BAB 1

Cerebravasaular Disease (CVD) atau stroke

adalah defisit neurologis yang disebabkan oleh
gangguan pada aliran darah ke otak baik
karena penyumbatan pembuluh darah atau
pecahnya pembuluh darah yang menyebabkan
perdarahan pada otak dan daerah di
sekitarnya.1
 Pada tahun 2012 terdapat 328.500 kematian
akibat stroke di Indonesia. Kejadian stroke
meningkat dari 8,3 per1000 di tahun 2007
menjadi 12,1 per1000 di tahun 2013

Prevalensi stroke di Indonesia meningkat

seiring dengan bertambahnya usia.3

Stroke dibedakan menjadi stroke hemoragik

dan stroke non hemoragik atau iskemia.4
 Di Amerika, stroke iskemia merupakan tipe
infark yang paling umum. Setiap tahun, kira-
kira 700.000 jiwa di Amerika mengalami infark
serebral dan kira-kira 160.000 meninggal
akibat stroke. Penyakit aterotrombotik
pembuluh darah besar serebral adalah
penyebab iskemia dan infark serebral.5
 Penatalaksanaan di negara berkembang lebih
mengutamakan kerusakan akibat tromboemboli.
Hal itu berbeda dengan negara maju yang
berusaha menghindari kerusakan jaringan otak
dengan upaya revaskularisasi segera.

Keterlambatan kedatangan pasien ke fasilitas

kesehatan, sulitnya identifikasi awitan stroke
dan terbatasnya fasilitas kesehatan yang mampu
melakukan revaskularisasi menyebabkan
terjadinya kesenjangan itu.6
 BAB II
Definisi Stroke
Cerebravasaular Disease (CVD) atau stroke
adalah istilah yang digunakan untuk
menggambarkan terjadinya penurunan sistem
syaraf secara tiba-tiba selama 24 jam dapat
global ataupun fokal. Stroke disebabkan oleh
gangguan pada aliran darah ke otak baik karena
penyumbatan pembuluh darah atau pecahnya
pembuluh darah.7
Klasifikasi Stroke
Stroke hemoragik
Stroke hemoragik dibagi menjadi perdarahan intrakranial atau
perdarahan subarakhnoid.Perdarahan intrakranial berasal dari
pembuluh darah serebral yang lemah, dimana mengalami ruptur
dan membentuk hematoma terlokalisasi dengan space pada
parenkim serebral. Perdarahan subarakhnoid terjadi diluar otak
dan dilepaskan menuju cairan serebrospinal ( CSF ).

Stroke iskemia
Stroke iskemia diakibatkan baik oleh trombosis intrakranial
maupun embolus ekstrakranial. Trombosis intrakranial umumnya
diakibatkan oleh aterosklerosis dimana embolus ekstrakranial
biasanya meningkat dari arteri ekstrakranial maupun dari
miokardium karena infark miokard, stenosis mitral, endokarditis,
fibrilasi atrial, kardiomiopati dilatasi, gagal jantung kongestif.8
Patofisiologi
Stroke iskemik dapat disebabkan oleh karena
trombosis, emboli dan hipoperfusi.
Rata-rata aliran darah cerebral pada dewasa
adalah 50 55 ml/100g/min. Pada saat otak
dalam keadaan iskemia, terjadi kekurangan
aliran darah ke otak karena tidak ada oksigen
dan glukosa; hal tersebut diatas mendasari
patofisiologi dari stroke.4
 Patofisiologi stroke kompleks dan melibatkan berbagai proses,
termasuk kegagalan energy (energy failure), hilangnya
homeostasis ion sel, asidosis, peningkatan kalsium intraseluler,
excitotoxicity, toksisitas dari radikal bebas dalam tubuh,
generasi produk asam arakidonat, aktivasi komplemen,
gangguan dari sawar darah otak/blood brain barrier (BBB),
aktivasi sel glial, dan infiltrasi leukosit (Gambar 1).
Hal tersebut diatas saling berhubungan dan dapat
menyebabkan nekrosis iskemik kemudian mengalami kematian
sel atau apoptosis. Daerah yang iskemik (penumbra) yang pucat
ini dikelilingi oleh daerah yang hiperemis bagian luar yaitu
daerah yang disebut sebagai luxury perfusion karena melebihi
kebutuhan metabolik sebagai mekanisme dari sel untuk
mengatasi keadaan iskemia. Di daerah sentral dari bagian
iskemia terdapat inti yang terdiri dari jaringan nekrotik.9
 Iskemia menyebabkan kerusakan otak dengan
mengaktifkan kaskade iskemik, yang berkembang menjadi
deplesi lokal oksigen atau glukosa, menyebabkan
kegagalan produksi senyawa fosfat berenergi tinggi,
seperti adenosin trifosfat (ATP). Hal ini berpengaruh
merugikan terhadap proses tergantung energi yang
diperlukan untuk kelangsungan hidup sel jaringan, yang
pada akhirnya akan berakhir pada cedera selular dan
kematian. Tingkat kerusakan biasanya tergantung pada
durasi, tingkat keparahan, dan lokasi iskemia. Neuron,
karena perannya dalam transmisi impuls, membutuhkan
pasokan konstan glukosa dan oksigen, dalam rangka
mempertahankan gradien ionik pada membran, dan yang
paling rentan terhadap perubahan hipoksia.
 Excitotoxicity
Stres Oksidatif
Inflamasi
Disfungsi blood brain barrier (BBB)
Apoptosis
Faktor Risiko Stroke
 Trombolitik pada stroke

Trombolitik pada Stroke

Obat trombolitik melarutkan (melisiskan) trombus di dasar vascular
(pembuluh darah) dengan mengaktifkan plasminogen untuk
membentuk plasmin. Plasmin adalah enzim proteolitik yang
memecah ikatan silang antara molekul fibrin untuk mengacaukan
integritas struktural pembekuan darah. Jenis utama obat trombolitik
digunakan dalam stroke iskemik untuk mengaktifkan plasminogen
adalah urokinase atau streptokinase dan jaringan plasminogen
aktivator (misalnya, Alteplase). Perkembangan obat trombolitik telah
mengalami kuranglebih tiga generasi dengan tujuan meningkatkan
spesifitas fibrin atau mengurangi penghambatan trombolisis oleh
plasminogen activator inhibitor tipe 1.13
 Terapi trombolitik pada stroke akut telah
diterima secara luas namun tidak menyeluruh di
beberapa negara. Terapi trombolitik diberikan
sebelum 3 jam kepada seseorang yang memiliki
tanda dan gejala stroke. Di Amerika Serikat
terdapat beberapa protokol klinis tentang terapi
trombolisis. Terapi trombolisis telah terbukti
dalam meningkatkan aliran darah pada
seseorang yang memiliki stroke iskemik.14
 Tissue Plasminogen Activator (tPA) adalah protease serin ditemukan pada sel-
sel endotel yang melapisi pembuluh darah dan terlibat dalam pemecahan
bekuan darah (trombus). Trombus terdiri dari monomer fibrin yang berikatan
silang dengan rantai lisin dimana tPA juga mengikat lisin. Lisin mengikat tPA
akan mengakibatkan aktivasi plasminogen hanya disekitar trombus dan
meminimalkan sirkulasi aktivasi plasminogen. Rantai lisin juga memiliki
afinitas tinggi untuk mengikat plasminogen sehingga trombus kaya akan
plasminogen. Enzim tPA mengikat komponen fibrin dari trombus dan
mengkatalisis konversi plasminogen menjadi plasmin oleh pembelahan ikatan
arginin-valin untuk memecah bekuan dengan menurunkan matriks fibrin dari
trombus. Plasmin kemudian menerobos trombus sampai dengan degradasi
fibrin akibat aksi protease plasmin yang melarutkan trombus. Namun, fibrin
yang diikat oleh plasmin, memiliki efek inhibitor alpha 2-antiplasmin dan
inhibitor dari activator plasminogen yang membatasi pengikatan lisin. 13
 Penelitian tentang tPA menunjukkan beberapa manfaat. The
National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) tPA
trial and the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)
menggunakan dosis yang berbeda, kriteria inklusi dan protokol
pengobatan. Kedua percobaan ini menunjukkan manfaat yang
sama. Dalam penelitian NINDS tPA harus mengikuti dari kriteria
inklusi dan kriteria eksklusi. Semua pasien yang mengalami onset
gejala stroke kurang dari sama dengan 3 jam harus menjalani CT-
SCAN sebelum dilakukan penelitian kemudian pasien akan
diberikan tPA 0,9 mg/kg (dosis maksimum 90 mg) dengan 10% dari
dosis yang diberikan sebagai bolus selama 1 menit dan sisanya
diinfuskan selama 60 menit atau digunakannya placebo.5
 Satu kelompok terdiri dari 291 pasien dimana
pemulihan neurologis awal dinilai 24 jam setelah
penelitian. Kelompok kedua terdiri dari 333 pasien yang
dievaluasi pada 3 bulan. Pada kelompok pertama, tidak
ada perbedaan atau respon positif antara pasien yang
menerima tPA atau plasebo. Namun, analisis sekunder
menunjukkan bahwa National Institutes of Health
Stroke Scale scores secara signifikan menunjukkan hasil
yang lebih baik pada pasien yang menerima tPA selama
24 jam dari pada menggunakan placebo.5
 Hasil dari kelompok kedua menunjukkan keuntungan pemberian tPA.
Pada 3 bulan, pasien yang menerima tPA, 30% dari pasien yang
mendapatkan tPA menunjukkan adanya ketidakcacatan yang minimal
dalam fungsi neurologis; 11-13% dari sampel penelitian menunjukkan
hasil yang baik. Dalam penelitian terdapat jumlah pengurangan pasien
akibat gangguan neurologis yang berat atau kematian pada 3 bulan.
Perbaikan yang terkait dengan tPA terlihat di seluruh kelompok usia,
subtipe stroke, keparahan stroke, dan status penggunaan aspirin sebelum
stroke. perdarahan intrakranial lebih sering terjadi di antara pasien yang
menerima tPA (6,4%) dibandingkan pada pasien yang menerima plasebo
(0,6%). Meskipun peningkatan kejadian ICH, hasil tetap lebih baik bagi
pasien yang menerima tPA.5 Kriteria eksklusi dan inklusi yang dilakukan
saat pemberian trombolisis adalah sebagai berikut:5,14
 Pada penelitian Studi Meta analisis secara acak terkontrol,
terdapat perbedaan sebesar 55 dari 1.000 pasien dengan
pemberian tPA dalam waktu 6 jam dari onset gejala, yaitu
jumlah pasien stroke yang meninggal atau cacat dibandingkan
dengan placebo.15 US FDA merekomendasikan penggunaan
intravenous tPA sejak tahun 1996, berdasarkan hasil studi
NINDS + tPA Stroke Study. Pemberian IV-tPA dalam waktu 2
jam, menunjukkan perbaikan klinis sebesar 31%-50%
dibanding perbaikan klinis sebesar 20% - 38% pada placebo.
Resiko utama dari pengobatan ini adalah stroke hemorhagik
simptomatik dengan pemberian iv tPA sebesar 2,4%
dibanding 0,6% yang terjadi pada placebo.16
 Pada penelitian dengan menggunakan IV-tPA
menunjukkan perdarahan intrakranial besar
terjadi di 5,2% dari pasien dalam kelompok IV-
tPA dibandingkan 1,0% dari kontrol (OR 5,37,
95% CI, 3,22-8,95) 0,17. Pada penelitian
tersebut menunjukkan tidak ada hubungan
yang signifikan antara risiko perdarahan dan
waktu antara onset gejala dan pengobatan
hingga 6 jam.17
 Alteplase (TPA) merupakan satu-satunya obat yang dilegalisasi oleh FDA bagi
penanganan stroke iskemik akut dengan waktu kurang dari 3 jam sejak onset stroke.
Keterlambatan pemberian obat dan sempitnya waktu terapi merupakan faktor utama
bagi penggunaan iv-tPA pada stroke iskemik. The European Cooperative Acute Stroke
Study (ECASS III) telah menguji efikasi dan keamanan Alteplase yang diberikan antara
3 4,5 jam setelah onset stroke. Pada 52,4% pasien yang mendapat iv-TPA
menunjukkan perbaikan klinis setelah 90 hari terapi, dibandingkan 45,2% pada
kelompok kontrol (Placebo). Ditemukan stroke hemorhagik simptomatik sebesar
2,4% yang mendapat iv-tPA (kelompok pengobatan) dibanding 0,2% kelompok
kontrol (Placebo).2

Hingga saat ini US FDA tidak merekomendasi penggunaan iv-tPA diatas 3 jam bagi
stroke iskemik, sedangkan American Heart Association/American Stroke Association
mempublikasi rekomendasi penggunaan iv- tPA pada onset 3 4,5 jam dengan syarat
pasien harus datang ke Stroke Center, onset kurang dari 4,5 jam, dan derajat
keparahan stroke dinilai dengan skala N1HS (skor maksimum 42).2
 Streptokinase adalah agen trombolitik generasi pertama.
Streptokinase merupakan senyawa antigenik yang
diisolasi dan berasal dari bakteri streptokokus yang
dimurnikan. Oleh karena itu, streptokinase bukan
merupakan protease tetapi streptokinase mengikat
plasminogen untuk generasi plasmin. Mekanisme kerja
streptokinase tidak terbatas pada tempat pembentukan
thrombus; oleh karena itu, strepotokinase menghasilkan
lebih banyak produk degradasi fibrin (fibrinogensis)
sebagai akibat dari proses lisis yang luas dalam tubuh.13
 Fibrinogensis terjadi ketika kadar fibrin dalam darah meningkat
yang dapat menyebabkan trombosis, perdarahan atau edema
jaringan. Meskipun harga jauh lebih murah, streptokinase
agent tidak menjadi pilihan utama dalam menangani stroke
iskemia akut dibandingkan dengan tPA agent. Studi dari
streptokinase pada stroke akut dihentikan karena peningkatan
mortalitas dibandingkan dengan plasebo karena meningkatnya
rasio perdarahan. Mekanisme kerja obat tPA (Alteplase,
Retaplase, Tenecteplase dan desmoteplase) yaitu plasminogen
mengikat fibrin yang berarti bahwa terjadi konversi
plasminogen menjadi plasma dan melisiskan trombus.13
 Dalam 5 penelitian besar dilakukan uji coba terkontrol dengan
plasebo baik menggunakan tPA atau streptokinase untuk stroke akut
telah. Dalam tiga penelitian yang dilakukan, streptokinase digunakan
sebagai trombolitik. Ketiga penelitian ini dihentikan lebih awal karena
meningkatnya tingkat kematian dan perdarahan intrakranial terhadap
pemberian streptokinase. Ketiga penelitian yang dilakukan
menunjukkan bahwa streptokinase dihubungkan dengan adanya
peningkatan mortalitas dan kecacatan. Tingkat perdarahan
intrakranial berkisar antara 6% sampai 17% untuk pasien yang
menerima streptokinase dibandingkan dengan 0,6% hingga 3% untuk
pasien yang menerima plasebo. Dalam tiga penelitian yang dilakukan,
tingkat kematian secara signifikan lebih besar pada pasien yang
menerima streptokinase agen sebagai terapi trombolitik.5
 Urokinase dibentuk oleh ginjal dan ditemukan dalam urin; sama
seperti streptokinase, penggunaan urokinase telah terbatas
dalam pengobatan stroke iskemia karena proses fibrinogensis
nya. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II trial
(PROACT II) 1999 melakukan penelitian tentang manfaat dari
terapi intraarteri dari 9 mg prourokinasea rekombinan (r-proUK)
pada 180 pasien. Meskipun terjadi peningkatan perdarahan
intrakranial pada penelitian, terdapat keuntungan yang
signifikan pada pasien yang diobati dengan r-proUK selama 90
hari. Beberapa pusat kesehatan, menggunakan r-pro-UK
intravena karena biaya rendah dibandingkan dengan obat
trombolitik lainnya.5,18
 Generasi kedua obat trombolitik Alteplase adalah bentuk rekombinan dari rtPA
manusia. Terapi ini cukup dikembangkan dalam penatalaksanaan stroke secara klinis.
Teknik rekombinan ini dilakukan dengan cara melakukan kloning dari molekular
dimana akan membawa materi genetik dari berbagai sumber untuk menciptakan
sekuens DNA baru untuk memproduksi obat.13, 15, 19

Alteplase adalah glikoprotein dimurnikan (protein dengan rantai gula kovalen melekat
rantai samping polipeptida) asam 527 amino yang disintesis dari DNA komplementer
(cDNA) dari jaringan yang ditemukan dalam sel-sel melanoma manusia (aktivator
plasminogen manusia) yang terdiri dari lima komponen struktural: protease, faktor
pertumbuhan epidermal (EGF) dan dua domain kringle. Lisin mengikat alteplase di
kringle 2 domain dan hal tersebut menjadi alasan bahwa alteplase memiliki afinitas
ikatan yang tinggi untuk trombus. Dalam hal farmakodinamik, rtPA memiliki waktu
paruh pendek sekitar 5 menit; oleh karena itu perlu diberikan infus setelah injeksi
bolus dalam penatalaksanaan stroke iskemik akut.19
 Di India, terapi trombolisis untuk stroke banyak digunakan
baik di rumah sakit swasta dan pemerintah. Dibandingkan
tahun 2007, telah terjadi peningkatan penggunaan
intravena rtPA di India. Di antara 967 pasien yang terdaftar
on-going Indo-USA Collaborative National Stroke Registry,
134 pasien datang dalam 4,5 jam dan 104 (11%) pasien
menerima rtPA. Trombolisis intraarterial dan mekanik
diberikan di 34 pasien (3,5%). Saat ini di India ada sekitar
100 pusat kesehatan (rumah sakit) yang mampu
memberikan pengobatan rt-PA intravena dan 55 pusat
kesehatan mampu melakukan trombolisis intraarterial. 2
 Pada 12 percobaan yang dilakukan (7012 pasien), rt-PA diberikan dalam 6 jam
stroke secara signifikan meningkatkan taraf kehidupan (dimodifikasi Rankin Scale,
mRS 0-2) di akhir follow-up (1611/3483 [46 3%] vs 1434/3404 [42 1%], OR 1
17, 95% CI 1 1/6 29; p = 0 001), peningkatan absolut dari 42 (19-66) per 1000
orang sampel dan hasil yang menguntungkan (mRS 0-1) peningkatan absolut dari
55 (95% CI 33-77) per 1000 orang sampel. Manfaat dari rt-PA terbesar pada
pasien yang diobati dalam waktu 3 jam (mRS 0-2, 365/896 [40 7%] vs 280/883
[31 7%], 1 53, 1 26-1 86, p <0 0001), terdapat manfaat yang signifikan 90
(46-135) per 1000 orang dirawat, dan mRS 0-1 (283/896 [31 6%] vs 202/883 [22
9%], 1 61, 1 30-1 90; p <0 0001), peningkatan absolutr 87 (46-128) per
1.000 diobati. Pada penelitian systematic review dan meta analisis didapatkan
bahwa intravena rt-PA meningkatkan taraf hidup pasien yang menderita stroke
iskemia. Pada data yang didapat juga membuktikan bahwa penatalaksanaan
stroke harus diberikan sedini mungkin walaupun terdapat manfaat pada beberapa
pasien ketika diberikan terapi tersebut hingga 6 jam setelah stroke. 19
 BAB III
Cerebravasaular Disease (CVD) atau stroke adalah istilah yang digunakan untuk
menggambarkan terjadinya penurunan sistem syaraf secara tiba-tiba selama 24
jam dapat global ataupun fokal yang disebabkan oleh gangguan pada aliran
darah ke otak baik karena penyumbatan pembuluh darah atau pecahnya
pembuluh darah. Penatalaksanaan stroke iskemik di negara berkembang saat
ini mengalami kesenjangan dengan negara maju. Keterlambatan kedatangan
pasien ke fasilitas kesehatan, sulitnya identifikasi awitan stroke dan terbatasnya
fasilitas kesehatan yang mampu melakukan revaskularisasi menyebabkan
terjadinya kesenjangan terebut. Terapi revaskularisasi, salah satunya adalah
agent trombolitik yang harus diberikan saat 3 jam onset gejala stroke. Jenis
utama obat trombolitik digunakan dalam stroke iskemik untuk mengaktifkan
plasminogen adalah urokinase atau streptokinase dan jaringan plasminogen
aktivator (misalnya, Alteplase). Jaringan aktivasi plasminogen merupakan
terapi trombolitik yang aman digunakan dibandingkan streptokinase atau
urokinase.