Obat Antianemia

Hematopoiesis, pembentukan sel darah perifer dari sel induk di

SST, hasilkan lebih dari 400 M sel baru perhari.
Hematopoiesis memerlukan suplai yg konstan tiga nutrien
esensial: besi, vit.B12, dan asam folat; dan juga faktor
pertumbuhan hematopietik, yg atur proliferasi dan differensiasi
sel induk.
Suplai nutrien dan faktor pertumbuhan yg kurang timbulkan
defisiensi fungsional sel darah tepi.
Anemia, defisiensi fungsi transport oksigen oleh eritrosit, paling
sering dijumpai. Jenis defisiensi lain adalah trombositopenia dan
netropenia.

Farmakologi Besi (1)

Besi adalah inti cincin heme yg bersama rantai globin

membentuk Hb.
Hb ikat O2 reversibel, berfungsi membawa O2 ke jaringan.
Pd defisiensi besi, eritrosit mengecil, pucat, timbulkan anemia
mikrositik hipokromik.
Tubuh punya sistem utk pertahankan suplai besi utk
hematopoiesis, berupa penyimpanan dan pemindahan.
Sumber utama besi utk hematopiesis adalah katalisis Hb dari
eritrosit tua.
Kebutuhan besi luar hanya sedikit, disuplai oleh makanan, tetapi
kebutuhan naik pada saat pertumbuhan dan kehilangan darah
(e.g. menstruasi)

Farmakologi Besi (2)

Besi diserap di duodenum dan jejunum.

Makanan berisi 10-15 mg besi; yg diserab 10%. Penyerapan
bertambah bila kebutuhan bertambah (2 mg pd menstruasi, 3-4
mg/hari pada kehamilan). Sumber utama besi adalah Hb daging
dan myoglobin. Besi makanan direduksi dulu menjadi Fe++ yg
mudah diserab. Vit C dan HCl permudah besi jadi Fe++.
Absorpsi aktif, simpanan besi mukosa rendah lebih banyak yg
diserap. Di sel mukosa besi dibawa ke dalam plasma oleh
transferrin atau disimpan di mukosa oleh ferritin yg larut dalam
sitoplasma. Apoferritin adalah protein pembungkus Fe
hidroksida. Bila diperlukan Fe yang baru diserap segera dibawa
ke SST, utk hematopoiesis.

Farmakologi Besi (3)

Transferrin adalah beta globulin yg khusus ikat Fe+++. Kompleks

ferri-transferrin masuki eritroid melalui reseptor glycoprotein
membran, internalisasi Fe, di lepas di dalam sitoplasma.
Transferin dan reseptor alami daur ulang.
Simpanan Fe yg rendah dan anemia defisiensi besi disertai
peningkatan transferrin plasma.
Ferritin (Fe apoferritin) terutama disimpan di sel mukosa usus
dan di makrofag di hati, limpa, dan tulang.
Sintesis apoferritin dikendalikan oleh kadar ion Fe bebas. Bila
kadar Fe bebas rendah, sintesis apoferritin dihambat; bila kadar
naik, produksi apoferritin naik.
Eliminasi besi terjadi melalui exfoliasi sel mukosa usus, sekitar 1
mg/hari.

Indikasi Penggunaan Besi (1)

Utk obati/cegah anemia defisiensi besi pada prematur, anak

masa pertumbuhan, kehamilan, menyusui, gangguan absorpsi di
sal. cerna, wanita pramenopause, dan perdarahan saluran cerna
terselubung.
Bila ada defisiensi besi, simpanan besi menurun dan hilang,
ferritin serum turun, besi serum turun tetapi iron binding capacity
naik, saturasi ferritin turun, anemia mulai timbul.
Hanya garam ferro yg digunakan utk terapi oral karena mudah
diserap. Hanya 25% ferro yang diserap dari dosis 200-400 mg.
Pemberian selama 6 bulan guna obati anemia dan kembalikan
simpanan Fe.
ES: mual, nyeri epigastrik, spasme abdominal, konstipasi,
diarrhea.

Indikasi Penggunaan Besi (2)

Garam besi parenteral (kompleks

dextran/glukonat/sucrose), iv/im, digunakan bila tak
terima peroral, ada gangguan absorpsi oral, atau
perdarahan massif.
ES: nyeri, pewarnaan jaringan, sakit kepala,
demam, artralgia, nausea, muntah, nyeri punggung,
urticaria, bronchospasme, dan syok. IV utk hindari
nyeri IM; tes IV dosis kecil utk ketahui alergi.
Toksisitas akut: necrotising gastroenteritis.
Toksisitas kronik: hemochromatosis, obati dengan
phlebotomy.

Vitamin B12

Defisiensi vit. B12 timbulkan anemia, gangguan

saluran cerna dan saraf. Defisiensi terjadi krn
gangguan absorpsi. Defisiensi suplai terjadi
Punya cincin mirip porfirin, cobalt ditengahnya,
berbagai gugus organik terikat kovalen pd cobalt,
membentuk cobalamin. Cyanocobalamin dan
hidroksokobalamin berasal dari makanan, dalam
tubuh dirubah jadi deoxyadenosyl-cobalamine dan
methylcobalamin, bentuk aktif vit B12.
Di gaster dan duodenum vit. B12 diikat oleh
glikoprotein (faktor intrinsik), penyerapan aktif di ileum
distal. Dlm plasma terikat oleh transcobalamin II, bila
lebih disimpan di hati.

Farmakodinamik Vitamin
B12

Methylcobalamin mendemetilasi folat makanan menjadi

tetrahydrofolate (THF). Defisiensi THF hambat deoxythymidilate
(dTMP) dan purine yg dibutuhkan utk sintesis DNA sel yg sedang
tumbuh. Defisiensi vit B12 timbulkan anemia megaloblastik,
dapat diobati dgn asam folat, yg diubah menjadi dihydrofolate
(DHF) oleh reductase. Dari DHF kemudian dibentuk THF.
Vit B12 adalah co-factor sintesis succinyl CoA dari methylmalonyl
CoA (MMCoA). Defisiensi vit B12 timbulkan akumulasi MMCoA,
dianggap sbg penyebab neuritis, ternyata tidak; Vit B12 tak
efektif utk neuritis.

Indikasi Penggunaan Vit. B12

Untuk obat/cegah anemia megaloblastik krn defisiensi

vit B12 dan bukan krn def. asam folat.Tak berguna
bagi orang tanpa def vit.B12. Def vit B12 biasanya
menyertai anemia perniciosa krn def. faktor intrinsik
utk penyerapan B12, gastrektomi, reseksi usus besar,
malabsorpsi, dan inflamatory bowel syndrome.
Untuk cegah pemburukan gejala neurologik krn def.
vit. B12, tidak untuk penyembuhan.
Sediaan parenteral hydroxocobalamine lebih disukai
dari cyanocobalamin krn ikatan protein plasmanya
lebih tinggi. Sediaan oral vit B12 dan faktor intrinsik
tak dianjurkan. Vit B12 1000 mcgr diberikan bila
penderita tolak parenteral.

Asam Folat

Precursor sintesis asam amino, purine, dan DNA. Def. asam

folat timbulkan anemia, kelainan kongenital (neural tube defects)
dan homocysteinemia yg dihubungkan dengan stroke dan
jantung iskemik.
Di dalam tubuh dirubah jadi THF yg digunakan sbg co-factor
dalam reaksi pemindahan satu atom karbon. Produk esensialnya
adalah dTMP yg dibutuhkan untuk sintesis DNA dan purine.
Def asam folat timbulkan anemia megaloblastik yg miroskopik
tak beda dari def. Vit. B12. Sebab def. adalah kurang suplai dari
makanan. Penyakit hepar kurangi simpanan asam folat. Hamil,
anemia hemolitik tinggikan kebutuhan, Obat juga timbulkan
defisiensi asam folat.
Suplementasi oral cegah defisiensi asam folat.

Faktor Pertumbuhan
Hematopoietik

Yg sudah digunakan adalah erythropoetin,

granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF),
granulocyte-macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF) dan interleukin 11.
Merupakan produk recombinant DNA technology,
harga mahal, penggunaan selektif.
Merupakan hormon glycoprotein yang
mengendalikan proliferasi dan diferensiasi sel
progenitor hematopoietik di SST.

Erythropoetin

Rangsang proliferasi dan diferensiasi progenitor eritrosit; induksi

pengeluaran retikulosit dari SST.
Bila anemia, erythropoetin disekresikan ginjal; ada korelasi
terbalik antara Hb dengan erythroprtin plasma, kecuali pada
gagal ginjal kronik dimana Hb dan erythropoetin keduanya
rendah.
Pada GGK, erythropoetin berguna mengatasi anemia,
menggantikan transfusi. Diberikan 3x seminggu, dengan hasil
hematokrit 35%.
ES: peningkatan hematokrit dan Hb yg terlalu cepat, hipertensi,
trombosis.

Faktor Pertumbuhan Myeloid

(G-CSF dan GM CSF).

G-CSF rangsang proliferasi dan diferensiasi progenitor yg

hasilkan neutrophil, aktifkan fagositosis sel neutrophil dewasa,
perpanjang umur neutrophil darah.
Mobilisasi sel induk hematopoietik ke dalam sirkulasi, sel induk
di dalam darah ini digunakan untuk transplantasi menggantikan
sumsum tulang pada transplantasi sel induk hematopoietik yg
alogenik dan otolog.
GM-CSF punya kerja biologik yg lebih luas dari G-CSF,
rangsang proliferasi dan diferensiasi sel progenitor granulosit,
erythroid, dan megakaryocyte. Rangsang pula aktifitas neutrophil
darah, bersama interleukin 2 rangsang proliferasi sel T.
Rangsang pula mobilisasi sel induk ke sirkulasi.

Indikasi Penggunaan G-CSF dan

GM-CSF

Utk neutropenia krn efek samping sitotoksik; kurangi

demam, antibiotik, dan lama perawatan. Ada
kekawatiran kurangi kecepatan remisi atau naikkan
relaps.
Utk transplantasi dengan sel induk yg dimobilisasi
ke dalam sirkulasi dengan G-CSF.
ES: GM CSF dosis tinggi: demam, malaise,
arthralgia, myalgia, capillary leak syndrome, ruptur
limpa pada transplantasi.

Faktor Pertumbuhan
Megakaryosit

Interleukin 11 (IL-11) dari sel fibroblas dan sel stroma,

thrombopoetin dari hepatosit adalah megakaryocyte growth
factors yg ada saat ini dan diproduksi melalui rekayasa genetik.
Interleukin 11 merangsang pertumbuhan sel myeloid dan limfoid.
Bekerjasama dengan faktor lain tingkatkan trombosit dan
neutrofil perifer dan rangsang progenitor megakaryosit primitif.
Thrombopoetin rangsang pertumbuhan progenitor megakaryosit
primitif, rangsang aktifitas megakaryosit, dan respons trombosit
thd aggregation inducing stimuli. Defisiensi thromboplastin
timbulkan trombositopenia.

Indikasi Penggunaan IL-11 dan

Thrombopoetin

Trombositopenia timbulkan perdarahan, diobati

dengan tranfusi trombosit, ttp ada efek samping,
kadang trombosit pasien tak naik.
IL-11 utk obati trombositopenia pasca kemoterapi,
turunkan tranfusi trombosit. Sedikit efeknya thd
lekopenia atau netropenia.
Trombosit rekombinan masih diteliti efeknya.
ES interleukin-11: lemas, sakit kepala, anemia,
sesak, aritmia sepintas, hipokalemia.

Fisiologi Hemostasis

Homeostasis bertujuan mempertahankan aliran darah dan

mencegah pembekuan pada pembuluh normal; dan membentuk
endapan/bekuan pada pembuluh yang terluka.
Thrombus adalah keadaan patologik dimana proses hemostatik
normal aktif berlebihan.
Pd pembuluh yg terluka/cidera hemostasis tdd 4 tahap
berkesinambungan: vasokonstriksi; hemostasis primer yg ttd
adhesi trombosit, sekresi TxA2, agregasi dan konsolidasi
trombosit; hemostasis sekunder/kaskade koagulasi;
pembentukan endapan stabil dan permanen melalui polimerisasi
fibrin.
Tiga faktor predisposisi thrombus: cedera endotel, aliran darah
abnormal (turbulen, stasis), hiperkoagulasi primer/sekunder.

Obat Untuk Kelainan

Koagulasi

Hambatan hemostasis timbulkan perdarahan; rangsangan

hemostasis timbulkan trombosis. Hemostasis adalah
penghentian spontan perdarahan.
Respon hemostasis segera dari pembuluh yg rusak adalah
vasospasme, diikuti dgn platelet adhesion dan platelet
aggregation. Terbentuk massa gelatin yg sumbat pembuluh yg
luka. Sumbatan ini diperkuat oleh fibrin. Trombosit lepaskan ADP
(penginduksi kuat agregasi trombosit.), TXA2 dan serotonin,
keduanya penginduksi thrombogenesis dan vasokonstriksi.
Dinding pembuluh darah keluarkan PGI2 (prostacyclin) yg
hambat thrombogenesis.
Trombosit berperan sentral pada hemostasis dan
thromboembolik. DVT sering timbulkan emboli.

Koagulasi Darah (1)

Koagulasi terjadi bila fibrinogen diubah jadi fibrin.

Perubahan ini terjadi melalui kaskade reaksi
proteolitik, dimulai aktifasi faktor VII, berakhir dgn
pembentukan bekuan fibrin dari fibrinogen yang
larut.
Koagulasi darah dan pembentukan trombus
(hemostasis) dibatasi sekecil mungkin pada area
pembuluh yg rusak/terluka, tanpa timbulkan
gangguan aliran darah dan koagulasi yg menyebar.
Ini dicapai melalui hambatan pembentukan fibrin
dan fibrinolisis oleh plasma protease inhibitors yg
cepat merusak protein koagulasi.

Koagulasi Darah (2)

Bila mekanisme penghambatan fibrin dan fibrinolisis rusak,

terjadi DIC, yg biasanya menyertai kerusakan jaringan massif,
penyakit kanker, solutio placentae, dan sepsis.
Proses sentral fibrinolisis adalah konversi plasminogen tak aktif
menjadi enzim proteolitik plasmin. Sel yg rusak mengeluarkan
aktifator plasminogen. Plasmin merubah trombus dan membatasi
luas thrombosis dengan mencernakan fibrin.
Pengaturan sistem fibrinolitik berguna utk terapi penyakit
trombosis. T-PA, urokinase, streptokinase mengaktifkan sistem
fibrinolitik. Aminocaproic acid adalah penghambat fibrinolisis.
Heparin dan warfarin tak pengaruhi mekanisme fibrinolisis.

Faktor Pembekuan Darah dan

Obat Yg Hambat Pembekuan
Faktor Sinonim
Obat Yg Bekerja
Darah
I
Fibrinogen
II
Prothrombin
Heparin(IIa); warfarin (sintesis)
III
Tissue Thromboplastin
IV Calcium
V Proaccelerin
VII Proconvertin
Warfarin (sintesis)
VIII Antihemophilic Factor (AHF)
IX Christmas factor, PTC
Warfarin (sintesis)
X Stuart-Prower F
Heparin(Xa);warfarin
XI PTA
XII Hageman factor
XIII Fibrin-stabilizing factor
Protein C and S
Warfarin (sintesis)
Plasminogen
Thrombolytic enzymes, aminocaproic acid

Farmakologi Heparin

Heparin, LMWH, fondaparinux (sintetik) adalah

antikoagulan tak langsung; efek antitrombotiknya
dilewatkan melalui interaksinya dengan protease
inhibitor antitrombin, meningkatkan inaktifasi faktor
Xa, dan memperkuat inaktifasi trombin oleh
antitrombin.
ES: perdarahan, trombositopenia ( pantau aPTT dan
trombosit).
KI: hipersensitifitas dan penyakit perdarahan.
Hentikan heparin bila ada perdarahan dan berikan
protamin sulfat.

Farmakologi Warfarin dan

Coumarin

Keduanya antikoagulan oral, luas digunakan sbg

rodenticide.
Hambat karbosilasi glutamat yg ada prothrombin,
faktor VII, IX, X, protein C dan S, hingga koagulasi
tak aktif. Hambat pembentukan vit K aktif.
ES: perdarahan, cacat lahir. Pantau INR utk cegah
perdarahan.
Interaksi: farmakokinetik (dengan metabolik inducer,
metabolic inhibitor, dan ikatan protein plasma dan
farmakodinamik (antagonisme kompetitif dengan vit
K)

Farmakologi Obat Fibrinolitik

(streptokinase, alteplase, t-PA, urokinase,
reteplase)

Hancurkan trombus dengan percepat aktifasi

plasmin dari plasminogen.
Streptokinase adalah protein yang menyatu dengan
proactivator plasminogen, yg mengkatalisis
pembentukan plasmin yg aktif dari plasminogen yg
tak altif. T-PA dan rateplase dihasilkan dari
recombinant DNA technology. Urokinase adalah
enzim manusia yg dibuat di ginjal, yg langsung
rubah plasminogen menjadi plasmin.
Indikasi: multiple pulmonary emboli, DVT, AMI.

Farmakologi Antiplatelet
Agents

Thrombaxane A2 (TBA2) adalah turunan asam arakidonat yg

menyebabkan trombosit berubah bentuk, melepas granul, dan
mengendap.
Aspirin hambat sintesis TXA2 dengan cara mengasetilasi
irreversible cycloxygenase. Salisilat lain dan NSAID hambat
cyclooxygenase, tetapi sebentar, dan tak asetilasi
cyclooxygenase.
Clopidogrel dan ticlopidin hambat pengendapan trombosit
dengan cara hambat kerja ADP terhadap trombosit.
Dipyridamole, vasodilator, bersama aspirin utk profilaksis sekuner
penyakit serebrovaskuler.
Cilostazol, vasodilator, hambat agregai trombosit.
Indikasi: cegah trombosis.
ES: perdarahan, leukopenia, trombositopenia

Obat Penyakit Perdarahan

Vit K mempercepat sintesis protrombin, faktor VII,

IX, dan X.
Desmopressin tingkatkan aktifitas factor VIII pda
penderita hemophilia A.
Tersedia berbagai faktor pembekuan komersial
untuk digunakan pada penyakit perdarahan akibat
defisiensi faktor-faktor tersebut.
Aminocaproic acid adalah penghambat fibrinolisis
sintetik, yang hambat kompetitif aktifasi
plasminogen.
Apronitin hambat fibrinolisis oleh plasmin.