Guideline Stability WHO

Kelompok 5
Arief Kurniawan
Luthfi Abdul Karim
Deby Jannati Guwtiwi
Annisa Auliya
Elda Yulia Mamora
Ainina Al Shadrina
Lidya Priscilla
Active Substance
 Pendahuluan
Arief Kurniawan 1006683381
 1.1. Tujuan
O Menjelaskan persyaratan stabilitas
untuk bahan aktif dan produk
farmasetika yang dapat berlaku untuk
registrasi di negara-negara yang
termasuk anggota WHO Eastern
Mediterranean Region (EMR)
O Informasi terkait stabilitas ini dapat
diterima untuk seluruh negara anggota
EMR.
 Guidelines
2.1. Active Substance
 2.1.1. General
OInformasi terkait stabilitas bahan
aktif merupakan salah satu bagian
penting dalam melakukan
penilaian stabilitas
OUntuk bahan aktif yang tidak
tercantum di dalam monografi,
diperlukan suatu studi stabilitas
 Lanjutan
O Untuk bahan aktif yang telah tercantum di
dalam monografi, dimana telah diketahui
produk degradasi yang dihasilkan dan batasan
untuk masing-masingnya, namun belum ada
pernyataan mengenai re-test period, terdapat
dua opsi:
O Konfirmasi dari pihak perusahaan pembuat produk
farmasetika tsb bahwa bahan aktif yang digunakan
telah sesuai dengan persyaratan monografi
O Perusahaan menyusun suatu pengujian ulang
berdasarkan pada hasil uji stabilitas jangka panjang
terhadap bahan aktif
 Stress Testing
O Stress testing terhadap bahan aktif
dapat membantu dalam
mengidentifikasi produk hasil degradasi,
serta dapat menentukan jalur
degradasinya dan stabilitas intrinsik dari
molekul, serta memvalidasi stabilitas
yang menunjukkan kekuatan dari
prosedur analisis yang digunakan
O Jenis stress testing yang dilakukan
bergantung pada bahan aktif itu sendiri
dan jenis produk yang dianalisis.
 Stress testing (contd)
O Untukbahan aktif obat, dapat dilakukan
pendekatan-pendekatan berikut:
O Bila bahan obat telah dijelaskan di dalam suatu
monografi, dan telah memenuhi persyaratan
sepenuhnya, maka tidak dibutuhkan lagi data terkait
produk degradasi yang dihasilkan, dalam hal uji
kemurnian.
O Untuk bahan obat yang tidak tercantum di dalam
monografi, terdapat dua opsi:
O Jika tersedia, diperlukan publikasi data-data
literatur yang relevan untuk mendukung jalur
degradasi yang diusulkan
O Jika tidak ada data yang tersedia di dalam
literatur, termasuk farmakope, maka perlu
dilakukan stress testing
 Stress testing (contd)
O Stress testing dapat dilakukan pada setiap
bets dari bahan aktif, dimana harus mencakup
efek dari temperatur (dengan peningkatan
10C di atas temperatur uji dipercepat),
kelembaban (e.g. 75% RH), dan jika
diperlukan pengaruh oksidasi dan fotolisis
terhadap bahan aktif
O Pengujian juga harus mengevaluasi
kerentanan bahan aktif terhadap hidrolisis
pada beberapa nilai pH, bila terdapat di dalam
larutan atau suspensi
 Stress testing (contd)
O Pengujian fotostabilitas sebaiknya menjadi
salah satu bagian penting dalam stress testing.
O Penentuan produk degradasi di bawah kondisi
stress dapat bermanfaat untuk menentukan
jalur degradasi dan menyusun serta
memvalidasi prosedur analisis yang sesuai.
O Akan tetapi, tida diperlukan suatu pengujian
yang spesifik untuk produk degradasi tertentu,
bila telah diketahui bahwa produk ini tidak
terbentuk di bawah kondisi uji dipercepat
maupun uji jangka panjang
 Pemilihan Bets
O Untuk bahan aktif baru, harus mengikuti
prosedur berikut:
O Data uji stabilitas harus tersedia, setidaknya dari
tiga bets utama dari bahan aktif.
O Bets-bets tersebut sebaiknya diproduksi dalam
skala yang minimum dengan rute sintesis yang
sama, dan menggunakan metode pembuatan
dan prosedur yang mensimulasikan proses akhir
yang akan digunakan pada produksi bets.
O Kualitas keseluruhan bets bahan aktif secara
umum pada uji stabilitas harus dapat
merepresentasikan kualitas bahan yang akan
digunakan pada skala produksi
Pemilihan bets (contd)
O Untuk bahan aktif yang telah
diketahui, dalam hal ini
pengguna bukanlah produsen
dari bahan aktif tersebut, maka
data stabilitas yang diperoleh
dari produsen harus
dilampirkan.
Container Closure System
(Sistem Wadah Tertutup)
Lutfi Abdul Karim / 1006775073
 Container Closure
System
OUji stabilitas harus dilakukan
pada zat aktif yang dikemas
dalam sistem wadah tertutup
yang sama dengan wadah yang
digunakan dalam penyimpanan
dan distribusi
 Spesifikasi
O Uji stabilitas dilakukan kepada zat aktif
yang diperkirakan berubah selama
penyimpanan sehingga mempengaruhi
kualitas, keamanan, dan/atau efikasi.
O Pengujian yang dilakukan : sifat fisika,
kimia, biologi, dan uji mikrobiologi.
O Prosedur analisis uji kestabilan yang
dilakukan harus tervalidasi
 Frekuensi Pengujian
O Uji stabilitas jangka panjang frekuensi
pengujian harus cukup untuk mengetahui
sifat kestabilan zat aktif yang diuji.
O Untuk periode pengujian > 12 bulan,
frekuensi pengujian dapat dilakukan setiap
tiga bulan pada tahun pertama, kemudian
setiap enam bulan pada tahun kedua, dan
sekali setahun pada tahun berikutnya
selama periode pengujian.
 Frekuensi Pengujian
OPada uji stabilitas dipercepat
dengan periode pengujian enam
bulan, dilakukan minimal 3 kali
pengujian meliputi waktu awal
dan waktu akhir pengujian (0, 3,
dan 6 bulan).
Kondisi
Penyimpanan
 Kondisi Penyimpanan
O Uji stabilitas jangka panjang harus
dilakukan minimal 12 bulan pada
sekurang-kurangnya 3 batch.
O Data dari kondisi penyimpanan
dipercepat dan data dari kondisi
penyimpanan menengah jika sesuai
dapat digunakan untuk mengevaluasi
efek dari penyimpanan dalam kondisi
yang tidak sesuai terhadap satbilitas zat
aktif, misalnya saat proses pengiriman
atau saat sedang ditangani.
 Kasus Umum
O Kasus umum berlaku jika zat aktif
tidak secara khusus tercakup
oleh bagian berikutnya. Kondisi
penyimpanan alternatif dapat
digunakan jika dibenarkan.
 Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang* 25 C 2 C / 60 % RH 5 % RH 12 Bulan
atau
30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH

Menengah** 30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH 6 Bulan
Dipercepat 40 C 2 C / 75 % RH 5 % RH 6 Bulan

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana

zat aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti
30 C 2 C / 75 % RH 5 % RH juga diperbolehkan.
** Jika kondisi penyimpanan uji stabilitas jangka panjang yang
digunakan 30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH, uji stabilitas
menengah tidak dilakukan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam lemari es
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang 5 C 3 C 12 Bulan
Dipercepat* 25 C 2 C / 60 % RH 5 % RH 6 Bulan
Atau
30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana

zat aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti
30 C 2 C / 75 % RH 5 % RH juga diperbolehkan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam freezer
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang -20 C 5 C 12 Bulan

Dengan tidak dilakukannya uji stabilitas dipercepat, dilakukan

pengujian pada satu batch dalam suhu dinaikkan (misalnya 5 C 3
C atau 25 C 2 C atau 30 C 2 C) untuk mengetahui stabilitas
zat aktif dalam kondisi penyimpanan yang tidak sesuai, misalnya saat
proses pengiriman atau saat sedang ditangani.
 Zat aktif yang
penyimpanannya dalam suhu
di bawah -20 C
O Untuk zat aktif yang
dimaksudkan penyimpanannya
dalam suhu di bawah -20 C
harus diperlakukan sesuai
kasus masing-masing.
Stability
Commitment
Deby Jannati Gustiwi
Stability Commitment
Evaluation
O Tujuan dari evaluasi adalah untuk
mengetahui stabilitas berdasarkan
uji minimal 2/3 batch zat aktif dan
mengkonfirmasi hasil uji stabilitas
(fisika, kimia, biologi dan tes
mikroba). Re-test dapat digunakan
untuk semua batch dari zat aktif
yang diproduksi dengan kondisi yang
sama.
Statements/ Labelling
O Perintah penyimpanan dibuat pada
label berdasarkan hasil uji stabilitas
zat aktif. Dimana tercantum instruksi
penyimpanan secara spesifik karena
beberapa zat aktif tidak tahan pada
kondisi dingin.
Produk Farmasi
Annisa Auliya
 Umum
ODesain dari studi stabilitas utama
produk farmasi dilakukan
berdasarkan sifat fisikokimia dan
stabilitas zat aktif yang didapatkan
dari studi praformulasi dan
penelusuran terhadap produk
farmasi
OHal-hal yang harus diuji dalam
studi utama tersebut terdapat
pada Annex 2
 Annex 2
O Parameter pengujian sediaan
disebutkan berdasarkan bentuk dan
jenis sediaan, terutama evaluasi kimia
O Sediaan tersebut meliputi tablet,
kapsul, emulsi, suspensi, dan larutan
oral, serbuk untuk suspensi dan larutan
oral, inhaler, dan nasal aerosol, nasal
spray (larutan dan suspensi), sediaan
topikal, ophtalmic, dan suspensi, SVPs
dan LVPs, patch transdermal
 Pemilihan Batch
O Data dari uji stabilitas harus menggambarkan 3 batch utama dari
produk farmasi
O Batch utama harus merupakan formulasi dan dikemas dalam
wadah yang sama dengan sistem penutupan yang ditujukan untuk
pemasaran
O Proses pembuatan yang digunakan untuk batch utama harus
menunjukkan sistem produksi yang diaplikasikan pada seluruh
batch produk dan harus menyediakan produk dengan kualitas dan
spesifikasi yang sama dengan yang ditujukan untuk pemasaran
O Dua dari tiga batch harus merupakan batch dengan skala pilot dan
satu batch lainnya dapat dengan skala yang lebih kecil, jika
memenuhi persyaratan
O Jika mungkin, batch dari produk farmasi tersebut harus diproduksi
dengan batch yang berbeda dengan zat aktif
O Uji stabilitas harus dilakukan pada jumlah dan ukuran wadah
masing-masing produk farmasi kecuali jika menggunakan sistem
bracketing atau matrixing
 Sistem Penutupan
Wadah
O Uji stabilitas harus dilakukan pada bentuk
sediaan yang dikemas dalam wadah
dengan sistem penutupan sesuai dengan
yang ditujukan untuk pemasaran (termasuk
kemasan sekunder dan label)
O Semua studi yang dilakukan pada produk
farmasi di luar wadah langsung atau di
dalam bahan pengemas dapat membentuk
bagian penting dari stress testing dari
bentuk sediaan
 Spesifikasi
O Studi stabilitas harus termasuk uji terhadap seluruh
bahan-bahan dari produk farmasi yang mungkin
akan mengalami perubahan selama penyimpanan
atau akan mempengaruhi kualitas, keamanan dan
atau efikasi
O Uji yang dilakukan harus mencakup sifat fisika,
kimia, biologi, dan mikrobiologi, kandungan
pengawet (contohnya antioksidan, pengawet
antimikroba), dan uji fungsional (contohnya sistem
penghantaran obat)
O Prosedur analisis harus tervalidasi dan
menunjukkan stabilitas. Sampai sejauh mana
prosedur tersebut dapat dilakukan berulang
tergantung dari hasil uji validasi
O Kriteria penerimaan shelf life harus mempertimbangkan
stabilitas. Kriteria tersebut harus dapat membedakan
perbedaan antara shelf life dengan release acceptance
criteria berdasarkan evaluasi kestabilan dan perubahan
yang terjadi pada penyimpanan
O Perbedaan antara release acceptance criteria dan shelf
life acceptance criteria untuk pengawet antimikroba
harus didukung dengan hubungan yang tervalidasi dari
kandungan kimia dan efektivitas pengawet yang
ditunjukkan selama proses pengembangan obat pada
produk dalam formulasi final (kecuali untuk konsentrasi
pengawet) yang ditujukan untuk pemasaran
O Batch tunggal utama dari produk farmasi harus
dilakukan pengujian efektivitas pengawet antimikroba
(tambahan dari kadar pengawet) dengan shelf life yang
diajukan untuk tujuan verifikasi, dengan atau tanpa
memperhatikan perbedaan antara release dan shelf life
acceptance criteria untuk kadar pengawet
Frekuensi
Pengujian
Elda Yulia Mamora
O Frekuensi pengujian pada
penyimpanan jangka panjang biasanya
setiap 3 bulan selama tahun pertama,
setiap 6 bulan selama tahun kedua dan
tiap tahun melalui shelf life yang
diusulkan.
O Pada kondisi penyimpanan yang
dipercepat, minimal tiga titik waktu
termasuk awal dan titik waktu akhir
(contohnya 0,3, dan 6 bulan) dari studi
6 bulan yang dianjurkan.
Kondisni
Penyimpanan
O Pada umumnya, produk farmassi harus
dievaluasi dibawah kondisi
penyimpanan, dengna pengujian
stabilitas termal dan jika memungkinkan
sensitivitas terhadap kelembaban dan
potensi solvent loss. Kondisi
penyimpanan dan lama pengujian dipilih
harus cukup untuk penyimpanan,
pengiriman, dan penggunaan
selanjutnya dengan memperhatikan
zona iklim di mana produk untuk
dipasarkan.
Ostudi stabilitas dilakukan pada
satu batch produk farmasi sampai
tiga bulan pada 50 C /
kelembaban lingkungan mungkin
berguna untuk mengidentifikasi
formulasi dan kemasan bahan
yang memenuhi syarat untuk
kondisi yang sangat panas dan
kering. Uji fotostabilitas dilakukan
minimal satu batch produk farmasi
jika sesuai
General Case
O Secara umum perubahan yang signifikan
pada produk farmasi didefinisikan sebagai :
1. Perubahan 5% pada uji dari nilai awalnya
(kadar), atau tidak memenuhi kriteria
penerimaan untuk potensi ketika
menggunakan prosedur biologis atau
imunologi
2. Degredasi produk melebihi kriteria
penerimaannya.
3. Tidak memenuhi kriteria penerimaan
untuk penampilan, fisik dan uji fungsional
(misalnya, warna, pemisahan fasa,
resuspendibility, caking, kekerasan);
4. Tidak memenuhi syarat pd pH
5. Tidak memenuhi syarat pada disolusi
Produk farmasi dikemas dalam wadah
kedap

O Sensitivitas terhadap kelembaban atau

potensi solvent loss tidak menjadi perhatian
untuk produk farmasi dikemas dalam wadah
kedap yang menjadi penghalang permanen
terhadap kelembaban.
O Dengan demikian, studi stabilitas untuk
produk disimpan dalam wadah kedap dapat
dilakukan di bawah kondisi kelembaban
yang dikontrol atau pada kondisi
kelembaban suhu kamar.
 Produk farmasi dikemas
dalam wadah semi permeabel
O Produk Aqueous-based dikemas dalam wadah yang
semi permeabel dievaluasi untuk potensial water
loss, fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi.
Produk Farmasi dengan penyimpanan di Refrigerator
 Produk Farmasi dengan
penyimpanan dalam Freezer
Zat aktif yang penyimpanannya
dalam suhu di bawah -20 C

O Untuk zat aktif yang

dimaksudkan penyimpanannya
dalam suhu di bawah -20 C
harus diperlakukan sesuai
kasus masing-masing.
Stability
Commitment
O Ketika data stabilitas jangka panjang
tersedia pada batch primer tidak
memenuhi shelf life yang diajukan saat
persetujuan, komitmen harus dilakukan
untuk melanjutkan uji stabilitas setelah
persetujuan untuk menetapkan shelf life.
Jika data yang diajukan memenuhi
stabilitas jangka panjang dari produksi tiga
batch yang meliputi umur simpan yang
diusulkan, komitmen setelah persetujuan
tidak diperlukan. Jika tidak, satu dari
komitmen berikut harus dilakukan
 Stability
Commitment Jika pengajuan
termasuk data uji
stabilitas kurang dari 3
batch produksi,
komitmen harus Jika pengajuan tidak
Data uji stabilitas
dilakukan untuk termasuk data
minimal 3 batch
melanjutkan studi stabilitas pada batch
stability commitment
jangka panjang selama produksi, komitmen
dilakukan untuk
masa umur simpan harus dilakukan untuk
melanjutkan uji
yang diajukan dan studi menempatkan tiga
stabilitas jangka
dipercepat selama 6 batch produksi pada
panjang selama masa
bulan, dan untuk stabilitas jangka
umur simpan yang
menempatkan batch panjang selama umur
diusulkan dan uji
produksi tambahan, simpan dan uji
dipercepat selama 6
dengan total dipercepat selama 6
bulan
setidaknya 3 batch bulan
pada uji stabilitas
jangka panjang dan uji
dipercepat selama 6
bulan.
O Protokol stabilitas yang digunakan
pada pengujian commitment batch
harus sama dengan batch utama,
kecuali dinyatakan lain.
Evaluation
Ainina Al Shadrina (1106003705)
 Evaluation
O Diperlukan pendekatan sistemik uji
stabilitas fisik, kimia, biologi, dan
mikrobiologi, termasuk uji-uji khusus sediaan
obat, contohnya laju disolusi dari sediaan
solid per oral.
O Tujuan uji stabilitas untuk menentukan
(berdasarkan uji dari minimal 2-3 batch) shelf
life dan instruksi penyimpanan pada label
dari semua produk yang dibuat dan dikemas
pada kondisi yang sama dengan kondisi
pengujian.
 Cont
O Jika degradasi << dan data variability <<
tidak perlu dilakukan analisis statistik.
O Jika batch-to-batch variability kecil
gabungkan menjadi 1 data. Analisis : gunakan
analisis statistik yang sesuai dari pers. regresi
dari masing-masing batch, (misal : p value >
0,25).
O Jika tidak perlu menggabungkan data dari
beberapa batch shelf life ditentukan
berdasarkan waktu minimal di mana 1 batch
dapat memenuhi kriteria penerimaan.
 Cont
O Hubungan reaksi degradasi dapat
berupa fungsi linier, kuadrat, maupun
fungsi kubik dalam skala aritmatik
maupun skala logaritma.
O Evaluasi tidak hanya menentukan kadar
zat aktif saja, tetapi juga menentukan
produk hasil degradasinya.
Statements/Labelli
ng
 Statements/Labelling
O Kondisi penyimpan ditentukan
berdasarkan evaluasi uji stabilitas dari
produk.
O Bila perlu dapat ditambahkan instruksi
khusus, biasanya untuk produk yang
tidak tahan pada kondisi freeze.
O Kata-kata seperti kondisi
sekitar/lingkungan ataupun suhu
kamar harus dihindari.
O Statement tambahan dapat
dicantumkan jika pada uji stabilitas
menunjukkan adanya limiting factors
Pembagian Zona Iklim
In-use stability
Lidya Priscilla
Tujuan : untuk menetapkan periode
waktu dimana produk dosis ganda
(multi dose) dapat digunakan dan
mempertahankan kualitasnya setelah
wadah dibuka dan dosis pertama
digunakan.
Minimal dilakukan dengan
menggunakan 2 batch, setidaknya
skala pilot harus diuji. Atau salah satu
batch harus dipilih menjelang masa
akhir umur simpan (shelf life). Jika
hasilnya tidak ada, satu batch harus
diuji pada akhir dari uji stabilitas
diserahkan.
Uji ini dirancang untuk stimulasi
penggunaan produk yang dalam
prakteknya memerlukan pengisian
volume pada wadah dan perlunya
pengenceran atau rekonstitusi
sebelum digunakan. Interval waktu
harus sebanding dengan
penggunaan yang sebenarnya, dan
jumlah yang diambil harus sesuai
dengan prosedur yang dijelaskan
pada produk dan dilakukan pada
kondisi penggunaan yang
sebenarnya.
Variation
Setelah produk farmasi terdaftar, uji
stabilitas tambahan diperlukan
setiap kali ada perubahan seperti :
Dalam semua variasi
(perubahan) yang dilakukan,
harus diselidiki apakah
perubahan tersebut memiliki
dampak atau tidak pada
karakteristik kualitas zat aktif
dan/atau produk dan akibatnya
pada kestabilan produk.
On-going Stability
Setelah disetujui, stabilitas produk
farmasi harus dipantai secara
berkelanjutan dengan prosedur yang
sesuai untuk mendeteksi setiap
masalah stabilitas (seperti kemurnian
atau profil disolusi) yang terkait dengan
wadah / kemasan.
Tujuan dari uji stabilitas ini adalah untuk
memantau produk sediaan selama
umur simpan produk (shelf life) dan
untuk menentukan bahwa produk tidak
berubah dan diperkirakan tetap dalam
kondisi penyimpanan yang sesuai.
Harus dipertimbangkan juga untuk
produk ruahan (bulk product),
yaitu ketika produk ruahan
tersebut disimpan unutk jangka
waktu lama sebelum dikemas
dan/atau dikirim dari lokasi pabrik
ke tempat pengemasan. Stabilitas
setelah produk ini dikemas harus
dievaluasi.
Protokol untuk on-going stability harus meliputi masa
akhir shelf-life dan harus mencakup parameter berikut
:
Jumlah batch per kekuatan dosis dan ukuran batch
yang berbeda
Metode uji yang relevan (fisika, kimia, biologi,
mikrobiologi)
Kriteria penerimaan
Referensi metode pengujian
Kemasan atau wadah
Interval waktu uji
Kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian
jangka panjang dan konsistensi dengan label)
Parameter khusus lainnya
Jumlah batch dan frekuensi pengujian
harus menyediakan jumlah data yang
cukup untuk dianalisis. Setidaknya satu
batch per tahun dari produk yang
diproduksi dalam setiap kekuatan dosis
dan setiap jenis kemasan primer.
Prinsip desain bracketing dan matrixing
dapat diterapkan. Pada kondisi
tertentu, batch tambahan harus
dilakukan pengujian pada setiap
perubahan yang signifikan terhadap
proses produksi atau sistem wadah.