Journal Epilepsi

Neuropsychological effects of
levetiracetam and carbamazepine in
children with focal epilepsy

Oleh :
Ida Bagus Kade Satyagraha

Pembimbing :
Dr.dr. Anna Marita, Sp.S (K)
 Pendahuluan
Kognisi pd epilepsi dipengaruhi oleh frekuensi
bangkitan yang tinggi, onset muda, durasi epilepsi
yang lama, efek samping dan resistensi OAE.
Epilepsi pd anak rentan thd gg kognitif akibat OAE shg
perlu dikenali dan ditangani sesegera mungkin.
Penelitian sebelumnya: LVT tdk memiliki efek negatif
thd fungsi kognitif pd px epilepsi atau normal.
Akan tetapi, masih sedikit penelitian yang meneliti
efek neuropsikologis menyeluruh LVT pd epilepsi anak.
 Metode penelitian
Dilakukan scr prospektif, multicenter, acak, terbuka,
noninferiority, pemberian LVT atau CBZ sbg monoterapi pd
anak 4-16 thn yang baru terdiagnosis epilepsi fokal.
Desain non inferiority untuk evaluasi dan membandingkan
efek LVT dan CBZ thd fungsi kognitif.
Dilakukan antara Mei 2011-November 2013.
Peserta penelitian berasal dr 7 centers di Korea Selatan dan
dirandomisasi menjadi kelompok perlakuan pd masing2
center.
Daftar alokasi pengobatan disimpan oleh farmasi dan tidak
diketahui oleh penilai outcome.
Desain Penelitian
 Metode Penelitian
Tahap awal penelitian ialah skrining eligibilitas selama 2 minggu
Kemudian tiap pasien melalui periode titrasi dosis slm 4 minggu dengan
dosis awal 20 mg/kg/hari (LVT)dan 10 mg/kg/hari (CBZ), dilanjutkan
titrasi bertahap menuju dosis target minimal 40 mg/kg/hari (LVT) dan 20
mg/kg/hari (CBZ).
Dilanjutkan periode stabilisasi slm 24 minggu dmn dosis dpt ditingkatkan
maksimal 60 mg/kg/hr atau maks 3.000 mg/hr (LVT) dan 30 mg/kg/hari
atau maks 1.200 mg/hari (CBZ) sesuai panduan FDA Korea.
Dilanjutkan periode rumatan slm 24 minggu sesuai dengan dosis yang
dicapai pd masing2 pasien
Pasien yg menyelesaikan pengobatan slm 52 mg dan menyelesaikan tes
neuropsikologis awal dan akhir disebut per protocol (PP) population.
 Kriteria Inklusi & eksklusi
Kriteria inklusi:
1) Usia 4-16 thn
2) Baru terdiagnosis epilepsi fokal sesuai klasifikasi ILAE
3) Blm mendapat OAE
4) Intelegensia diatas borderline
5) Menyetujui informed consent

Kriteria eksklusi:
1) Penyakit neurologis progresif atau sistemik
2) Menggunakan OAE lain selama penelitian (kec. BZ sbg rescue therapy)
3) Peningkatan lebih dr atau sama dengan 2x lipat SGOT/SGPT atau 3x lipat
BUN/SC.
4) Reaksi hipersensitivitas
5) Gangguan psikiatri mayor.
Penilaian fungsi neuropsikologis
Penilaian dilakukan 2x saat periode skrining dan saat akhir penelitian
(setelah 52 minggu) untuk menilai kemampuan intelektual umum dan fungsi
perilaku dan emosi.

Kemampuan intelektual: Korean Wechsler Intelligence Scale for Children

3rd (K-WISC-III, for subjects 616 years old) dan Korean Wechsler Preschool
and Primary Scale of Intelligence3rd (K-WIPSSI-III, for ages 46).

The K-WISC-III menilai full-scale intelligence quotient (FSIQ), verbal

intelligence quotient (VIQ), and performance intelligence quotient (PIQ) dgn
13 subtes.

FSIQ, VIQ (berdasarkan pd informasi, kosakata, persamaan, aritmetika, digit

span, dan pemahaman), and PIQ (berdasarkan melengkapi gambar, koding,
menyusun gambar, desain blok, labirin, pencarian simbol, dan menyusun
objek).
Penilaian fungsi neuropsikologis lanjutan...

Evaluasi gg perilaku: kuesioner Korean Child Behavior Checklist

(K-CBCL). Terdiri atas kompetensi sosial (kompetensi sosial
menyeluruh dan problem sekolah dan komunitas) dan problem
perilaku (problem perilaku menyeluruh, problem internalisasi &
eksternalisasi, perilaku agresif, kecemasan/depresi, atensi, gg
pikir, gg sosial, penarikan diri, dan keluhan somatis).
Penilaian emosi: Childrens Depression Inventory (CDI) and
Revised Childrens Manifest Anxiety Scale (RCMAS)
Tes2 ini telah terbukti dalam evaluasi neuropsikologis
pemberian OAE dan digunakan dalam banyak penelitian.
 Penilaian efektivitas & tolerabilitas
Bangkitan dicatat pd kartu catatan harian oleh orang tua/wali
dan dievaluasi tiap kontrol.
Bangkitan diklasifikasikan berdasarkan kriteria ILAE 2010
Frekuensi bangkitan dasar: jumlah bangkitan dlm 24 mg sblm
kunjungan pertama.
Efektivitas obat: membandingkan frekuensi bangkitan dasar thd
frekuensi bangkitan periode rumatan (24 mg terakhir)
Rerata persentase penurunan frekuensi bangkitan dasar,
responder rate (persentase pasien dengan 50% penurunan dr
frekuensi bangkitan dasar), seizure freedom rate (persentase
pasien tanpa bangkitan slm periode evaluasi terakhir)
Tanda vital, pemeriksaan fisik dan neurologis, laboratorium, dan
efek samping dievaluasi tiap kontrol.
 Analisis statistik
Ditetapkan nilai SD skor FSIQ sebesar 16, perbedaan minimum skor rata-rata
antarkelompok ditetapkan sebesar 10 untuk kemaknaan klinis.
Minimum 42 subyek diperlukan untuk mencapai power 80% dan 5%
kemaknaan, dgn estimasi dropout 30% diperlukan 120 subyek dgn
randomisasi 60 pasien tiap kelompok.
Pasien yg menyelesaikan terapi dan melewati 2x evaluasi neuropsikologis
dimasukkan dalam analisis per protokol.
Analisis efektivitas dan keamanan dilakukan pd seluruh populasi ITT,
termasuk semua subyek yang menerima setidaknya 1 dosis obat.
Nilai p<0,05 dianggap bermakna scr statistik. Pengolahan data menggunakan
SPSS version 13
 Hasil penelitian
Tidak ada perbedaan bermakna scr klinis dan demografis
antara 2 kelompok baik pd populasi ITT dan per protokol.

Tidak didapatkan perbedaan bermakna skor neuropsikologis

antarkelompok saat evaluasi pertama

Kedua kelompok menunjukkan kemampuan intelektual

umum yang sama saat awal penelitian dan tidak ada
perubahan bermakna setelah perlakuan.
KARAKTERISTIK
PASIEN
PENELITIAN
 Hasil penelitian lanjutan...

Kelompok LVT menunjukkan peningkatan (p=0.004) pd problem

internalisasi (K-CBCL)

Kedua kelompok tdk menunjukkan perburukan skor tes

neuropsikologis.

Kelompok CBZ menunjukkan peningkatan lbh baik pd skor depresi

(change in LVT vs CBZ -1.97 vs +11.43, p=0.027), tetapi tes lainnya
tdk menunjukkan perbedaan bermakna antarkelompok.
 Efektivitas dan tolerabilitas
Dosis akhir CBZ 3.79-30.7 mg/kg/hr, dosis rata-rata
21.4 mg/kg/hr untuk dosis akhir tiap pasien (SD 5.01).
Dosis akhir LVT 34.48-63.83 mg/kg/hr, dengan rata-
rata 45.05 mg/kg/hari untuk dosis akhir tiap pasien
(SD 9.95).
Frekuensi bangkitan dasar rata2 3.5 (0.42-30, SD 5.25)
pd CBZ dan 3.12 (0.17-16, SD 2.59) pd LVT.
Rata2 bangkitan saat akhir penelitian 0.15 (0-4, SD
0.66) pd CBZ dan 0.09 (0-2, SD 0.35) pd LVT.
 Efektivitas
Persentase rata2 penurunan bangkitan 97.1% pd CBZ (n=64)
dan 95.7% pd LVT (n=57).

Responder rate 62.5% (40/64) pd kelompok CBZ dan 68.4%

(39/57) pd kelompok LVT

Bebas bangkitan dicapai pd 57.8% (37/64) pd kelompok CBZ

dan 66.7% (38/57) pd kelompok LVT (p=0.317).
 Tolerabilitas
Laju drop out 34.4% (22/64) pd CBZ dan 26.3% (15/57) pd LVT.
Meski tdk bermakna (p=0.430), laju drop out lbh tinggi pd CBZ
akibat loss to follow up.
Efek samping tdk berbeda bermakna meski lbh tinggi pd CBZ
(46.9%, 30/64) dibandingkan LVT (33.3%, 19/57).
Mengantuk, kemerahan, gatal, dan nyeri kepala lbh sering
dilaporkan pd CBZ, sedangkan kecemasan dan kurang perhatian
dilaporkan pd LVT.
Perbandingan drop out
Profile efek
samping
OAE
 Pembahasan
Meski banyak penelitian mengenai efek neuropsikologis OAE,
hasilnya kontradiktif o.k perbedaan metodologispenelitian
prospektif, multicenter, acak tersamar, slm 52 minggu.
Efek neuropsikologis dipengaruhi bbrp faktor yaitu semiologi
bangkitan, lesi neuropatologis, usia onset, masalah psikososial,
kompetensi intervensi terapeutikpenelitian ini diikuti px
epilepsi fokal anak yg baru terdiagnosis dgn intelegensi diatas
borderline tanpa gg psikiatrik.
CBZ dipilih sebagai pembanding o.k sering digunakan sbg
monoterapi epilepsi fokal dan efek neuropsikologisnya relatif
kecil.
 Pembahasan
Karakterisitik px dikontrol slm periode skrining untuk memperoleh
kelompok yang homogen shg faktor perancu dpt diminimalisir untuk
mendapatkan perbandingan efek terapi yang lbh baik.
LVT tdk memiliki efek negatif thd fungsi kognitif spt kemampuan
intelektual umum pd anak dgn epilepsi fokal yg baru terdiagnosis.
Hasil ini konsisten dgn penelitian sebelumnya dimana LVT tdk
memiliki pengaruh negatif thd fungsi kognitif pd penderita epilepsi
anak dan dewasa, atau pd orang normal.
LVT jg dilaporkan memiliki efek kognitif yg lebih sedikit dibandingkan
CBZ pd penelitian tersamar ganda pd dewasa normal.
 Pembahasan
Penelitian ini gagal menunjukkan bhw LVT memiliki pengaruh kognitif yg lbh
sedikit dibandingkan CBZmungkin berkaitan dgn perbedaan karakteristik px
dan waktu penelitian,selain itu, efek kognitif CBZ tampaknya tdk terlalu berat jk
diberikan dlm kisaran terapeutik dan tanpa polifarmasi.
Penelitian ini menunjukkan LVT dan CBZ tdk memperburuk kemampuan
intelektual umum saat digunakan sbg monoterapi pd epilepsi fokal anak.
Iritabilitas, agitasi, dan perilaku agresif dilaporkan pd penggunaan LVT
terutama pd pasien dgn gg belajar atau riwayat gg psikiatri. Namun review
sistematik 4 penelitian kohort skala besar menunjukkan bhw LVT dpt
ditoleransi dgn baik dan efek samping gg perilaku relatif rendah.
Satu px dengan kecemasan dan 1 px dengan gg atensi dilaporkan pd kelompok
LVT, namun gg perilaku keseluruhan menunjukkan perbaikan dan tanpa
perbedaan bermakna antarkelompok.
LVT dikaitkan dgn perbaikan problem internalisasi perilakumendukung
penelitian sebelumnya yang menyimpulkan bhw efek negatif LVT thd perilaku
tdk lebih besar dibandingkan OAE lainnya dan mungkin lbh rendah
dibandingkannya OAE baru lainnya.
 Pembahasan
Tidak ada perbedaan hasil tes neuropsikologis kecuali untuk CDI
dimana kelompok CBZ menunjukkan perbaikan depresi. LVT
dilaporkan memperberat depresi dan kecemasan pd 8-16% pasien
terutama dgn riwayat gg mood dan kecemasan shg LVT tidak
memberi manfaat pd pasien tersebut.
CBZ memiliki efek mood stabilizer pd populasi psikiatri terutama pd
gg mood, agresi, dan kecenderungan mania pd gg bipolar shg
menguntungkan pd populasi epilepsi.
Desain penelitian ini tdk menyertakan orang lain selain anggota
keluarga (guru) dlm menilai perubahan perilaku dan emosi oleh
karena penolakan keluarga akibat prejudice sosial dan stigma
epilepsi
 Pembahasan
Efek samping lbh banyak dilaporkan pd kelompok CBZ (46.9% vs
33.3%), namun tidak bermakna scr statistik.
Efek samping CBZ yg dilaporkan ialah ngantuk, kemerahan,
gatal, dan nyeri kepala, sedangkan penggunaan LVT dilaporkan
kecemasan dan gangguan atensi.
Lebih banyak pasien dgn CBZ yg menghentikan pengobatan
akibat efektivitas rendah, efek samping, dan alasan lain (34.4%
vs 26.3%, p value=0.337). Hal ini mendukung penggunaan LVT
sbg monoterapi pd anak dgn epilepsi fokal.
Penelitian ini memberikan bukti tambahan bhw LVT merupakan
monoterapi lini pertama yg tepat pd anak dgn epilepsi fokal dlm
hal efek neuropsikologis dan kontrol bangkitan.
TERIMA KASIH