Journal Reading

penyebab
utama
kecacatan
jangka
panjang
pada orang
dewasa
Dua jenis 5,5 juta
utama stroke orang
adalah iskemik
meninggal
dan hemoragik,
Jenis ketiga dari karena
stroke adalah stroke (WHO
2002,)
TIA
Stroke

Insiden dan
angka
penyebab
kematian
kematian
stroke
kedua di
meningkat
seluruh dunia
mengikuti
usia
 stroke iskemik didefinisikan sebagai onset

akut, (menit atau jam), dari defisit

neurologis fokal dengan lesi vaskular

yang berlangsung selama lebih dari 24

jam.
Tiga patologi utama stroke iskemik adalah:
[3,6,12,16,17,22,24]
a) Trombosis
b) Embolism dan
c) Stroke iskemia global (hipotensi)
 Penyebab : Aterosklerosis
Trombosis terbentuk dalam arteri
ekstrakranial dan intrakranial saat intima
menjadi kasar permukaannya dan
tebentuk plak di sepanjang pembuluh
darah yang terlukatrombosit melekat
dan beragregrasi koagulasi diaktifkan
dan trombus berkembang di bagian
yang terdapat plak.
Emboli serebral umumnya mengacu pada
bekuan darah yang terbentuk di lokasi lain
dalam sistem peredaran darah, biasanya
jantung dan arteri besar dada bagian atas
dan leher.
Microemboli melepaskan diri dari plak
sklerosis di arteri karotis atau dari jantung.
Emboli ke otak mungkin berasal dari
arteri atau jantung.
 fibrilasi
atrium

endokar
tumor ditis
jantung bakteri
subakut
Penyakit
jantung yang
menyebabkan
emboli
infark
ganggu miokard
an katup akut
(AMI)
ganggu
an
sinoatrial
 Mekanisme : hipoperfusi sistemik karena
hilangnya tekanan arteri [16,27].
Beberapa proses yang dapat
menyebabkan hipoperfusi sistemik :
serangan jantung karena infark miokard
dan / atau aritmia atau hipotensi berat
(shock) [28,29].
Pada pasien usia lanjut sering dikarenakan
hipotensi akut yang disebabkan oleh
peristiwa ekstrakranial seperti gagal
jantung, perdarahan tersembunyi, atau
emboli paru [29].
 Hilangnya aliran darah ke daerah
otakkaskade iskemik (hitungan detik ke
menit)[30] pembatasan pengiriman
oksigen dan metabolisme substrat untuk
neuron penurunan ATP dan penipisan
energi [8,31] disintegrasi membran sel
dan kematian neuronal pada inti dari
infark [30].
 Stroke kekurangan oksigen dan glukosa
Oksigen berkurang proses glikolisis
timbunan proton dan laktat menjadi
toksik pompa ion Na+-K+-ATPase, Ca2+-H+-
ATPase, dan Na+-Ca2+ rusak penimbunan
natrium, kalsium, klorida intraselular dan
efluks kalium depolarisasi sel neuron dan
astrosit merangsang glutamat
eksitotoksik neuron.
 Terjadi karena terlalu banyak asam amino
glutamat dan reseptornya yang aktif.
Asam amino glutamat ditangkap oleh
reseptor (N-Methyl-D-aspartate) NMDA
depolarisasi neuron post sinaps influks
kalsium dan natrium lewat pompa ion
diubah ke bentuk inaktif sebelum memasuki
sel
Pada stroke pompa ion rusak
glutamat tertimbun di celah sinaps
eksitotoksik
 Iskemik penurunan ERK, penurunan
aktivasi CREB, dan penurunan produksi
BDNF penimbunan glutamat dan
kalsium intrasel kematian sel
Hasil dari pembentukan ATP tadi adalah
Reactive Oxygen Species (ROS) seperti
hydrogen peroksida dan superoksida.
Selain itu juga terbentuk Reactive
Nitrogen Species (RNS) seperti nitrit
oksida dan peroksinitrit.
 Terbentuknya ROS dan RNS memicu
kematian sel dengan cara :
1. Mengaktivasi enzim protease yang
merusak organ sel seperti protein, DNA,
dan lipid
2. Peroksidasi lipid yang merusak integritas
membran sel
3. Menstimulasi mikroglia untuk
memproduksi faktor sitotoksik
4. Merusak fungsi mitokondria
5. Menginduksi kondensasi kromatin
 Stres oksidatif terjadi karena
ketidakseimbangan produksi dan
penghancuran radikal bebas oleh enzim
antioksidan endogen seperti superoksida
dismutase (SOD), katalase, dan glutathione
Otak lebih mudah terserang stress oksidatif
karena oksigen yang digunakan otak pada
kondisi basal sangat tinggi, tingginya
konsentrasi lipid peroksidase, dan tingginya
jumlah besi sebagai pro-oksidan selama stres
Sumber utama ROS di otak adalah
mitochondrial respiratory chain (MRC), NADPH
oksidase, dan xanthin oksidase.
 Mitokondria
memproduksi
superoksida Dikonversikan
yang berperan menjadi air
sebagai produk
tambahan
(dengan Messenger
gluthation interseluler
peroksidasi dan
peroksiredoksin)
Konsentrasi Dismutasi
superoksida superoksida
diatur oleh menjadi
antioksidan hidrogen
enzimatis peroksida
Dismutasi
menjadi air dan
Messenger
oksigen
interseluler
(dengan
katalase)
 Terbentuk :
1. asam laktat
Terjadi dan Hidrogen (di
perubahan mitokondria)
Oksigen jalur menjadi 2. Pemutaran
habis glikolitik pada subsekuen
produksi ATP Hidrogen
anaerob uniporter (pada
membran
mitokondrial)

Asidosis Akumulasi
berperan sitosilik
terhadap stress Hidrogen
oksidatif dan asidosis
 Sumber lain dari produksi ROS adalah enzim
nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate-oxidases (NOXs).
Pada kondisi fisiologis secara normal enzim
NOX berfungsi sebagai membrane
pengikat enzim yang menghasilkan ROS
untuk fungsi biologis
Pada kondisi patologis NOXs merupakan
kontributor penting dalam kerusakan
patologis dari stress oksidatif yang
disebabkan oleh overproduksi O2- dan
ketidakseimbangan ROS.
 Turunnya laju aliran
Beberapa saat
darah secara Kematian sel
setelah stroke
drastis pada nekrotik
iskemi
jaringan otak

Zona penumbra
Sel nekrotik
berpotensi untuk
dikelilingi oleh zona
mengalami
penumbra
perbaikan
 Jalur
Intrinsik

Jalur aktivasi
apoptosis

Jalur
Intrinsik
diaktivasi sebagai respons pada beberapa kondisi stress
seperti kerusakan DNA, stress oksidatif dan lain lain.

Iskemi cerebral dapat meningkatkan kadar kalsium sitosol

Bax atau Bak dapat memfasilitasi proses apoptosis yang

terjadi pada jalur intrinsik.
 Inisiasi ekstrasel aktivasi permukaan sel reseptor CD95 /
FasR dan DR4 pengikatan ligan terjadi pembentukan
protein Death Initiation Signalling Complex (DISC)
aktivasi caspase cascade
Contoh : FasL mengikat reseptor FasR mengikat domain
asam amino 80 FADD
FADD mengikat procaspase 8 melalui DISC hasil di
procaspase diaktivasi caspase-8 memecah dan
mengaktifkan hilir procaspase-3 dan Bid
Bid membelah tBid meingintegrasikan jalur kematian
yang berbeda pada pos checkpoint mitokondria
apoptosis terikat pada membran mitokondria
melepaskan sitokrom c memulai jalur intrinsik.
Inflamasi pada otak
terbukti terlibat Sel-sel
debris
dalam mekanisme nekrotik

cedera sekunder
akibat iskemia dan Inflamasi
stroke Pasca
Iskemik ROS
(Reactive
hipoksia
Oxygen
Spesies)
Peningkatan oksigen radikal bebas memicu ekspresi dari
sejumlah gen pro-inflamasi

Faktor-faktor pemicu ini menyebabkan aktivasi microglial

Mikroglia yang telah diaktifkan menjadi fagosit dan berperan

melakukan relase dari berbagai zat seperti sitokin pro-inflamasi
atau cytoprotectives.

Kemokin upregulation merangsang kemotaksis sel inflamasi ke

dalam otak iskemik
Molekul adhesi memediasi adhesi leukosit
(terutama neutrofil) untuk endotel di
pinggiran infark

Oklusi mikrovaskuler dan perubahan

permeabilitas sawar darah otak

Menyebabkan infiltrasi sel imun kedalam

parenkim otak

Saat kaskade iskemik berlangsung,

kematian sel mengarah ke fase baru dari
respon inflamasi
Bagian otak yang
mengalami nekrosis CD4 + dan
melepaskan molekul CD8 + T limfosit

endogen yang
bernama Danger
Danger
Associated Molecular
Patterns (DAMPs) Associated
Molecular
Patterns
(DAMPs)
infiltrasi
neutrofil,
makrofag, sel
dendritik, dan
limfosit T dan B
 Hasil dari proses ini adalah tergantung waktu infiltrasi
neutrofil, makrofag, sel dendritik, dan limfosit T dan B.
infiltrasi neutrofil, makrofag, sel dendritik, dan limfosit T
dan B menyebabkan pelepasan dari berbagai
molekul pro-inflamasi seperti oksida nitrat (NO),
nicotinamide adenine dinukleotida fosfat (NADPH)
oxidasederived ROS, dan matriks metaloproteinase
(MMP).
CD4 + dan CD8 + T limfosit berperan penting pada
cedera otak dengan memproduksi mediator
proinflamasi, seperti sitokin interferon- (IFN-), IL-1,
interleukin-6 (IL-6),IL-17, dan tumor necrosis factor
(TNF), yang mengarah ke gangguan sawar darah
otak dan matriks ekstraselular
Tekanan Darah Tinggi

Mekanisme Ateroma; rapuhnya arteri kecil serebelum; disfungsi

ventrikel kiri dan AF

Diabetes Melitus

Mortalitas , disabilitas lebih berat dan penyembuhan lebih lambat,

stroke berulang

Abnormalitas Profil Lipid

Hubungan antara kolestrol serum dan kejadian stroke dan stroke

berulang masih belum jelas
Merokok

Perubahan hemodinamik dan stenosis vaskuler

Konsumsi alkohol

Alcohol-induced Hipertension, hiperkoagulitas, penurunan

aliran darah otak dan atrial fibrilasi

Atrial Fibrilasi

4-5% risiko stroke terutama stroke kardioemboli

Faktor Risiko Lain

Obesitas, aktivitas fisik, penggunaan obat obat illegal dan
penggunaan kontrasepsi oral
Penanganan stroke iskemik akut

1. Trombolitik

2. Antiplatelet

3. Antikoagulan

4. Antagonis reseptor glutamat dan

NMDA

5. Antagonis GABA

6. Anti radikal bebas

7. Apoptosis inhibitors
 Obat Menguraikan
Trombolitik Gumpalan darah

Aktivasi Plasmin
Plasminogen

Memecah
molekul fibrin

plasminogen activator /fibrinolytic

drugs Rekanalisasi
 Aspirin Aspirin +
Monoterapi Clopidogrel

Penghambat
Aspirin + reseptor
Diprydamole Glikoprotein
(GP) IIb/IIIa
 The Chinese Acute Stroke Trial (CAST) dan
International Stroke Trial (IST) menunjukkan
bahwa aspirin memiliki manfaat yang
signifikan dalam mengurangi angka
morbiditas dan mortalitas.

Terapi dini dimulai dengan dosis aspirin 160-

325 mg per hari selama 48 jam dari gejala
awal muncul jika tidak didapatkan
kontraindikasi.
 Penelitian lain, clopidogrel (300 mg loading
yang diikuti dengan 75 mg sekali dalam
sehari selama 90 hari) ditambah aspirin (75
mg sekali dalam sehari selama 21 hari
pertama)

Tingkat endpoint primer pada kejadian

stroke iskemik berulang selama 90 hari
berkurang secara signifikan apabila
menggunakan terapi gabungan
dibandingkan dengan monoterapi
 Pada penelitian lainnya memperlihatkan
bahwa inisiasi terapi dini dengan aspirin
dan dilanjutkan dengan penggunaan
diprydamole selama 90 hari akan
menghasilkan disabilitas sedang atau
bahkan tidak terjadi disabilitas
dibandingkan dengan inisiasi yang
terlambat.
 Penghambat GP IIb/IIIa bekerja sebagai
antagonis reseptor GP IIb/IIIa pada
permukaan platelet dan akan
menghambat jalur agregasi platelet
dengan mencegah ikatan dari
fibrinogen yang akan membentuk
jembatan diantara platelet-platelet
yang berdekatan.
 Antikoagulasi rutin nonfraksi atau heparin
dengan berat molekul yang rendah
tidak direkomendasikan pada kasus
stroke iskemik akut, terutama pada
pasien dengan infark cerebri sedang
hingga berat karena dapat
meningkatkan risiko komplikasi
perdarahan intrakranial yang berat.
 Amonophospho-novalerate (APV),
antagonis reseptor NMDA selektif, dapat
mencegah terjadinya aksi eksitoksik dari
L-glutamate pada neuron kortikal.
(belum dilakukan pada manusia)

Antagonis reseptor NMDA non selektif,

MK 801 digunakan untuk mencegah
reseptor NMDA yang bergantung pada
influks kalsium.
 BQ-869, antagonis reseptor NMDA yang
kuat, memblok reseptor consentration-
dependent pada iskemi cerebri fokal
pada tikus, dan menurunkan mortalitas
stroke.

Memantine, derifat dari adamantane,

memblok aktivitas reseptor NMDA yang
berlebih tanpa mengganggu aktivitas
normalnya
 Penghambatan tonus neuron meningkat
di zona periinfark setelah stroke. Hal ini
meningkatkan penghambatan tonus
yang dimediasi oleh reseptor GABA-A
ekstrasinaps dan ini disebabkan oleh
penurunan fungsi transporter (GAT-
3/GAT-4) GABA (asam -aminobutyric).
Cell death di
area
penumbra
Ditekan oleh caspase
inhibitor

Mengurangi
onset aktivasi
caspase
 Obat
Statins
Antihipertensi

Obat
Antikoagulan
Antidiabetik
 Risiko sebesar 32% pada kejadian stroke
Target untuk tekanan darah sistolik
adalah
< 140 mmHg, kecuali untuk pasien yang
lebih tua (> 160-150 mmHg).
Obat rejimen terbaik belum jelas
ALLHAT diuretik thiazide > efektif daripada ace
inhibitor dan -blocker

ACE inhibitor ramipril mengurangi risiko stroke

HOPE dan miokard infark, dengan 0,68 risiko relatif

stroke untuk ramipril dibandingkan dengan
plasebo

SHEP
penurunan 36% dalam kejadian semua jenis
stroke dengan pengobatan antihipertensi
(chlorthalidone atau atenolol)
 Mekanisme pasti bagaimana statin
memberikan perlindungan pada stroke
belum pasti

Kemungkinan berhubungan dengan

kadar lipoprotein
 Randomized prospektif trial ,
subyek lebih dari 20.000 pasien

CARE
diikuti selama 5 tahu menunjukkan
manfaat dari simvastatin
dibandingkan dengan plasebo
dalam mengurangikematian,
stroke dan infark miokard
 Diabetes tipe 1 3 dosis insulin/hari
Diabetes mellitus ACE-inhibitor/
antagonis reseptor angiotensin
Hiperkoolesterolemia statin
 Warfarin : menurunkan resiko terkena
stroke tromboemboli 42-86%
Obat lainnya : Dabigatran
1. Terapi antiplatelet
Aspirin (50-325mg/hari), Clopidogrel
(75mg/hari) dan Dipyridamole ER
(2x200mg/hari)
Pencegahan sekunder 24 jam

Terapi pilihan: >efektif dari antiplatelet, risiko stroke berulang

Pilihan utama: warfarin

Efektifitas warfarin < NOAs

Dabigatran efaluasi lebih lanjut

Efektif risiko stroke berulang

Identifikasi dan inisiasi

ACE inhibitor ramipril, peridopril

PROGRES Diuretik thiazid

Selain CCBs atau B-bloker faktor spesifik dan komorbid

 risiko stroke berulang

> 48 jam

Atrovastatin: LDL-C > 100 mg/dl <70 mg/dl

Stroke iskemik cacat jangka panjang, beban keuangan

Iskemik serebral kompleks mekanisme biologi dan

molekuler fungsi saraf

Pemahaman mekanisme cedera dan perlindungan saraf

kemungkinan terapi lain iskemi

Kaskade iskemik kegagalan energi, excitotoxicity, stres

oksidatif, neuro-inflamasi, mode kematian sel bersama
dengan perubahan histologis
Farmakologi inisiasi dan pemilihan obat proses
pemulihan

Pemilihan obat faktor-faktor spesifik pasien

Identifikasi faktor risiko yang cermat kasus

primer maupun pencegahan sekunder

Pencegahan agresif dengan beberapa modalitas

hasil dan beban stokr