Hepatitis

Salman Paris H

HEPATITIS AKUT
DIF : PERADANGAN HATI YANG

BERLANGSUNG SECARA AKUT KARENA

BEBERAPA SEBAB

Transmisi : horizontal & vertikal

Etiologi : 1. Virus , A,B,C,D,E,F,G,TT

2. Obat-obatan

3. Bakteri

4. parasit

 HEPATITIS
Pengertian secara umum hepatitis adalah penyakit
hati/liver/kuning

- Terjadi karena berbagai faktor

Prevalensi penyakit :
Penderita cukup banyak 40 juta penduduk Indonesia
- Penderita Hepatitis B lebih banyak bagian dari penyakit
lanjutan

Ada 4 tipe yang lebih dikenal :

Hepatitis A,B,C dan D

Gambaran Klinik
1.

Fase Inkubasi

2. Stadium preikterik

Gejala umum infeksi virus

- demam ,anoreksia, atralgia,lesu

mialgia, mual,muntah dsb

3. Stadium Ikterik

- ikterus, hepatomegali,adenopati
4. Stadium rekovalesensi

- stadium penyembuhan

HEPATITIS A
Demam

kuning yang lebih disebabkan karena faktor

lingkungan yang kotor

Gejala

:- kuning (kuku,mata,kulit)
- kelelahan yang permanen
- nyeri lambung
- anoreksia
- mual
- diare
- demam

Masa

inkubasi 10-50 hari rata 30 hr

PREVALENSI HEPATITIS A DI INDONESIA

100

Anti HAV (%)

80
Jayapura

60

Bandung
Jakarta

40

Makasar

20

12

16

20

Age (years)
PREVALENSI
TINGGI !!

Sulaiman HA, Julitasari, Virus Hepatitis A sampai E di Indonesia, 1995, Hal 1-15

 Penularan

:- makanan/minuman yang terkontaminasi

virus
- hubungan seksual
- melalui luka

Diagnostik

: - tes lab. SGOT/SGPT, Bilirubin, IgM

anti HAV
- biopsi

Pencegahan

: - vaksinasi Hepatitis A
- pola hidup sehat

Hep B
Masa

Inkubasi 15-180 rata-rata 60-90 hr

Viremia selama beberapa minggu sampe
bulan
90 % dewasa sisanya bayi dan anak
HBV ditemukan di darah, semen, saliva dan
cairan tubuh lainya
Transmisi: darah, IVDU, HD, tenaga medis,
seksual, jarum, maternal-neonatal

Hep C
Masa

Inkubasi 15-160 , puncak 50 hr

Viremia selama beberapa minggu sampe bulan
55-85%
90 % dewasa sisanya bayi dan anak
HBV ditemukan di darah, semen, saliva dan
cairan tubuh lainya
Transmisi: darah, IVDU, HD, tenaga medis,
jarum, maternal-neonatal dan seksual rendah

Gejala Klinik
Asimtomatik

Simtomatik
Sindrom klinik : malaise, mual, muntah,
demam sampai ikterik.

Petanda hepatitis ( hepatitis marker )

Hepatitis A

: Anti-HAV
Hepatitis B :
HbsAg,antiHbs,HbeAg,AntiHbe,
HbcAg ,anti Hbc,DNA HBV
Hepatitis C : Anti HCV , RNA-HCV
Hepatitis D : Anti HDV

Laboratorium :
Fungsi

Hati :
- SGOT( AST) ,
- SGPT (ALT)
- Bilirubin
- Albumin , globulin
- Gama GT

Pengobatan Hepatitis akut

1.

Istirahat
2. Diet : DH1 DH4
3. Obat-obatan :

- hepatoprotektor

Pencegahan/ Preventif
1.

Vaksinasi hepatitis
- Hepatitis A : Havrix 2 x interval 6-12 bln.
- Hepatitis B : Engerix 3X (0.1 dan 6bln)
2. Imunoglobulin

Perjalanan Hepatitis virus

B

Hepatitis
Akut
C

Sembuh (90%)
Kronik (10%)
Hepatitis kronik
Sirosis hati
Kanker hati
Kronik (90%)
Sembuh (10 % )

Infeksi Virus Hepatitis C

- Perjalanan Penyakit VHC Akut
Sembuh
15% (15%)

VHC Kronik
85% (85%)

Stabil
80% (68%)

Sirosis
20% (17%)

Perburukan
Lambat
75% (13%)
KHS : Karsinoma Hepato Seluler

KHS
Gagal Hati
25% (4%)

Hepatitis Kronik

Hepatitis Kronik
Dif : Hepatitis dengan

perjalanan
penyakit lebih dari 6 bulan

Terdiri

:
1. Hepatitis kronik persisten
2. Hepatitis kronik lobuler
3. Hepatitis kronik aktif

Gamb.Klinik Hepatitis kronik

Gambaran klinik tidak khas ,lesu

,ikterik ,hepatomegali
Perjalanan hepatitis lebih 6 bulan
,ditandai dengan HbsAg (+) atau Anti
HCV (+)
HK Persisten ,lobuler tidak ditemu kan kelainan klinis , USG(+) ,PA (+)
HK Aktif , peningkatan SGOT/SGPT

Evaluasi Hepatitis Kronik

1.

HBsAg tiap 3 bulan

2. HBV-DNA tiap 6 bulan
3. USG tiap 6 bulan
4. SGOT dan SGPT tiap 3 bulan
5. Keluhan- keluhan

Penatalaksanaan Hepatitis Kronis

Istirahat pada fase aktif (HKA)
Obat obatan :

1. Hepatoprotektor

2. Imunomodulator

3. Anti viral
Evaluasi / monitoring reguler

Therapy for Chronic Hepatitis

Conventional:
Antiviral
Immune

Modulator
Immune Mediator
Antibiotics

Complementary Alternative:
Herbal Med
Acupuncture
Hypnosis
Meditation
Homeopathy
Vitamins

Chronic Hepatitis B : Who Should Be

Treated and with What ?
Long-Term Benefits
Efficacy
Durability of response

Long-Term
Risks
Side effects

Patients age
Drug resistance
Contraindications
Ease of administration
Duration of Rx
Costs of Rx and monitoring
Patient and provider preference
Courtesy of Anna Lok, MD

Diagnosis Hepatitis B Kronik

1. HBsAg + > 6 bulan
2. HBV DNA serum > 105 kopi/ml
3. Kenaikan ALT/AST serum persisten
atau intermiten
4. Biopsi hati menunjukkan hepatitis
kronik (skor nekro-inflamasi 4)

IIb IIc
IIc

TolerantActive Lam/ Lam

Comments:

Inactivee-negImmune
(e-pos) Adv mutant carriervariant

Infeksi HBV yang perlu Pengobatan

Hep B Kronik e -positif
(= immunoactive) :

1. HBsAg (+) selama > 6 bulan

2. HBeAg (+), anti-HBe (-)
3. ALT serum meningkat
persisten / intermiten
4. HBV DNA serum 20,000 IU
/mL ( 105 kopi /mL )
5. Biopsi hati hepatitis kronik;
nekroinflamasi sedang / berat

Hep B Kronik e -negatif

(= immunoescape) :
1. HBsAg (+) selama > 6 bulan
2. HBeAg (-), anti-HBe (+)
3. ALT serum meningkat
persisten / intermiten
4. HBV DNA serum 2,000
IU/mL
( 104 kopi /mL )
5. Biopsi hati hepatitis kronik;
nekroinflamasi sedang / berat

Infeksi HBV yang tidak perlu

Pengobatan
Fase Imunotoleran
1. HBsAg (+) > 6 bulan
2. HBeag (+), anti-HBe (-)
3. ALT serum normal
4. HBV DNA serum tinggi
(107 109 kopi / mL)
5. Biopsi hati kelainan
minimal / normal

Pengidap HBsAg inaktif

1. HBsAg (+) > 6 bulan
2. HBeAg (-), anti-HBe (+)
3. ALT serum normal
4. HBV DNA serum < 2,000
IU / mL ( < 104 kopi / mL)
5. Biopsi hati kelainan
minimal / normal

Guidelines Hepatitis B APASL 2008:

Memulai Terapi
Pasien HBeAg positif
HBV DNA > 100,000 cp/ml
(105 cp/ml) / (20,000 IU/ml)
atau

Assessment of
viral replication

Pasien HBeAg negatif

HBV DNA > 10,000 copies/ml
(2000 IU/ml)

dan ALT > 2 x BANN

(Batas atas nilai normal)

Assessment of
liver disease

Liaw YF et al. Hepatol Int 2008; 2: 26383.

Sasaran Terapi Hepatitis B:

Supresi persisten HBVDNA

Serokonversi HBeAg
Perbaikan histopatologi hati
Normalisasi ALT

Tujuan:
Pencegahan sirosis hati &
kanker hati
Peningkatan kualitas hidup
Perpanjangan kesintasan
1. Lok ASF, McMahon J. Hepatology 2007; 45: 507-39.
2. Fung J, Lai C, Yuen M. Hep B Annual 2006; 3: 14-34.
3. Sims KA, Woodland AM. Pharmacotherapy 2006; 26: 1745-57.
4. Liaw YF, et al. Liver Int 2005; 25: 472-89.
5. Marcellin P, et al. J Viral Hepat 2005; 12: 333-45.
6. Liu C-J, et al. Liver Int 2005; 25: 1097-107.

Tujuan Terapi
Guidelines APASL 2008

To permanently suppress HBV replication.

The ultimate long-term goal is to achieve durable response to
prevent hepatic decompensation, reduce or prevent progression
to cirrhosis and/or HCC, and prolong survival
Guidelines AASLD

2007

To achieve sustained suppression of HBV replication and

remission of liver disease.
The ultimate goal is to prevent cirrhosis,
hepatic failure and HCC

Liaw YF et al. Hepatol Int 2008; 2: 26383;

Lok AS et al. Hepatol 2007; 45: 50739.

Rekomendasi Terapi:
Memulai terapi pasien HBeAg-positive
APASL 20081

HBV DNA
<20,000 IU/mL,

AASLD 20072

HBV DNA
>20,000 IU/mL

ALT <1 x ULN

No Rx

ALT <1 x ULN

ALT >2 x ULN

(HBV DNA
>20,000 IU/mL)
Rx if persistent

No Rx
ALT N or
12 x ULN
Bx if >40 years;
Rx if
significant disease

ALT >2 x
ULN
Rx

ALT 12 x ULN
(HBV DNA >20,000
IU/mL)
Bx if persistent
or >40 years;
Rx if needed
1. Liaw YF et al. Hepatol Int 2008; 2: 26383;
2. Lok AS et al. Hepatol 2007; 45: 50739.

Rekomendasi Terapi:

Menghentikan terapi pasien HBeAg-positive

APASL recommendation

In HBeAg (+) patients,

treatment can be stopped

when HBeAg
seroconversion with
undetectable HBV DNA is
documented on two
separate occasions at least
6 months apart (II)

Liaw YF et al. Hepatol Int 2008; 2: 26383.

AASLD

recommendation
HBeAg (+) CHB
Treatment should be continued

until the patient has achieved

HBeAg seroconversion and
completed at least
6 months of additional treatment
after appearance of anti-HBe (I)
Close monitoring for relapse is
needed after withdrawal of
treatment (I)
Lok AS et al. Hepatol 2007; 45: 50739.

Pilihan Terapi
A). Antiviral Oral:
Analog Nukleos(t)ida (= NA / Nuc):
(Di Indonesia: LAM / LVD; ADV; ETV; LdT)

B). Immunomodulator:
- Interferon alfa (IFN-)
- Pegylated interferon alfa (PegIFN-)
- Thymosin alpha-1
1. Lok ASF, McMahon J. Hepatology 2007; 45: 507-39.
2. Liaw Y F, et al. Liver Int 2005; 25: 472-89.

Antiviral Oral ( NA / Nuc)

Masalah:
Terapi umumnya harus dilakukan dalam jangka waktu lama

Belum ada kesepakatan pasti kapan terapi harus

dihentikan.
Relaps umumnya terjadi setelah penghentian terapi,

karena HBV jarang bisa dihilangkan secara

sempurna.
1. Lok ASF, McMahon J. Hepatology 2007; 45: 507-39.
2. Liaw Y F, et al. Liver Int 2005; 25: 472-89.
3. Buster EH, Janssen HL. Neth J Med 2006; 64: 175-85.
4. Marcellin P, et al. J Viral Hepat 2005; 12: 333-45.
5. Leemans WF, et al. World J Gastroenterol 2007; 13: 2554-67.

Imunoterapi Hep B Kronik

Immunotherapy
Interferon alfa
Standard
Interferon alfa-2b (INTRON A)
Interferon alfa-2a
Pegylated
Pegylated interferon alfa-2b (PEG-INTRON)
Pegylated interferon alfa-2a

Thymosin alpha-1
1. Lok ASF, McMahon J. Hepatology 2007; 45: 507-39.
2. Liaw Y F, et al. Liver Int 2005; 25: 472-89.
3. Marcellin P, et al. J Viral Hepat 2005; 12: 333-45.

Antiviral Oral

APASL 1

AASLD 2

EASL 3

Rekomendasi durasi pemakaian lamivudin atau adefovir

HBeAg-positive

HBeAg-negative

12 bulan
Terapi bisa dihentikan ketika tercapai
serokonversi HBeAg, ditambah tidak
terdeteksinya HBV DNA, yang
didokumentasikan dalam 2 kali
pemeriksaan (dengan jarak 6 bulan)

12 bulan
Terapi bisa dihentikan bila HBV DNA tidak terdeteksi
(PCR) dan normal ALT sudah didokumentasikan
dalam 3 kali pemeriksaan (selama periode masingmasing 6 bulan)

Terapi harus dilanjutkan sampai

mencapai serokonversi HBeAg sdan
ditambahkan terapinya 6 bulan
setelah kemunculan HBeAb

12 bulan
Terapi harus dilanjutkan 46 bulan
setelah suatu respon virologi dicapai

Terapi harus dilanjutkan sampai terbentuk HBsAg

clearance

Kebanyakan pasien memerlukan > 12 bulan, tetapi

keputusan untuk melakukan terapi diluar 12 bulan
harus mempertimbangkan resiko terjadi resistensi
obat atau toksisitas yang tidak bisa ditolerir

1. Liaw Y F, et al. Liver Int 2005; 25: 472-89.

2. Lok ASF, McMahon J. Hepatology 2007; 45: 507-39.
3. EASL Jury. J Hepatology 2003; 533-40.

Baseline ALT

Serokonversi HBeAg setelah

1 th Lamivudine
Integrated phase III data
50

47

40
30

Seroconversion
30
(%)

24

10
0

12

14

Placebo

ULN, upper limit of normal

1 ULN
2 ULN
5 ULN

22

20

20

28

Pre-treatment
serum ALT

IFN

Lamivudine

Perrillo R et al. Hepatology 1999; 29: 15816.

Serokonversi HBeAg pada 1 th Lamivudine

berdasarkan elevated ALT pada baseline

Baseline ALT

Leung N. J Gastroenterol Hepatol, 2000:15 suppl:E53-60

Hepatitis B
Combination therapy
Sekuensial antara antiviral oral dan
immunomodulator terbukti
memperbaiki respon virologi menetap
Sarin dkk : sekuensial lamivudin dan
pegylated interferon alfa-2b
Sarin, et. al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104

Sarin dkk (2007): Pasien Hepatitis B Kronik; Naif; HBeAg positif

Grup A

Plasebo

(n=27)
Grup B
(n=27)

Lamivudin

0
4 minggu
setelah akhir terapi

Peg-Intron
1 mcg/
bb
Peg-Intron
1 mcg/ bb

24 minggu

Sarin, et. al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104

Follow up

Follow up

24 minggu

Respon HBeAg tidak terdeteksi (HBeAg loss)

LAM + PEG-INTRON (n = 36)PEG-INTRON (n = 36)

38.9%

p = 0.05

14.8%

End of Follow-up
24 minggu dari akhir terapi
Sarin, et. al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104

Respon HBV DNA tidak terdeteksi

(undetectable HBV DNA )
LAM + PEG-INTRON (n = 36)PEG-INTRON (n = 36)
50%
p = 0.028

14.8%
End of Follow-up
24 minggu dari akhir terapi
Sarin, et. al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 96-104

HLA Janssen dkk.

Akhir terapi
Terapi
Kombinasi
(n = 130)

Monotherapi
(n = 136)

44%
25%
74%
33%
7%
6%

51%

Akhir masa
Terapi upMonotherapi
follow
Kombinasi
(n = 130)

(n = 136)

29%*
22%
29%*
10%*
5%
4%

35%
29%
32%
9%
7%
7%

36%
29%
27%
7%
7%
5%

34%*

35%

32%

Virological response
HBeAg loss
HBeAg seroconversion
HBV DNA < 200,000 copies/mL
HBV DNA < 400 copies/mL
HBsAg loss
HBsAg seroconversion
Biochemical response
ALT normalisation
* p < 0.01 vs combined therapy.
Janssen HLA, et al. Lancet 2005; 365: 123-29 (Fase III).

Respon: HBeAg tidak terdeteksi

PEG-INTRON (n = 136)PEG-INTRON + LAM (n = 130)

p = 0.01

44%

p = 0.91

36%

35%

29%

EOT

EOF

Akhir 52-minggu terapi

26 minggu setelah EOT

Janssen HLA, et al. Lancet 2005; 365: 123-29 (Fase III).

Hepatitis B

Fase III Janssen, dkk. (2005)

Angka respon tidak terdeteksinya HBeAg

47%

44%

Genotype:

25%

A
n = 90

Janssen HLA, et al. Lancet 2005; 365: 123-29.

Bukti bahwa genotipe

virus hepatitis B
merupakan faktor
prediktor penting dari
28%
respon terapi

n = 23

n = 39

n = 103

Hepatitis B

Fase III data dari Janssen, dkk. (2005)

Angka respon tidak terdeteksinya HBsAg

PEG-INTRON (n = 136)
PEG-INTRON + LAM (n =

5%

7%

7%

7%

EOT

EOF

Akhir 52-minggu
terapi

26 minggu setelah
akhir terapi

Janssen HLA, et al. Lancet 2005; 365: 123-29.

Hepatitis B

HBV-Genotypes, Flink dkk. (2006)

p = 0.006

Genotype:
* Hasil pada 78-minggu follow up, 26 minggu setelah akhir terapi.
Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101: 297-303.

Bukti bahwa
genotipe VHB
adalah faktor
prediktor
yang penting
untuk melihat
respon
pasien
dengan
kronik
hepatitis B
HBeAg +

Hepatitis B

Peran Genotipe HBV, Flink dkk. (2006)

Respon tidak terdeteksinya HBsAg pada pasien

yang mencapai respon HBeAg tdak terdeteksi
(berdasarkan
30% genotipe)
* A vs D: p = 0.044

20%

%
9%

Genotype:

(n = 40)

(n = 10)

(n = 11)

Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol 2006; 101: 297-303.

8%

D
(n = 26)

Catatab: angka
sembuh lebih
tinggi pada pasien
yang berespon
terhadap terapi.

AASLD 2007

Management Algorithm for HBeAg(+)

HBsAg(+)
HBeAg(+)

HBV DNA >20,000 IU/mL

ALT < 1 x ULN

Q 3-6 mo ALT
Q 6-12 mo HBeAg

ALT = 1-2 x ULN

ALT > 2 x ULN

Q 3-6 mo ALT

Q 1-3 mo ALT, HBeAg

Q 6 mo HBeAg

Treat if persistent

Consider biopsy (Bx) if persistent

or age >40 yr

Liver Bx optional

Rx as needed
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.

Immediate Rx if
jaundiced or
decompensated

APASL
2007

HBeAg-Positive
HBV DNA <20,000 IU/mL
(<105 copies/mL)

ALT Normal

No treatment
Monitor HBV DNA, HBeAg,
ALT/3-6 months

HBV DNA 20,000 IU/mL

(105 copies/mL)

ALT Normal

ALT 1-2 ULN

No treatment
Monitor HBV DNA,
HBeAg, ALT/
3 months

No treatment
Monitor HBV DNA,
HBeAg, ALT/13
months

Liver biopsy if patient >40 years

Treat if moderate or greater
inflammation or fibrosis on biopsy

Patients at risk: HCC surveillance

ALT 2-5 ULN

ALT >5 ULN

Treatment indicated
Treatment if persistent
(3~6 months) or has
concerns for hepatic
decompensation
Interferon- based therapy,
entecavir, telbivudine
lamivudine, adefovir, are
all first-line options

Response

May choose to observe

closely for 3 months for
seroconversion if no
concerns for hepatic
decompensation
Interferon- based therapy;
entecavir, telbivudine or
lamivudine recommended,
particularly if there is
concern for hepatic
decompensation

Non-response

AFP and ultrasonograph/6 months

Monitor HBV DNA,
HBeAg, ALT/1-3 months
post-therapy

Consider other
strategies
(including OLT)

Hepatitis
Hepatitis CC Kronik
Kronik
Genotipe
Genotipe 11 dan
dan 44

Indikasi Terapi

Umur 18 tahun atau lebih

Biopsi hati : gambaran hepatitis dengan fibrosis
signifikan
Penyakit hati kompensata (bilirubin <1,5 g/dL;
INR <1,5; Trombosit >75.000/uL; tidak ada
Indikasi
IndikasiKontra
Kontra
asites atau ensefalopati hepatik
Depresi
Parameter hematologi dan fungsi
Depresiberat
berat
ginjal baik
Hepatitis
Hepatitisautoimun
autoimun
HCV RNA serum positif
Hamil
Hamil
Mau mengikuti terapi
Penyakit
PenyakitTiroid
Tiroid
Tidak ada indikasi kontra
Penyakit
PenyakitBerat
Berat

AASLD Practice Guidelines, Hepatology 2009

Lama Pengobatan Genotipe 1 VHC : 48

Minggu
PEG-IFN 180 g/minggu plus Ribavirin 10001200 mg/hari

SVR (%)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

52%
42%

41%

101

118

250

24-LD

24-SD

48-LD

29%
n=

271
48-SD

LD = Ribavirin 800 mg/hari

SD = Ribavirin 10001200 mg/hari

Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004

Pengobatan Infeksi VHC Kronik

Peg-Interferon dan Ribavirin
Sustained Virologic
Response (%)

100
80
60
PegIFN-2a/RBV
PegIFN-2b/RBV

40
20
0

2-3

Genotipe

Fried MW, et al. N Eng J Med. 2002;347:975-982

Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958-965.

Pengobatan Hepatitis C Kronik Genotipe 1 dan 4

Berdasarkan Konsensus APASL*/AASLD

Peg-IFN + Ribavirin selama 48 minggu :

- PEG-IFN alfa-2a 180 ug/minggu +
Ribavirin 1.000 mg/hari (75 kg) atau
1.200 mg/hari (>75 kg)*

Ribavirin

- PEG-IFN alfa-2b 1,5 ug/kg BB/minggu +

Ribavirin 800 mg (<65 kg) atau
Ribavirin 1.000 mg (65 85 kg) atau
Ribavirin 1.200 mg (>85 105 kg) atau
Ribavirin 1.400 mg (>105 kg)
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2009
APASL Consensus on Hepatitis C, J Gastroenterol Hepatol 2007

% pasien dengan HCV-RNA

tidak terdeteksi

SVR Sama Pada Semua Regimen Terapi

80
60

PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV vs. PEG-IFN alfa-2a

180/RBV, p = 0.57
PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV vs. PEG-IFN alfa-2b
1.0/RBV, p = 0.20

39.8%
40

40.9%
38%

20
0
PEG 2b 1.5 /R PEG 2b 1.0 /R
(n=1019)
(n=1016)

PEG 2a /R
(n=1035)

McHutchison J et al. N Engl J Med 2009;361:580-

Definisi Lama dan Baru

Respon Pengobatan
Respon

Definisi

RVR*

HCV RNA <50 IU/mL pada minggu ke-4 dan

ke-12

EVR**

EVR

Complete
EVR (cEVR)

HCV RNA >50 IU/mL pada minggu ke-4 dan

<50 IU/mL pada minggu ke-12

Partial EVR
(pEVR)

HCV
>50
IU/mL atau
pada minggu
ke-4
dan
HCVRNA
RNA
negatif
turun 2
log
10
12 tapi turun 2 log10 dari awal di minggu 12

Non-EVR
* RVR = rapid virological response
** EVR = early virological response

dari awal pada minggu ke-12

HCV RNA turun <2 log10 dari awal pada

minggu ke-12

Penurunan HCV RNA

(IU/mL)

Definisi Respon Terapi

di Minggu ke-4 dan 12
0

RVR = rapid virological

response
cEVR = complete early virological
response
pEVR
= partial early virological
response
NonEVR

>2 log10

HCV RNA
Tidak Terdeteksi
(<50 IU/mL)

12

24
Minggu

ETR

SVR

48

72

Respon Virologi
VHC
HCV RNA (log10
IU/mL)

8
7
6
5
4
3
2
1
0

PegIFN/RBV
Relaps
Null
response
Partial
penurunan >2 log10
Breakthrough
response
Batas deteksi

0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Minggu

Pasien dengan RVR Mempunyai

Kemungkinan Tinggi SVR
PEG-IFN 180 g/wk plus Ribavirin 1000
1200 mg/hari
100
untuk
48 minggu
90
87%
80
70

SVR (%)

60

52%

50
40
30
20
10
0

n=120
HCV RNA
<50 IU/mL Minggu 4

n=82
2 log drop in HCV
RNA Minggu 4

Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: 954

EVR Prediktor Penting SVR

12-weeks stopping rule
PEG-IFN 180 g/minggu + Ribavirin 1000
1200 mg/hari
EVR
SVR

Yes

65%

86%

(n=253)

(n=390)

All patients
(n=453)

No

14%
(n=63)

EVR = HCV RNA negatif atau turun 2 log IU/mL

NPV = negative predictive value

NPV=97%

3%
(n=2)

Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975

Prediktor SVR
Perbedaan pada minggu ke-4 dan 12

RVR Mgg 4
tidak terdeteksi*

EVR mgg 12
tidak terdeteksi**

Peg2b
1.5/R

Peg2b 1.0/R

Peg2a /
R

92%

87% (69/79)

80%

(107/116)

(98/123)

81%

83%

74%

(328/407)

(303/366)

(344/466)

*Sensitivity Analysis Week 4 PPV : Patients with missing data at FU 24 are included in the analysis if
TW4 and TW24 are undetectable: PPVs at TW4 are 94%, 91%, and 89% for PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV,
PEG-IFN alfa-2b 1.0/RBV, PEG-IFN alfa-2a/RBV
**Sensitivity Analysis Week 12 PPV : Patients with missing data at FU 24 are included in the analysis if
TW12 and TW48 are undetectable: PPVs at TW12 are 82%, 84%, and 76% for PEG-IFN alfa-2b 1.5/RBV,
PEG-IFN alfa-2b 1.0/RBV, PEG-IFN alfa-2a/RBV
Roche TaqMan LLQ <27IU/mL
Johm G. McHutchison, M.D., Eric J. Lawitz, M.D.,Mitchell L. Shiffman, M.D., N Engl J Med 361; 580-593; 2009

Peningkatan SVR dengan Pengobatan 72 Minggu

Pasien Genotipe 1 tanpa RVR

SVR (%)

PEG-IFN 180 g/minggu + Ribavirin 800 mg/hari

ETR
62%
65
SVR
58%
60
28%
55
50
44%
53%
45
40
35
28%
30
Relaps
25
Relaps
20
lebih
lebih kecil
kecil
15
pada
pada
10
pengobata
pengobata
5
nn 72
0
72
72 Minggu
48 Minggu
minggu
n=149
n=142
minggu
Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006

Pengobatan Lebih Lama pada Genotipe 1 Lebih

Efektif pada Pasien Tanpa cEVR
PEG-IFN + Ribavirin 10001200 mg/hari
82%

80%

SVR (%)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Tanpa cEVR

77%*

37%

n=

59

19

48 Minggu

* p<0.001 vs 48 minggus
Includes a small number (<10%) of G4 patients

cEVR

Pasien
Pasien
Tanpa
Tanpa
cEVR
cEVR
sebaiknya
sebaiknya
di
di terapi
terapi
72
72minggu
minggu

Efek
Efek
samping
samping
72
terapi
terapi48
48
Minggu
vs
vs72
72
Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390
minggu
44

13

Pengobatan VHC Genotipe 1

Kadar Virus Rendah
24 vs 48 Minggu PegIFN alfa-2b + Ribavirin genotipe 1 pada pasien dengan kadar virus
rendah (< 600,000 IU/mL)
- grup 24-minggu mendapat Ribavirin berdasarkan berat
- grup 48-minggu mendapat 800 mg/hari RBV (historical controls)

Pasien dengan SVR

100

24 Minggu
48 Minggu

93

89 85

80

71

67

60

50

40

25

20

17

Pasien
PasienRVR
RVR
dapat
dapatditerapi
diterapi
24
24minggu
minggu

0
Minggu 4
(RVR)

Minggu 12

Minggu 24

Total

Waktu Pertama Kali HCV RNA Negatif

Zeuzem S, et al. J. Hepatol. 2006;44:97103.

Algoritme Pengobatan Hepatitis C Kronik

On-treatment Response
0

HCV RNA
&
Genotipe

HCV RNA

>50
IU/mL

50
IU/mL

12 Minggu
HCV RNA

>50
IU/mL

Turun
< 2 log

STOP

Turun
> 2 log

Pengobatan 72 Ming

50
IU/mL

Pengobatan 24 Minggu
Pengobatan 48 Minggu

Simpulan Pendekatan Baru

Terapi Hepatitis C Kronik
Pasien

dengan RVR dapat diterapi dalam

jangka waktu lebih singkat
Pasien dengan pEVR dapat diberi terapi
dalam jangka waktu lebih lama
Pasien dapat diterapi lebih sesuai dengan
keperluannya

Terapi pada Pasien Genotipe 1

dengan RVR
Analisis retrospektif studi fase III, multinasional :
PegIFN alfa-2a + Ribavirin berdasarkan berat badan (N = 740)
Pasien tanpa RVR

Pasien dengan RVR

100

97

93

88

100

91

80
Patients (%)

Patients (%)

80
60
40

63
44

40
23
20

SVR

70

60

20

EOT

24 Minggu
48 Minggu

EOT

Terapi
Terapi
lebih
lebih
singkat
singkat
pd
pd
pasien
pasien
RVR
RVR

SVR

Jensen DM, et al. Hepatology. 2006;43:954960.

Evaluation of Prior Null

Response in Deciding Who to
Retreat
Based on retrospective analysis, patients with HCV
RNA decline < 1 log early in the course of therapy (4
minggus) may not benefit from continuing full course
of therapy[1]
Only 8% of these patients achieved SVR from prolonging

same course of therapy

Conversely, patients

who exhibit sensitivity to IFN

(HCV RNA decline > 1 log by Week 4), even if slow
responders, may benefit from retreatment with
appropriate therapy [2-3]

1. Reau N, et al. AASLD 2008. Abstract 1247. 2. Shiffman ML, et al. Am J Gastroenterol.
2000;95:2928-2935. 3. Jacobson I, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:2453-6224.

Treatment of Chronic HCV

Effect on Development of HCC
Interferon

treatment reduces the risk of

developing hepatocellular carcinoma among
patients with chronic HCV (P = .002)
Hepatocellular carcinoma incidence
Untreated controls: 38% (24%-58%)
Interferon-treated patients: 4% (1%-15%)

HCC

risk ratio: 0.067 (0.009-0.530; P = .01)

Nishiguchi S, et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.

HCV RNA decrease

(IU/mL)

Refining definitions of virological

response at minggu 4 and minggu 12
0

>2 log10

Undetectable
HCV RNA
(<50 IU/mL)

12

24
Weeks

ETR

SVR

48

72

HCV RNA decrease

(IU/mL)

Refining definitions of virological

response at minggu 4 and minggu 12
RVR = rapid virological
response

>2 log10

Undetectable
HCV RNA
(<50 IU/mL)

12

24
Weeks

ETR

SVR

48

72

HCV RNA decrease

(IU/mL)

Refining definitions of virological

response at minggu 4 and minggu 12
RVR = rapid virological
response
cEVR = complete early

virological response

>2 log10

Undetectable
HCV RNA
(<50 IU/mL)

12

24
Weeks

ETR

SVR

48

72

Decrease in relapse rates with 72 minggus

treatment in G1 patients without an RVR

SVR (%)

PEGASYS 180 g/wk plus COPEGUS 800 mg/hari

ETR
62
65
SVR
58
60
28%
55
50
44
53%
45
40
35
28
30
25
20
15
10
5
0
72 minggus
48 minggus
n=149
n=142
RVR = HCV RNA <50 IU/mL at minggu 4
ETR = end of treatment response

Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451

Infeksi Virus Hepatitis C

- Beratnya Masalah Penyakit Anti-HCV Positif (%)

3.0
Semua pasien
Infeksi untuk
> 20 tahun

2.0

1.0

0
1960

1980

2000

2020

Year

Armstrong GL, et al. Hepatology 2000;31:777-782.

Infeksi Virus Hepatitis C

- Perjalanan Penyakit VHC Akut
Sembuh
15% (15%)

VHC Kronik
85% (85%)

Stabil
80% (68%)

Sirosis
20% (17%)

Perburukan
Lambat
75% (13%)
KHS : Karsinoma Hepato Seluler

KHS
Gagal Hati
25% (4%)

Pengobatan Hepatitis C Kronik

5

- 20% pasien menderita sirosis setelah 20-25

tahun
Sirosis karena infeksi VHC
30% terjadi Penyakit Hati Tahap Akhir dalam 10 years
Risiko terjadinya KHS : 1-3 % / tahun

Infeksi VHC Kronik

Gejala

Sirosis
7%

56%
Tidak Bergejala

100

Persentase Pasien %

Bergejala
37%

80
60
40
20
0

Kelelahan

Infeksi VHC Kronik

Perjalanan ke Sirosis

Persentase Pasien dengan

Sirosis Hati

Proporsi Pasien Menjadi Sirosis Sesuai dengan

Tingkat Awal Fibrosis

100
80
Bridging

60

Portal

40

Tidak Ada

20
0

10

Tahun

15

20

Yano M, et al. Hepatology. 1996;23:1334-1340

Hepatitis C Kronik dan Kualitas Hidup

Hepatitis C kronik dengan atau tanpa Sirosis
sangat mengurangi kualitas hidup
Hepatitis C kronik sering melaporkan kelelahan
dan kegagalan fungsi efektif bahkan pada
penyakit hati ringan
Hepatitis C kronik menyebabkan gangguan
konsentrasi, haria ingat, depresi dan
kelelahanyang berakibat pada pekerjaan
Pasien yang mendapatkan SVR setelah terapi
interferon signifikan memperbaiki status
fungsional
Bonkovsky HL, et al. Hepatology
1999

Proporsi Genotipe VHC di Indonesia

Genotipe 1 dan kerusakan

hati

Genotipe 1 dan kanker hati

Genotipe 4
A combined

analysis of data from patients infected

HCV genotype 4 who were enrolled in 2 large, multicenter
randomized trials (5, 6) revealed that sustained virologic
response rates were obtained in 19 of 24 patients
(79%) treated with peginterferon-2a plus ribavirin, 1000
or 1200 mg/d for 48 minggus. In contrast, none of the 5
patients treated with a lower dose of ribavirin (800 mg/d)
for 24 minggus achieved a sustained virologic response (40).
These preliminary data suggest that patients infected with
HCV genotype 4 should be treated with full-dose therapy
for 48 minggus to achieve maximal sustained virologic response
rates.
Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr,
et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection.
N Engl J Med. 2002;347:975-82. [PMID: 12324553]
6. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et
al. Peginterferon-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A
randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med.
2004;140:346-55.
37. Zylberberg H, Chaix ML, Brechot C. Infection with hepatitis C virus genotype
4 is associated with a poor response to interferon- [Letter]. Ann Intern
Med. 2000;132:845-6. [PMID: 10819720]
38. Koshy A, Marcellin P, Martinot M, Madda JP. Improved response to
ribavirin interferon combination compared with interferon alone in patients with
type 4 chronic hepatitis C without cirrhosis. Liver. 2000;20:335-9. [PMID:
10959813]
39. Koshy A, Madda JP, Marcellin P, Martinot M. Treatment of hepatitis C
virus genotype 4-related cirrhosis: ribavirin and interferon combination compared
with interferon alone. J Clin Gastroenterol. 2002;35:82-5. [PMID: 12080232]
40. Diago M, Hassanein T, Rodes J, Ackrill AM, Sedarati F. Optimized virologic
response in hepatitis C virus genotype 4 with peginterferon-alpha2a and
ribavirin [Letter]. Ann Intern Med. 2004;140:72-3. [PMID: 14706990]
with

Perjalanan penyakit hati pada

infeksi Hep C

Kegunaan terapi dengan

interferon

Pengertian RVR, cEVR dan

pEVR

Terapi berdasarkan EVR

Terapi extended s/d 72

minggu

Terapi pada viral load rendah

Pengaruh faktor obesitas

Terapi dengan Telaprevir

Terapi kombinasi Telaprevir

Interferon

Creating new perspectives:

on-treatment predictors of response
Several

baseline factors have been identified as

predictors of response to treatment
Of these, genotype is the most important predictor
of response
On-treatment predictors at minggu 4 and 12 are
simple and reliable tools that incorporate all of the
various risk factors a patient might have and allow
treatment to be tailored to the individual

 Three

Treatment intensification can be

considered in partial responders

studies have investigated 72 minggus treatment

duration with PEGASYS plus COPEGUS13
Two of these studies used a low dose of

COPEGUS

800 mg/hari1,2
One study used the standard dose of
COPEGUS 10001200 mg/hari3

1. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451

2. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086
3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390

Creating new perspectives in genotype 1 with

PEGASYS plus COPEGUS
~90%

of patients with an RVR achieve an

SVR with 24 minggus of treatment
Extending treatment to 72 minggus improves
SVR rates in partial responders (pEVR) to
~77%

Pengobatan Hepatitis C Kronik

Efek Terhadap Ketahanan Hidup
Interferon

mengurangi risiko kematian,

transplantasi dan komplikasi sirosis hati

Faktor Risiko Ketahanan Hidup (Analisis Multivariat Regresi Cox)

RR

95% Interval
Kepercayaan

Kematian dan Transplantasi Hati

0.5*

0.3-0.9

Kematian, transplantasi hati dan

komplikasi

0.5*

0.3-0.7

0.7

0.2-2.7

Hasil Ketahanan
Interferon vs Tidak Interferon

Terjadinya Karsinoma Hepatoseluler

*P <(KHS)
.05.

Niederau C, et al. Hepatology. 1998;28:1687-1695.

Terapi Untuk VHC

Obat

Dosis

Pegylated interferons
Peginterferon alfa-2b

1.5 g/kg tiap minggu + Ribavirin;

1.0 g/kg tiap minggu monotherapy

Peginterferon alfa-2a

180 g tiap minggu + Ribavirin atau monotherapy

Ribavirin

800-1400 mg PO per hari, tergantung berat badan

PEG-IntronTM [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2003.

Pegasys [package insert]. Nutley, NJ: Hoffmann-La Roche Inc; 2003. Modified
from Strader DB et al. Hepatology 2004;39:1147-1171.

Virologic Response (%)

Virologic Responses in
Genotype 1 Slow Responder
Patient Population
100
80

P = .04
54

60
40

P = .03
39

33
18

20
0

48 minggus of treatment
72 minggus of treatment

ETR

SVR

Pearlman B, et al. AASLD 2006. Abstract 343.

Obat Hepatitis C Dalam

Pengembangan
Jenis Obat

Obat

Interferons

Ribavirin prodrug

Taribavirin

Other drugs

Nitazoxanide
Silibinin

Albinterferon alfa-2b
Controlled-release interferon alfa-2b
Interferon alfa-2bXL
ITCA638
Peginterferon-lambda (PEG-rIL-29)

Obat Hepatitis C Dalam

Pengembangan
Inhibitor HCV

Obat

Entry inhibitors

PRO206*

NS3/4A protease inhibitors

Nucleos(t)ide analogues

R7128
IDX184

Nonnucleoside RdRp inhibitor

NS5A inhibitors

BMS-790052

Cyclophilin inhibitors

DEBIO-025
SCY-635
NIM811

*Dihentikan
HCV
assembly/release inhibitors

Celgosivir

Telaprevir (VX-950)
Boceprevir (SCH 503034)
TMC435
R7227 (ITMN-191)
MK-7009
BI201335
SCH 900518

GS-9190
ANA598
BI207127
VCH-916
Filibuvir (PF-00868554)

Study

PROVE
1[1]

PROVE
2[2]

PROVE
3[3]

PROVE 1, PROVE 2, and

PROVE 3
Patient Population

Treatment naive,
genotype 1

Treatment naive,
genotype 1

Peginterferon and
ribavirin treatment
failure, genotype 1

Treatment Arm*

SVR, n
(%)

P Value vs
PR48

PR48

75

31 (41)

T12PR24

79

48 (61)

.02

T12PR48||

79

53 (67)

.002

T12PR12

17

6 (35)

ND

PR48

82

38 (46)

T12PR24

81

56 (69)

.004

T12PR12

82

49 (60)

.12

T12P12#

78

28 (36)

.20

PR48

114

16 (14)

T12PR24

115

59 (51)

< .001

T24PR48**

113

59 (52)

< .001

T24P24

111

26 (23)

.035

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:1827-1838. 2. Hzode C, et al. N Engl J Med.
2009;360:1839-1850. 3. Manns M, et al. EASL 2009. Abstract 1044.

Studi WIN-R : Evaluasi Pemberian

Ribavirin Berdasarkan Berat Badan
N = 4913 pasien (2444 dosis tetap; 2469 dosis berdasarkan berat badan)
PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg per minggu

Ribavirin 800 mg/hari dosis tetap

atau

< 65 kg

Ribavirin 800 mg/hari

65 to < 85 kg

Ribavirin 1000 mg/hari

85 to < 105 kg

Ribavirin 1200 mg/hari

> 105 kg

Ribavirin 1400 mg/hari

0
Minggu
Genot1pe 1

24

48

Pemberia
Pemberia
nn
Ribavirin
Ribavirin
sesuai
sesuai
Follow- berat
berat
up
badan
badan
dapat
dapat
72 meningka
meningka
tkan
tkan SVR
SVR

Jacobson IM, et al. AASLD 2005. Abstract LB03.

Lama Pengobatan yang Tetap

Tidakbersama
Selalu
Probabilitas SVR meningkat
dengan Baik
kecepatan turun kadar virus
7

Lama Pengobatan

log HCV RNA

6
Tidak terdeteksi

5
4

Tidak terdeteksi

3
2

Batas Deteksi <50 IU/mL

Batas Deteksi <10 IU/mL

1
0

SVR
Mg 4

Mg 12

Waktu

Mg 48

TERIMA KASIH