones, tetracyclines, azithromycins,
T>MIC
: penicillins, cephalosporins, macrolides,
Cmax

Concentrations

Cmax/MIC

AUIC =

AUC
MIC

MIC

T>CMI

24h

Time

Perbedaan hasil antara efek klinik dan efek terhadap

kuman

100%

100%
89%

Efficacy (%)

80%

74%

60%

Otitis media
Antibiotic effect
Clinical success

40%
20%

27%
Placebo effect

0%

Bacteriological cure

Merchant et al. J. Pediatrics January 1992, Pages 72-7

 Tergantung

kadar :

peningkatan kadar antimikroba dalam

darah akan meningkatkan pula

kecepatan daya bunuhnya
Tergantung

waktu:

penurunan jumlah bakteri ditentukan

oleh berapa lama konsentrasi obat

dalam darah melebihi MIC

Concentration
MIC

eradikasi terbatas
Time

Helicobacter pylori

Amoxycillin + Macrolide

Biofilm formation

Fosfomycin + ofloxacin

Tuberculosis

INH,Rifampicin,
Ethambutol,Pyrazinami
de

 Precautionary

approach dalam
menggunakan AB

Untuk pengambilan keputusan yang tepat bagi

formularium RS oleh KOMITE NOSOKOMIAL RS
atau SOP penggunaaan antibiotika oleh Dinas
Kesehatan

Dilakukan secara terus menerus, sehingga KLB

dapat di deteksi dengan cepat, terutama pada
infeksi nosokomial

Diperlukan jumlah n yang besar untuk

mengambil kesimpulan dan memberikan
panduan terapi empirik

 Diperlukan

data kepekaan antibiotika

dan resistensi kuman di tiap bangsal