Metamizole-Associated Adverse Events:

A Systematic Review and Meta-Analysis

Ktter T, Costa BR, Fssler M, Blozik E, Linde K, Jni P, et al
PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

Ferdy Ferdian, dr
Penilai: Dr. Rachmat Sumantri, dr, SpPD-KHOM
Pembimbing: Teddy Sihite, dr, SpPD, SpJP

Pembacaan jurnal
16 Juni 2015
 Latar belakang
Metamizol, dypyrone atau lebih dikenal di
Indonesia dgn nama metampiron atau antalgin
(Novalgin Analgin ) merupakan suatu
analgetika yang dipakai secara luas di seluruh
dunia
Obat ini digunakan secara luas untuk mengatasi
nyeri post op, nyeri kolik, nyeri kanker, migrain
dan lain sebagainya.1
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Latar belakang
Penggunaan metamizol ditanggapi scr beragam di
dunia. Sebagian besar negara Eropa & Amerika Latin
menjadikannya sbg analgetika nonopioid lini pertama
& kadang obat tersebut diperdagangkan secara
bebas di apotik
Sedangkan beberapa negara memband-nya
seperti di Amerika, Inggris dan India dengan alasan
resiko terjadinya agranulositosis.1
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Latar belakang
Dipyrone (Novalgin) is a readily available, relatively cheap and highly efficacious analgesic that is
widely prescribed in Africa, Europe and South America.
This drug first went under the hammer as being unacceptably toxic in 1974 after the International
Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAS) but significant methodological flaws in
the study led to widespread criticism and the drug was reluctantly unbanned in 1995 but as a prescription
only medication. Further studies led to more controversies regarding its association with agranulocytosis
and it was again withdrawn from the market in 1999
 Latar belakang
Walaupun telah digunakan lebih dari 90 tahun, resiko
dan bahaya penggunaan metamizole belum
terdokumentasi dengan baik
Sebelumnya sudah terdapat tiga studi cochrane yang
mengatakan bahwa metamizol efektif sebagai anti
nyeri jangka pendek tetapi tidak secara khusus
membahas masalah keamanan obat tersebut.1
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Latar belakang
Metaanalisis ini bertujuan untuk
memberikan informasi terkini tentang
keamanan metamizol dalam
penggunaannya sebagai analgetika.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Metodologi penelitian
CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL database
Studi dimulai dari awal Februari 2014
Inklusi : RCT, Penggunaan metamizol vs analgetika
lain/plasebo, untuk segala indikasi, keluaran yang
sesuai dengan inklusi penelitian.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Metodologi penelitian
Keluaran penelitian
Keluaran primer
Efek samping yang timbul selama penelitian
Keluaran sekunder
Efek samping serius
Penghentian obat terkait efek samping serius.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Metodologi penelitian
Analisa statistik
Heterogenitas ditentukan dengan DerSimonian
dan Laird variance
Ditentukan RR (Relative Risk) gabungan
Hasil akan ditampilkan berupa forrest plot
Signifikan P <0.05.1
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Hasil penelitian
8242 artikel ditemukan
79 RCT dimasukkan
berdasarkan kriteria
inklusi dengan total
sampel 3716 pasien.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan plasebo
Metimazole TIDAK berbeda bermakna dengan plasebo dalam hal efek samping
RR 0.96 (95% confidence interval (CI) 0.73 to 1.25)) efek samping serius
RR 1.93 (95% CI 0.18 to 20.6) angka dropout dan efek samping per organ
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan parasetamol
Kejadian efek samping kardiovaskular metimazole berbeda bermakna
dengan parasetamol RR 3.48 (95% CI 1.07 to 11.27) (p=0.038)
Atau dengan kata lain
Penggunaan metimazol mempunyai risiko 3.48 kali lebih besar
terkena efek samping kardiovaskular bila dibanding parasetamol

Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan parasetamol

Metimazole TIDAK berbeda bermakna dengan parasetamol dalam hal
Kejadian efek samping RR 1.08 (95% CI 0.69 to 1.68)
Tidak terdapat kejadian efek samping serius
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan aspirin
Metimazole TIDAK berbeda bermakna dengan aspirin dalam hal
Kejadian efek samping RR 0.80 (95% CI 0.44 to 1.45)
Tidak terdapat kejadian efek samping serius
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan NSAID
Penggunaan
Kejadian metimazole
efek samping bila dibandingkan
neurologis denganbermakna
metimazole berbeda NSAID
Metimazole
dengan NSAID RRTIDAK berbeda
0.75 (95% bermakna
CI 0.57 to 0.99)dengan NSAID dalam hal
Kejadianmetimazol
Penggunaan efek samping RR 0.91 (95%
mempunyai risikoCI0.75
0.79kali
to lebih
1.05) besar
Kejadian
terkena efek samping
efek samping seriusbila
neurologis RR dibanding
0.85 (95% CI 0.41 to 1.74)
NSAID
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Penggunaan metimazole bila dibandingkan dengan opioid
Metimazole berbeda secara bermakna dengan opioid dalam hal
Kejadian efek samping RR 0.79 (95% CI 0.65 to 0.96)(p=0.016)
Tidak terdapat kejadian efek samping serius
Penggunaan metimazol mempunyai risiko 0.79 kali lebih besar
terkena efek samping bila dibanding opioid

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Diskusi
Metaanalisis ini menunjukan bahwa tidak terdapat
perbedaan efek samping obat metamizol bila
dibandingkan dengan plasebo atau analgesia
lain. Metamizol memiliki efek samping lebih sedikit
bila dibandingkan opioid. 1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Diskusi
Metamizol memiliki efek samping neurologis yang
lebih sedikit bila dibandingkan NSAID
Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal efek
samping gastrointestinal dan kardiovaskular pada
metamizol bila dibandingkan dengan NSAID
Efek samping gastrointestinal serius paling
banyak pada penggunaan diclofenac dan aspirin.1
1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371
 Diskusi
Dalam metaanalisis ini tidak ditemukan adanya
laporan agranulositosis
Hedenmalm et al, 2002 melaporkan angka kejadian
agranulositosis pada pemberian metimazol yaitu 1
kasus per 1431 resep
Kramer et al, 1988 melaporkan 9 kasus per 1 juta
kasus pemberian metimazol.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Diskusi
Metaanalisis ini merupakan metaanalisis terbaru
yang melibatkan RCT dalam jumlah paling
banyak dan sampel terbesar, bila dibandingkan
dengan tiga studi cochrane sebelumnya yang tidak
mengidentifikasi dan menganalisis efek samping obat
metamizol. 1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Kesimpulan
Metamizol merupakan analgetika yang aman untuk
digunakan dalam setting rumah sakit / jangka pendek
masih terdapat keterbatasan informasi keamanan
untuk penggunaan jangka menengah dan jangka
panjang metimazol
dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk meneliti
keamanan pemberian obat dalam setting rawat jalan.1

1 Kotter et al, 2015, PLoS ONE 10(4): e0122918. doi:10.1371

 Critical appraisal
Are the results of this meta-analysis valid?
Is this a meta-analysis of randomized trials?
Ya. Peneliti hanya memasukan penelitian RCT
Does it describe a comprehensive and detailed search for relevant trials ?
Ya. Peneliti melakukan pencarian dari database PubMed, Cochrane library,
database. Tidak ada batasan bahasa dalam pencarian.
Pencarian dilakukan dari awal Juni 2013. Pencarian juga dilakukan terhadap
referensi artikel dan review-review sebelumnya
Were the individual studies assessed for validity ?
Peneliti menggunakan Cochrane Collaboration tool untuk menilai risiko bias dari
masing-masing studi dan bias di antara studi
PENELITIAN INI VALID
 Critical appraisal
Is the valid results of this study important?
Are the results consistent across studies ?
Tidak. Tidak semua studi mendukung terapi trombolitik pada moderate PE bila
dibandingkan dengan antikoagulan, namun setelah dilakukan metaanalisis
didapatkan hasil bahwa terapi trombolitik dapat menurunkan kematian secara
keseluruhan dan rekurensi PE
What is the magnitude of the treatment effect ?
Terapi trombolitik pada moderate PE bila dibandingkan dengan terapi
antikoagulan, terapi trombolitik dapat menurunkan angka kematian secara
keseluruhan dan rekurensi terjadinya PE secara signifikan (1.94% vs 5.87%, Odds
Ratio (OR) 0.37, 95% CI 0.210.66, P for heterogeneity = 0.49)
How precise is the treatment effect ?
95% confident interval CI 0.21 0.66. CI memiliki rentang nilai yang sempit
 Critical appraisal
Are the valid result of this study applicable to our patients?
Is our patient so different from those in the study that its results cannot apply?
Tidak, populasi studi dengan moderate PE
Is the treatment feasible in our setting ?
Ya, pemberian trombolitik dapat dilakukan di RSHS
What are our patients potential benefits and harms from the therapy?
Pemberian terapi trombolitik dipertimbangkan pada penderita moderate highrisk
PE, karena dapat menurunkan angka kematian dan rekurensi PE. Pemberian
terapi trombolitik meningkatkan resiko perdarahan sehingga penggunaannya
harus tetap berhati hati

PENELITIAN INI DAPAT DITERAPKAN

Sekian
Metamizole
Metamizole's legal status by country
Terimakasih atas atensinya
Passion is what gets u started
discipline is what keeps u going