FARMAKOTERAPI PADA

SKIZOPRENIA
 serotonergic neurons from the dorsal and median raphe nuclei project to dopaminergic
cell bodies within the VTA and SN of the midbrain.
Serotonergic neurons primarily from the dorsal raphe project to the terminal fields of
the striatum, nucleus accumbens, and cortex.
Serotonergic neurons have been reported to directly terminate on dopaminergic cell
bodies and exert an inhibitory influence on mesolimbic and nigrostriatal dopamine
activity through 5-HT2A receptors
reductions in serotonin activity are associated with
enhancements in dopamine activity
lanjutan

Reseptor dopamine yang terlibat adalah reseptor

dopamine-2 (D2) dijumpai peningkatan densitas
reseptor D2 pada jaringan otak pasien skizoprenia
Peningkatan aktivitas sistem dopaminergik pada
sistem mesolimbik bertanggungjawab terhadap
gejala positif
Peningkatan aktivitas serotonergik menurunkan
aktivitas dopaminergik pada sistem mesocortis
bertanggung-jawab terhadap gejala negatif
More recent data implicate dysfunctions in glutamatergic
neurotransmission in the pathophysiology of psychosis
deficiency of glutamate lead to psychotic effects
Sasaran terapi
Sasaran terapi: bervariasi, berdasarkan fase
dan keparahan penyakit
Pada fase akut : mengurangi atau
menghilangkan gejala psikotik dan
meningkatkan fungsi
Pada fase stabilisasi: mengurangi resiko
kekambuhan dan meningkatkan adaptasi
pasien terhadap kehidupan dalam masyarakat
Strategi terapi
Non-farmakologi :
program rehabilitasi : living skills, social skills, basic
education, work program,supported housing
Psikoterapi : terapi tambahan, terutama jika pasien
sudah berespon thd obat
Family education
Farmakologi : menggunakan obat antipsikotik
 Terapi Farmakologi
Menggunakan obat-obat antipsikotik untuk
memodulasi neurotransmiter yang terlibat
Antipsikotik
Tipikal/FGA Atipikal/SGA

- Generasi lama - Generasi lebih baru (th 1990an)

- Memblok reseptor dopamin D2
- Efek samping EPS besar
- Efektif untuk mengatasi gejala
positif
- Memblok reseptor 5-HT2, efek
blokade dopamin rendah
- Efek samping EPS lebih kecil
- Efektif untuk mengatasi gejala
baik positif maupun negatif
Antipsikotik tipikal (FGA)
Klorpromazin
Tioridazin Low potency
Mesoridazin
Flufenazin
Perfenazin
Thiotixene
Haloperidol High potency
Loxapin
Molindon

Pada dasarnya potensi tidak berhubungan dengan efektifitas obat

hanya menunjukkan miligram equivalency (contoh : haloperidol 15 mg
equivalent dengan klorpromasin 750 mg) jika digunakan dalam dosis
yang ekuipoten semua antipsikotik tipikal sama efikasinya
 Antipsikotik atipikal (SGA)
Clozapin
Risperidon
Olanzapin Antagonis reseptor 5-HT,
Quetiapin Blokade dopamin rendah

Ziprasidon
Aripiprazol

terdapat hubungan kuat antara system dopaminergik dan

serotonergik serotonin memodulasi fungsi dopamine
(reductions in serotonin activity are associated with
enhancements in dopamine activity)
Saat ini lebih banyak digunakan sebagai drug of choice
karena relatif lebih aman dari efek samping ekstrapiramidal
TIMA Algoritma terapi skizoprenia
Serangan pertama Tahap 1:
atau belum pernah Coba SGA tunggal: Aripiprazol,
menggunakan SGA max 12 minggu
olanzapin, quetiapin, risperidon,
sebelumnya atau ziprasidon

Respon parsial atau tidak ada

Tahap 2:
Coba SGA tunggal yang lain selain max 12 minggu
yang dipakai pada tahap 1

Respon parsial atau tidak ada Respon parsial atau tidak ada

6 bulan
Tahap 2A Tahap 3
Coba FGA atau SGA yg lain Coba FGA atau SGA yg lain
Respon parsial
atau tidak ada
Respon parsial atau tidak ada

Tahap 4
Klozapin Menolak klozapin

tidak ada respon

Tahap 5
Coba satu obat
FGA atau SGA
yg belum dicoba

tidak ada respon

Tahap 6
Terapi kombinasi
SGA + FGA, kombinasi SGA,
(FGA atau SGA) + ECT,
(FGA atau SGA) + agen lain
 Terapi pada episode akut skizoprenia :
Tujuan terapi 7 hari pertama : mengurangi agitasi, hostility, agresi,
anxiety
jika seorang pasien terkena serangan psikotik akut, lebih baik diatasi
dengan meng-imobilisasi pasien dulu dan mengajaknya bicara,
kemudian diberi benzodiazepine untuk penenang dan atau suatu obat
antipsikotik
benzodiazepine (exp: lorazepam 2 mg i.m setiap 30 menit) terbukti
efektif mengurangi agitasi shg mengurangi dosis antipsikotik yang
dibutuhkan mengurangi efek samping
Jika dibutuhkan antipsikosis utk agitasi yang berat obat potensi
tinggi bisa digunakan, exp: haloperidol 2-5 mg IM setiap 60 min
Selanjutnya dapat digunakan antipsikotik lain sesuai algoritma
Terapi stabilisasi
Terapi minggu ke 2-3 terapi stabilisasi tujuannya:
meningkatkan sosialisasi dan perbaikan kebiasaan (self-care
habits) dan perasaan
Mungkin perlu waktu 6-8 minggu utk mendapat respon yang
diharapkan, pada pasien kronis mungkin butuh waktu 3-6
bulan
Pengobatan : menggunakan antipsikotik atipikal (if any); jika
menggunakan obat tipikal: dosis yang ekuivalen dengan
klorpromasin 300-1000 mg dapat digunakan
Terapi tidak bisa menyembuhkan, hanya mengurangi gejala
 Terapi pemeliharaan
Tujuan : mencegah kekambuhan
harus diberikan sedikitnya sampai setahun sejak sembuh dari episode akut
bahkan untuk bisa lebih berhasil perlu terapi selama sedikitnya 5 tahun,
kemudian dosis pada diturunkan perlahan-lahan
terapi pemeliharaan dapat diberikan dalam dosis setengah dari dosis akut
bagi pasien yang kepatuhannya rendah ada obat yang dibuat dalam formulasi
depot contoh : flufenazin dekanoat atau haloperidol dekanoat dapat
diberikan setiap 2 -4 minggu sekali secara i.m. tetapi formulasi depot ini hanya
dapat diberikan jika pasien telah memiliki dosis efektif p.o yang stabil
Recently : Risperidon long acting dg dosis 25-50 mg IM every 2 weeks
Pasien yang mengalami hanya 1 episode gejala positif atau tidak ada gejala
selama setahun terapi, dan pasien yang dulunya sering kambuh tapi kemudian
tetap stabil tanpa gejala selama 5 tahun dapat mulai memperoleh penurunan
dosis atau bahkan penghentian terapi
Penatalaksanaan pasien yang resisten
terhadap pengobatan
Satu-satunya obat yang terbukti superior dalam uji
klinik pada pasien resisten adalah Clozapin
Namun karena CLZ memiliki efek samping hipotensi
ortostatik, dosis harus dititrasi
Obat penguat dapat diberikan jika pasien tidak
berespon baik contoh: Li, Carbamazepin, asam
valproat
 Efek samping relatif
Obat sedasi ekstrapiramidal antikolinergik ortostatik
Klorpromazin ++++ +++ +++ ++++
Flufenazin + ++++ + +
Haloperidol + ++++ + +
Loksapin +++ +++ ++ +++
Perfenazin ++ +++ ++ ++
Tioridazin ++++ +++ ++++ ++++
Tiotiksen + ++++ + +
Molindon + +++ ++ ++
Klozapin ++++ ++++ ++++
Olanzapin ++ ++ ++ ++
Quetiapin ++ + + ++
Risperidon + ++ + ++
Ziprasidon ++ ++ + ++
 Rentang dosis oral efektif dan potensi anti psikotik
Obat Dosis akut (mg/hari) Dosis pemeliharaan Potensi
(mg/hari)
Klorpromasin 400 1000 100 300 100
Tioridazin 400 800 100 200 100
Flufenazin 10 60 3 20 2
Perfenazin 8 64 4 32 8
Trifluoperazin 20 80 5 20 5
Tiotiksen 20 80 5 30 4
Haloperidol 10 60 3 20 2
Loxapin 40 160 20 80 10
Molindon 50 200 20 100 10
Klozapin 300 600 150 400 -
Risperidon 46 24 -
Olanzapin 10 20 5 50 -
Quetiapin 300 600 150 300 -
Antipsikotik yang beredar di
Indonesia (ISO 2004, IONI 2000)
Klorpromazin (generik,
Meprosetil, Largactil,
Largazine, Promactil)
Haloperidol (Lodomer,
Govotil, Halonace, Haldol,
Seradol, Serenace)
Flufenazin (Anatensol)
Perfenazin (generik, Trilafon)
Proklorperazin (Stemetil)
Tioridazin (Melleril)
Trifluoperazin (generik,
Stelazine, Trizine)
Levomepromazin (Nozinan)
Flufenazin dekanoat
(Modecate)
Haloperidol dekanoat (Haldol
decanoas)
Risperidon (Persidal, Rizodal,
Zofredal)
Klozapin (Clozaril)
Quetiapin
Olanzapin
 Masalah dalam penggunaan obat antipsikotik :
ketidakpatuhan akibat efek samping obat
efek samping ekstrapiramidal dijumpai pada obat antipsikotik tipikal
efek antikolinergik (mulut kering, pandangan kabur, konstipasi, retensi
urin, penurunan memori) pada antipsikotik potensi rendah (exp:
klorpromazin)
tardive dyskinesia gerakan yg tidak terkontrol, terutama pada mulut,
lidah
efek pada kardiovaskuler (hipotensi ortostatik) pada obat tipikal dan
atipikal
efek pada fungsi seksual dan endokrin
kejang potensi tertinggi pada pemakaian klorpromazin atau klozapin
 Efek samping utama ?
Gejala ekstra piramidal
dystonic reaction (kekejangan otot yang nyeri)
- banyak dijumpai pada obat antipsikotik potensi tinggi
- diatasi dengan obat antikolinergik (benztropin, THF, atau difenhidramin)
Pseudoparkinsonism
- adanya blockade dopaminergik di striatum muncul gejala mirip
Parkinson
- diatasi dengan antikolinergik (benztropin) atau amantadin
akathisia ( tidak bisa duduk tenang, dan gerakan-gerakan yang tidak bisa
berhenti)
- paling tidak responsive terhadap terapi turunkan dosis, atau
- diatasi dengan propanolol atau benzodiazepine (lorazepam, klonazepam)
Prevention ?
Recent study : schizophrenia is due to a genetic predisposition and
environmental stressors early in a child's development (during
pregnancy and birth, and/or early childhood) which lead to subtle
alterations in the brain that make a person susceptible to developing
schizophrenia.
Additional environmental factors and stresses later in life (during
childhood, adolescence and young adulthood) can either damage the
already vulnerable brain further or lessen the expression of
neurodevelopmental defects and decrease the risk of schizophrenia

There is no specific amount of genetic or environmental input that has

been identified that will ensure someone will or will not develop
schizophrenia so it is never to late or too early to begin planning for
your mental health and that of your children
Evaluasi outcome terapi
Pemantauan dapat dilakukan dgn berbagai alat bantu,
misal: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Positive
and Negative Symptom Scale (PANSS), dll
Pemantauan juga dilakukan terhadap ESO, spt: EPS
(utama), weight gain, antikolinergik, hipotensi
ortostatik, dll.
Khusus utk clozapin : check WBC setiap minggu selama
terapi.
 Agranulocytosis Monitoring Guidelines
Check WBC before starting clozapine. Do not start the drug if the WBC is less
than 3500/mm3.
Teach patient to immediately report any sign of infection, such as sore throat,
fever, weakness, lethargy.
Measure WBC level every week during treatment and for 4 weeks after
treatment ends.

If laboratory results reveal a WBC of:

< 2000/mm3 or an absolute neutrophil count (ANC) < 1000/mm3
stop clozapine, check WBC and differential daily, consider bone marrow
aspiration and protective isolation.
2000 - 3000/mm3 or ANC is 1000-1500/mm3 stop clozapine, check
WBC and differential daily, monitor for signs of infection; clozapine may be
resumed if infection absent, WBC rises above 3000/mm3, and ANC above
1500 mm3, but continue checking WBC and differential twice weekly.
3000-3500/mm3, a drop of 3000/mm3 over 1-3 weeks, or immature
forms, repeat WBC with a differential count. If the repeat WBC is still 3000-
3500/mm3 and the ANC is more than 1500/mm3, repeat WBC with
differential twice weekly until the count rises above 3500/mm3.
 EBM
Chlorpromazine
Satu systematic review menemukan bahwa dibandingkan plasebo, CPZ
mengurangi proporsi orang yang tidak ada perkembangan, atau yang
penyakitnya memburuk dalam waktu 6 bulan. Review menemukan bahwa
CPZ menyebabkan lebih banyak adverse effects, seperti sedation, acute
dystonia, and parkinsonism, dibandingkan placebo.
Clozapine
Dua systematic reviews menemukan bahwa clozapine memperbaiki gejala
setelah 4 10 minggu dibandingkan dengan antipsikotik standar. Namun,
RCTs menemukan bahwa clozapine mungkin terkait dengan adanya
kejadian diskrasia darah. Tiga systematic reviews tidak memberikan cukup
bukti untuk membandingkan clozapine dengan antipsikotik baru lainnya.
Satu systematic review pada pasien yang resistant terhadap treatment
standar menemukan bahwa clozapine memperbaiki gejala setelah 12
minggu dan setelah 2 tahun dibandingkan dengan antipsikotik standar.
RCTs tidak memberikan cukup bukti untuk membandingkan clozapine
dengan antipsikotik baru yang lain pada kelompok pasien yang resisten
terhadap antipsikotik standar.
Depot bromperidol decanoate
RCTs menemukan tidak ada perbedaan signifikan dalam proporsi orang yang
membutuhkan tambahan pengobatan atau mengalami gangguan gerakan
dalam waktu 612 bulan, antara depot bromperidol decanoate dan
haloperidol atau fluphenazine decanoate.
Depot haloperidol decanoate
Satu systematic review dari studi RCT menemukan bahwa tidak ada
perbedaan signifikan dalam status klinik umum dalam waktu 4 bulan antara
depot haloperidol decanoate dan oral haloperidol.
Haloperidol
Satu systematic review menemukan bahwa HPD meningkatkan perbaikan
gejala dalam 6 dan 24 minggu dibandingkan dengan placebo, namun
mungkin menyebabkan acute dystonia,akathisia, and parkinsonism.
Thioridazine
Satu systematic review menemukan bahwa tioridazin dapat
memperbaiki status mental global selama 3 12 bulan
dibandingkan dengan placebo
Amisulpride; loxapine; molindone; olanzapine; pimozide;
quetiapine; risperidone; sulpiride; ziprasidone; zotepine
Systematic reviews menemukan bahwa obat-obat
antipasikotik baru ini sama efektifnya dengan obat
antipsikotik standar dalam memperbaiki gejala, dan
memiliki profil efek samping yang berbeda
Selesaaai
 Mesocortical
system:
Negative
symptoms

Mesolimbic Nigrostriatal system:

system: Extrapyramidal disorders
Positive
symptoms

Tuberoinfundibular
System: Neuroendocrine
symptoms

Dopamine pathways involved in schizophrenia

 How to Lower Your Child's Risk for Schizophrenia
Relationship Factors
Build a relationship, or marry, a person with whom you can have a stable, loving and
(mostly) low-stress relationship
Make an extra effort to resolve the differences to both people's satisfaction. Learn
conflict resolution skills

Pre-Pregnancy Planning
Begin prenatal planning at least three months prior to pregnancy
Make Extra Effort to Maintain Low Levels of Physical, Social and Emotional Stress &
Anxiety (worry) Immediately before, and During Pregnancy
Take a multivitamin daily for 1 to 3 months prior to conception
Make sure that any sexually transmitted diseases (eg. Herpes, Chlamydia, etc.) have
been treated by a medical professional prior to pregnancy
Make an extra effort to be at a healthy weight prior to pregnancy
Make extra efforts to avoid alcohol and lead exposure prior to, and during
Pregnancy
Husbands should try to plan to have children when they are younger, rather than
older
Consider having a longer (greater than 27 months) interval between pregnancies, to
maximize mental health of children
Pregnancy Factors for Husband and Wife
During pregnancy be sure to get enough of the key vitamins for the child's healthy
brain development
Do not smoke cigarettes or use other tobacco products during pregnancy
Avoid all medications (unless doctor prescribed) during the pregnancy
Avoid Dry Cleaning chemicals during the pregnancy (and keep young children away
from recently dry cleaned clothes)
It may be good for the baby's brain for the mother to continue moderate exercise after
start of pregnancy
Test for risk of RH blood incompatibility between mother and child during, or after, the
pregnancy
Consider taking extra precautions to avoid getting the flu, during flu season
Eat a healthy diet with a lot of vegetables and the recommended amount of fish with
omega 3 fatty acids
Consider taking extra precautions to minimize risk of baby delivery complications
Consider minimizing your exposure to cats during your pregnancy
After Birth - Make Sure the Mental Health of the Mother is Good
Breast feed the baby for at least 6 months, unless otherwise directed by a doctor
Consider vitamin D supplementation during the first year of life for baby boys
Consider having, and raising, your child outside of an urban environment
Childhood Factors
Learn as much as you can about important new lessons that psychology and
neuroscience research is teaching us about how to raise babies and children for
maximum mental health
During the first year of life, the baby should be held by a caring human for 4 hours or
more a day
Try to moderate the stress that children experience and help coach them on how to
most effectively and positively deal with the stress they do experience
Minimizing "Expressed Emotion" (yelling, shouting, arguing, or over-involvement &
controlling behavior)
Learn from the latest research into Child Development and Practice Sensitive,
Nurturing, Low-stress Parenting
Teach Children a Positive, Optimistic View on Life and life's events
Encourage the development of good social skills for your children
A family may want to work on providing an enriched educational, nutritional and
social environment for their children
If the Family Emmigrates to a different country, the family should make extra efforts to
make sure that the child integrates well in the new environment and makes strong
friendships
Try to minimize traumatic events in a child's life
Encourage the development of good "reality testing" skills
Key points:
skizoprenia adalah penyakit kronis yang memerlukan terapi
pemeliharaan untuk mencegah kekambuhan
perbedaan antara gejala negative dan positif mempengaruhi
pemilihan obat, selain pertimbangan profil efek samping dan
sejarah respon thd obat
pada pengatasan episode akut, penggunaan kombinasi
benzodiazepin dengan suatu obat antipsikotik yang tepat lebih
baik daripada menggunakan antipsikotik dosis tinggi
Tanpa pemeliharaan dengan obat, 70% pasien dapat kambuh
dalam waktu satu tahun
Terapi pemeliharaan yang terus menerus menggunakan
antipsikotik dosis rendah diperlukan, karena terapi yang terputus-
putus tidak dapat mencegah kekambuhan
lanjutan
Efek samping gejala ekstra pyramidal dan tardive
dyskinesia merupakan efek samping tersering dan
serius dari obat antipsikotik dan merupakan penyebab
utama ketidak patuhan pasien terhadap pengobatan
Obat antipsikotik atipikal merupakan revolusi dalam
pengobatan skizoprenia th 1990, untuk pertama
kalinya gejala negative dapat diobati secara efektif
Risperidon, olanzapin, dan quetiapin merupakan
pemula generasi obat atipikal menjadi first line
treatment untuk skizoprenia
Type skizoprenia (APA, 1994)
Paranoid type
The patient meets the basic criteria for Schizophrenia
The patient is preoccupied with delusions or frequent auditory hallucinations.
None of these symptoms is prominent:
- Disorganized speech
- Disorganized behavior
- Inappropriate or flat affect
- Catatonic behavior

Disorganized type
The patient meets the basic criteria for Schizophrenia
All of these symptoms are prominent:
- disorganized behavior
- disorganized speech
- affect that is flat or inappropriate
The patient does not fulfill criteria for Catatonic Schizophrenia
Catatonic Type
The patient meets the basic criteria for Schizophrenia
At least 2 catatonic symptoms predominate:
-Stupor or motor immobility (catalepsy or waxy flexibility)
-Hyperactivity that has no apparent purpose and is not influenced by external
stimuli
-Mutism or marked negativism
-Peculiar behavior such as posturing, stereotypies, mannerisms or grimacing
-Echolalia or echopraxia

Coding Notes
Negativism is demonstrated when the patient (1) refuses to follow all instructions
without apparent motive or (2) maintains a rigid posture despite the examiner's
physical attempts.
Mannerisms are unnecessary movements that are part of goal-directed behavior,
such as a flourish of the pen when signing a document).
Stereotypies are behaviors that do not appear to be goal-directed, such as
flashing a "Victory" sign with two upraised fingers every few seconds.
Posturing means that the patient spontaneously poses or assumes a posture that
is bizarre or inappropriate.
Undifferentiated Type
The patient meets the basic criteria for Schizophrenia
The patient does not meet criteria for Paranoid, Disorganized, or Catatonic
types.

Residual Type
The patient at one time met criteria for Catatonic, Disorganized, Paranoid or
Undifferentiated Schizophrenia.
The patient no longer has pronounced catatonic behavior, delusions,
hallucinations or disorganized speech or behavior.
The patient is still ill, as indicated by either
-negative symptoms such as flattened affect, reduced speech output or lack of
volition, or
-an attenuated form of at least 2 characteristic symptoms of schizophrenia,
such as odd beliefs (related to delusions), distorted perceptions or illusions
(hallucinations), odd speech (disorganized speech) or peculiarities of behavior
(disorganized behavior).