15.

Komunikasi antar
sel

1
 15.1 Elemen dasar sistem sinyal sel
15.2 Molekul sinyal ekstraseluler dan
reseptornya
15.3 Reseptor yang berpasangan dengan
Protein G
15.4 Fosforilasi tirosin protein
15.5 Peranan Ca
15.6 Interaksi antar jalur sinyal
15.7 Peranan NO
15.8 Apoptosis 2
15.1 Elemen dasar
sistem sinyal sel

3
 Molekul sinyal
Autokrin
Sel mempunyai reseptor bagi
molekul sinyal yang
disekresinya
Parakrin
Molekul sinyal terikat reseptor
pada sel-sel di sekitar sel yang
mensekresinya
Endokrin
Molekul sinyal terikat reseptor
pada sel-sel yang jauh dari sel
yang mensekresinya
4
Figure 15-4 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Jalur sinyal

Transduksi
sinyal
Proses dimana
informasi yang
dibawa
molekul sinyal
dari luar sel
menyebabkan
perubahan di
dalam sel
5
Figure 15-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Terminasi sinyal
Molekul sinyal didegradasi oleh enzim
ektraseluler
Reseptor bersama ligannya didegradasi
Reseptor terpisah dari ligan di dalam
endosom
Reseptor kembali ke permukaan sel
Ligan didegradasi

6
15.2 Molekul sinyal
ekstraseluler dan
reseptornya

7
 Macam-macam molekul sinyal
Asam amino atau Eicosanoid
derivat asam amino
Berasal dari asam lemak
Gas: NO, CO arachidonic acid (C20)
Steroid Polipeptida dan protein
Berasal dari kolesterol

8
Figure 15-13 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Macam-macam reseptor
Reseptor yang berpasangan dengan protein G
(GPCR, G-protein coupled receptor)
Kinase tirosin-protein reseptor (RTK, receptor
protein tyrosine kinase)
Saluran ion (Ligand gated channels)

Reseptor hormon
steroid: faktor
transkripsi

9
Reseptor pada membran plasma

10
Figure 15-16 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 15.3 Reseptor yang
berpasangan dengan
protein G

11
 Sisi
Ujung N pengikatan
ligan
Reseptor (GPCR)
7TM

Ujung C

Sisi pengikatan
protein G

Protein G
Trimer
Subunit dan
mempunyai gugus
lipid yang berada
dalam membran
plasma 12
Figure 15-30 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Aktivasi
reseptor
Ligan terikat reseptor
Konformasi reseptor
berubah
Resptor terikat protein G
GDP lepas
GTP terikat protein G
Konformasi subunit
berubah
Subunit lepas
Subunit mengaktivasi
efektor
Adenilil siklase
Fosfolipase C-
13
Figure 15-32 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
cGMP fosfodiesterase
 Efektor:
adenilil siklase

14
Figure 15-36 (part 1 of 2) Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Efektor:
fosfolipase
C
15
Figure 15-39 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Kelompok protein G

Gs :
Subunit G mengaktivasi adenilil Sununit G
siklase dapat
Gq : mengaktivasi
Subunit G mengaktivasi PLC PLC
Gi : Saluran ion
K+
Subunit G menginhibisi adenilil
siklase Adenilil
siklase
G12/13 : PI3 kinase
Aktivasi subunit G menyebabkan
proliferasi sel
16
 Terminasi respons (1):
Desensitisasi reseptor
Proses yang menghambat reseptor aktif untuk mengaktivasi protein
G lainnya
GPCR teraktivasi difosforilasi oleh G protein coupled receptor kinase
(GRK)
Protein arrestin terikat
Arrestin yang terikat GPCR juga dapat terikat clathrin
GPCR diendositosis

17
Figure 15-51 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Terminasi respons (2):
Inaktivasi protein G
GTP pada subunit G
terhidrolisis menjadi
GDP dan Pi
Subunit G terikat
kembali dengan subunit
G

Laju hidrolisis dapat

dipercepat oleh
regulators of G protein
signaling (RGS)
18
Toksin bakteri
Toksin kolera yang disekresi Vibrio cholerae
Modifikasi subunit G
Adenilil siklase menjadi aktif terus
Sel epitel usus mensekresi cairan ke lumen usus
secara terus menerus
Toksin pertussis yang disekresi Bordetella
pertussis
Inaktivasi subunit G
Menghambat respons immun terhadap bakteri
19
Molekul sinyal kedua
(second messenger)
Ligan yang terikat reseptor = molekul sinyal
pertama
Akibat aktivasi reseptor, akan dihasilkan
molekul sinyal lain yang dapat berdifusi di
dalam sel seperti:
Ca2+ Diasil gliserol (DAG)
Fosfoinositida cGMP
Inositol trifosfat NO (Nitric oxide)

20
 Fosfolipid pada membran plasma
merupakan sumber molekul sinyal

Terikat PH
domain
dari
protein

21
Figure 15-37 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Aktivasi
GPCR
(G-protein
coupled
receptor)
22
Figure 15-39 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 23
Figure 15-38 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Perubahan [Ca2+] dalam sel hati
akibat hormon vasopressin

Bagaimana
pengaruh
[vasopressin]
terhadap
[Ca2+] di
dalam sel?

24
Figure 15-42 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Spesifisitas respons sel
terhadap ligan
Ada beberapa isoform reseptor
Afinitas terhadap ligan berbeda
Interaksi dengan protein G berbeda
Genom manusia:
16 G
5 G
11 G
9 adenilil siklase

25
GPCR berperan dalam indera:
Penglihatan Pengecapan
Sinyal: cahaya
Reseptor: rhodopsin
Protein G: transducin
Penciuman
Manusia: 400 macam
GPCR
Deteksi asin, asam, manis,
pahit, gurih (MSG)
GPCR berperan dalam
deteksi rasa pahit dan
manis
Manusia:
25 macam reseptor rasa
pahit (T2R)
Satu macam reseptor rasa
manis (heterodimer
T1R2/T1R3)
26
 Rhodopsin
Gelap: [cGMP]
tinggi
Terang: cGMP
fosfodiesterase
diaktifkan
[cGMP] turun
saluran Na+
tertutup
dihasilkan
potensial aksi
sepanjang
syaraf optik
27
Figure 15-49 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Sel syaraf untuk penciuman
Sinyal kimia
Adenilil siklase
aktif
Saluran kation
terbuka
Potensial aksi

28
Figure 15-46a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
15.4 Fosforilasi
tirosin protein

29
Kinase tirosin protein
Manusia mempunya > 90 macam
Berperan dalam regulasi
Pertumbuhan
Pembelahan sel
Diferensiasi sel
Kesintasan sel (survival)
Pengikatan ke matriks extraseluler
Migrasi sel

30
 Dimerisasi kinase tirosin protein
reseptor (RTK)
Dimerisasi domasin kinase aktif trans-
autofosforilasi terbentuk Tyr-P, sisi pengikatan
protein lain
Ligand mediated dimerization

Receptor mediated dimerization

31
Figure 15-53a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Figure 15-55c Molecular Biology of the

Protein sinyal Cell ( Garland Science 2008)

yang terikat Tyr-P

Mempunyai
domain SH2
100 asam amino

Bentuk kantong

Manusia mempunyai
110 macam domain SH2
Domain PTB
Terikat motif Asn-Pro-X-
Tyr
32
 Kelompok protein sinyal
Protein adaptor
Menghubungkan dua
protein sinyal atau lebih
Mempunyai
Domain SH2
Domain interaksi protein-
protein
Enzim
Kinase protein, fosfatase
protein, kinase lipid,
fosfolipase, protein
pengaktivasi GTPase
Mempunyai domain SH2
Aktivasi dengan cara
Translokasi ke membran
Perubahan allosterik
Fosforilasi
Protein docking
Menyediakan reseptor dengan
tambahan residu Tyr untuk
difosforilasi oleh reseptor
Mempunyai domain SH2 atau PTB
Faktor transkripsi
Keluarga protein STAT yang
berperan dalam sistem imun
Mempunyai
domain SH2
sisi fosforilasi Tyr, yang dapat
terikat domain SH2 protein STAT
lain
Dimer pindah ke inti sel dan
menyebabkan transkripsi gen-gen
yang terlibat respons imun
33
Jalur Ras-MAP Kinase (1)

Berperan dalam proliferasi Mamalia mempunyai

dan diferensiasi sel 14 macam MAPKKK
Diaktivasi oleh faktor 7 macam MAPKK
tumbuh yang terikat RTK 13 macam MAPK
Protein Ras Spesifisitas MAP
GTPase pada permukaan kinase ditentukan
sitoplasmik membran Macam MAP kinase
plasma yang berfungsi
1 polipeptida Lokasi di dalam sel
Bila termutasi: menjadi
onkogen
34
 Jalur Ras-MAP Kinase (2)

(Grb2)

35
Figure 15-58 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Regulasi
gula darah
(1)
Glukosa glikolisis
siklus Krebs
CO2 + H2O + ATP
[glukosa] darah
ditingkatkan bila
[glukosa] darah
rendah (oleh hormon
glukagon dari
pankreas)
Stress (oleh hormon
epinefrin dari
kelenjar adrenal)
36
www.geneticsrus.org/DNA/dna2.php , 7-5-09
 Regulasi
gula darah
(2)
GPCR RTK

Gs

http://faculty.uca.edu/weijiul
37
/graphs/glucose-regulation-1.j
pg
 Setiap tahap terjadi amplifikasi sinyal
PKA ke inti sel
Fosforilasi CREB (cAMP response element binding protein)
CREB terikat pada CRE (cAMP response element) pada
daerah regulator berbagai gen pengkode enzim-enzim untuk
sintesis glukosa
Sintesis enzim-enzim untuk sintesis glukosa

Respons terhadap glukagon dihentikan oleh

Fosfatase 1
cAMP fosfodiesterase
Substrat PKA > 100
PKA anchoring proteins (AKAP) mengkoordinasi interaksi
protein-protein dengan mengumpulkan PKA ke bagian
tertentu sel
Protein yang difosforilasi adalah protein-protein yang berada
dekat PKA
38
39
 Glut4 pada vesi

doctortsai.vox.com/library/posts/tags/medicine/ (7-5-09) 40
Diabetes
Tipe 1 =tidak dapat menghasilkan insulin
Tipe 2 = resisten insulin
Diperlukan [insulin] yang makin tinggi untuk memberikan
respons (translokasi Glut4 ke membran plasma)
Pankreas bekerja terlalu keras, akhirnya kehilangan
kemampuan untuk menghasilkan insulin
Fungsi insulin
Menyimpan kelebihan glukosa darah ke dalam
Sel otot sebagai glikogen (jumlah yang disimpan hanya
sedikit)
Sel lemak sebagai lemak (jumlah yang disimpan bisa banyak)

Cara meningkatkan sensitivitas sel terhadap insulin

Kurangi makan pati dan gula
Olah raga
41
Bakteri, ragi dan tumbuhan
Protein kinase yang memfosforilasi His
Protein transmembran
Domain ektraseluler: resptor
Domain sitoplasmik: his kinase
Etr1
Reseptor gas etilen (C2H4)
Regulasi perkecambahan biji, pembungaan,
pematangan buah
Jalur MAP kinase
42
15.5 Peranan Ca

43
[Ca2+] = 10-3 M

[Ca2+] = 10-7 M

44
Figure 15-41b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Peningkatan [Ca2+] di dalam sel
Menghasilkan IP3, [Ca2+] sitoplasma naik
GPCR : fosfolipase C-
RTK : fosfolipase C- (punya domain SH2)
[Ca2+] : fosfolipase C-
Ras-GTP: fosfolipase C-
Impuls syaraf
Voltage gated [Ca2+] channels dalam membran plasma
[Ca2+] dari retikulum endoplasma masuk sitoplasma
melalui
Reseptor IP3
Reseptor ryanodin (RyR): pada sel otot rangka dan
jantung, menyebabkan kontraksi otot

45
 Pengamatan perubahan [Ca2+]
di dalam sel

Fertilisasi telur bintang laut

Menggunakan molekul pengikat [Ca2+] yang dapat berfluorosensi
Biru: [Ca2+] bebas rendah
Merah: [Ca2+] bebas tinggi
46
Figure 15-40 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Calmodulin (CaM)

Kompleks Ca2+-
CaM dapat terikat
Kinase protein
Fosfodiesterase
nukleotida siklik
Saluran ion
Sistem transport
Ca2+ pada
membran plasma

47
Figure 15-44 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Regulasi [Ca2+] pada sel
tumbuhan
[Ca2+] berubah akibat cahaya, tekanan,
gravitasi, [hormon tumbuh]

48
 Penutupan stomata

ABA (abscisic acid) dihasilkan pada suhu tinggi dan

kelembaban rendah
Osmolaritas turun, tekanan (turgor) turun 49
www-biology.ucsd.edu/.../clickablegc.html, 7-5-09
15.6 Interaksi antar
jalur sinyal

50
 Jalur sinyal bisa menyatu, memisah
atau pindah

51

Figure 15-66 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Protein sinyal sama diaktifkan
Efek tergantung pada
Jenis sel dan protein-protein yang ada di
da;amnya
Isoform protein yang berbeda
Gen beda
Alternative splicing

52
15.7 Peranan NO

53
 NO (nitric oxide)
Molekul sinyal ektraseluler dan sinyal kedua
(second messenger)
Nitrosilasi mengubah aktivitas protein

54

Figure 15-12b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15.8 Apoptosis

55
Apoptosis
Volume sel and inti sel menyusut
Adesi dengan sel lain hilang
Kromatin dipotong kecil-kecil
Badan apoptotik difagositosis

Manusia: 1010-1011 sel/hari mati karena apoptosis

C. elegans: selama perkembangannya, 1090 sel dihasilkan dan
131 sel mati karena apoptosis

Caspase: protease cystein (residu Cys pada sisi katalitiknya)

yang terlibat pada awal proses apoptosis

56
 Jalur ekstrinsik dari apoptosis
TNF (tumor necrosis factor) diproduksi sel-sel sistem imun
bila terpapar radiasi, suhu tinggi, infeksi virus dan toksin

57
Figure 18-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
 Jalur instrinsik dari apoptosis

Diregulasi protein keluarga Bcl-2

Pro-apoptosis: Bad & Bax
Anti-apoptosis: Bcl-xL,58Bcl-w Bcl-2
Figure 18-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Bila protein pro-apoptosis
diaktivasi
Protein pro-apoptosis translokasi adri sitosol ke
membran luar mitokondria
Permeabilitas membran meningkat
Permeabilitas diakselerasi oleh peningkatan [Ca2+] yang
dilepaskan dari retikulum endoplasma
Sitokrom C
Keluar dari mitokondria
Membentuk apoptosom dan mengaktivasi pro-kaspase 9
Badan apoptotik dikenali oleh adanya fosfatidil serin
pada lapisan membran plasma yang menghadap ke
luar sel
Fosfolipid scramblase memindahkan fosfatidil serin dari
lapisan dalam ke lapisan luar membran plasma
59
 Sebagian besar
sel yang yang
mempunyai
reseptor TNF
tidak mengalami
apoptosis bila
diberikan TNF

Cell survival
60
Figure 15-79 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)