Clinical Science Sessions

Smoking Paradox in Patients Hospitalized With

Coronary Artery Disease or Acute Ischemic Stroke

Oleh : Nindi Ades Manita, S.Ked

Pembimbing : dr. Alfindra Tamin, Sp.S, M.Si

1
 Latar Belakang
Merokok adalah faktor risiko ampuh untuk penyakit arteri koroner
(CAD) dan stroke iskemik akut (AIS), namun ada banyak laporan
tentang kematian di rumah sakit yang lebih rendah di antara
perokok versus bukan perokok yang dirawat di rumah sakit karena
kejadian ini.

2
 Metode dan Hasil
Analisis pasien yg dirawat di RS dengan indeks pertama CAD (n = 158 054) atau
AIS (n = 899 295) dalam Get With The Guidelines dari tahun 2002 sampai 2012

Model multivariabel dan analisis stratifikasi usia digunakan untuk

memperkirakan rasio kemungkinan kematian di rumah sakit pada perokok vs
bukan perokok.

Kematian di rumah sakit secara signifikan lebih rendah pada perokok di antara
CAD (2,7% versus 5,2%; P <0,0001) dan AIS (3,5% berbanding 5,8%; P <0,0001).

Perbedaan antara rasio odds yang sesuai dan rasio odds yang tidak disesuaikan
untuk merokok (0,57 berbanding 0,86 pada CAD; 0,56 berbanding 0,86 pada
AIS) menunjukkan adanya pembauran substansial berdasarkan usia dan kovariat
lainnya, namun hubungan merokok tahun sebelumnya yang signifikan tetap
ada.

3
 Kesimpulan

Di antara pasien yang dirawat di rumah sakit dengan CAD dan AIS,
merokok merupakan faktor risiko untuk usia dini, bahkan di antara mereka
yang memiliki sedikit faktor risiko vaskular.

Studi klinis dan prospektif berbasis populasi diperlukan untuk

mengeksplorasi variabel yang berkontribusi terhadap hasil pada pasien ini.

4
Merokok adalah penyebab kematian dini yang paling penting di Amerika Serikat,
dengan risiko sangat terkait dengan dosis. Merokok juga hampir
melipatgandakan risiko AIS. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan
bahwa perokok dengan infark miokard (MI) atau AIS memiliki angka kematian
lebih rendah daripada bukan perokok, termasuk subkelompok yang menjalani
pengobatan dengan trombolisis.

Fenomena ini digambarkan sebagai paradoks perokok dan pertama kali

diperkenalkan ke dalam wacana ilmiah >25 tahun yang lalu dan salah satu
paradoks yg dilaporkan dalam literatur kardiovaskular.

5
Desain Program GWTG, Identifikasi Kasus, dan Abstraksi Data

GWTG program sukarela, registrasi berkelanjutan, dan inisiatif peningkatan

kinerja pada penyakit kardiovaskular dan stroke, termasuk modul yang
menangani perawatan pasien di rumah sakit dengan stroke, CAD, gagal jantung,
atrial fibrillation, dan serangan jantung di RS.

Pada pasien yang dirawat di rumah sakit dengan CAD dan Stroke. Data GWTG-
CAD tersedia mulai tahun 2002 ketika program diluncurkan sampai tahun 2008

GWTG-Stroke diluncurkan pada bulan April 2003 dan masih aktif mendaftarkan
pasien sebagai program peningkatan kualitas stroke nasional yang tersedia di
rumah sakit manapun di Amerika Serikat.

6
Semua institusi yang berpartisipasi diminta untuk mematuhi pedoman
peraturan dan privasi setempat, untuk mendapatkan persetujuan dewan
peninjau institusional.

A Quintiles Company (Cambridge, MA) menjabat sebagai pusat koordinasi

registri.

Duke Clinical Research Institute (Durham, NC) menjabat sebagai pusat analisis
data dan persetujuan dewan peninjau institusional diberikan untuk
menganalisis data agregat yang tidak dikenal untuk tujuan penelitian.

7
Kelompok Pasien
Kelompok GWTG-CAD Dalam kohort

GWTG-CAD, ada total 393.505 responden berturut-turut di 421 lokasi rumah

sakit dari Januari 2002 - Desember 2008.

Eksklusi :
-Pasien IMA atau angina tidak stabil ( N = 298 198)
- Pasien dengan riwayat CAD atau MI sebelumnya (n = 141 372)
- Pasien dengan >25% riwayat medis hilang; N = 29 071).
- Status keluar RS yang tidak diketahui (n = 9838)

Tersisa 117.916 pasien untuk analisis dalam kohort CAD.

8
Kohort GWTG-Stroke Pada kohort

GWTG-Stroke, ada total 2.175.050 kunjungan berturut-turut di 1706 lokasi

rumah sakit dari April 2003 - September 2012.

Eksklusi :
-Pasien dengan diagnosis AIS (n = 1.338.013)
-pasien dengan riwayat AIS/ transien sebelumnya (n = 456 .18)
-Pasien dgn >25% panel riwayat medis hilang (n = 11.729)
- pasien dengan status keluar RS yang tidak diketahui (n = 23.338),

-Tersisa 846.628 pasien untuk analisis dalam kohort AIS.

9
Definisi
Merokok

Informasi tentang status merokok disarikan dari catatan medis oleh abstrak
yang terlatih dan diklasifikasikan menurut instruksi pengkodean GWTG, yang
berasal dari definisi status merokok Medicare.

Perokok masa lalu didefinisikan sebagai penggunaan rokok dalam tahun

sebelum peristiwa tersebut.

Bukan perokok termasuk mereka yang tidak pernah merokok dan mereka yang
telah berpantang untuk >1 tahun sebelum penelitian.

Data tidak membedakan antara mantan perokok versus tidak pernah merokok,
dan GWTG tidak mengumpulkan informasi mengenai dosis dan durasi merokok.
10
Hasil Klinis
Hasil utama yang menarik adalah mortalitas di rumah sakit, yang didefinisikan
sebagai pasien yang sangat lama di gawat darurat atau selama masa inap di
rumah sakit.

Lama dirawat dirumah sakit dan status keluar RS juga dianalisis sebagai hasil
sekunder. Status keluar RS telah dibagi ke rumah versus fasilitas rehabilitasi
rawat inap / fasilitas keperawatan yang terampil.

11
 Analisis Statistik
Demografi pasien dan variabel klinis dianalisis untuk 2 kohort. Persentase
digunakan untuk variabel kategoris dan median dengan rentang interkuartil
untuk variabel kontinyu.

Data kategoris dianalisis dengan Pearson 2 dan data kontinyu dengan uji
Wilcoxon rank sum. Model regresi logistik dengan persamaan estimasi umum
digunakan untuk memperhitungkan clustering dalam rumah sakit dan untuk
menghitung rasio odds (OR) untuk faktor-faktor yang terkait dengan mortalitas
di rumah sakit pada kohort CAD dan AIS.

Pada Stroke, ada 1706 rumah sakit (cluster), dan estimasi koefisien korelasi
untuk korelasi pertukaran kerja adalah 0,0073. Pada CAD, ada 421 rumah sakit
(cluster), dan estimasi koefisien korelasi adalah 0,0118

12
Untuk mengetahui apakah pengaruh merokok berbeda berdasarkan usia, kami
menguji apakah istilah interaksi berdasarkan usia dipengaruhi secara statistik
dalam model penyesuaian usia dan juga pada model multivariabel yang
disesuaikan sepenuhnya.

Untuk menggambarkan adanya modifikasi efek berdasarkan usia, kami

mengulangi analisis multivariabel pada strata usia yang berbeda (yaitu, <50, 50-
59, 60-69, 70-79, 80-89, dan 90).

Kami membandingkan model multivariabel yang sama di dalam setiap strata

umur dan melaporkan OR yang disesuaikan dengan interval kepercayaan 95%
(CI) untuk masing-masing

13
Untuk lebih mengeksplorasi hubungan antara usia onset dan risiko kematian,
kami juga melakukan analisis sensitivitas onset awal.

Untuk populasi penelitian CAD dan Stroke, pasien dengan usia 60 tahun
dikeluarkan untuk analisis sensitivitas onset awal ini. Pasien dengan riwayat
medis CAD / MI (dalam kohort CAD), dan riwayat medis serangan iskemik Stroke
/ transien (pada kohort stroke) telah dikecualikan dalam analisis utama

Semua nilai P 2 sisi, dengan nilai P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Semua analisis dilakukan oleh divisi statistik Duke Clinical Research Institute
menggunakan perangkat lunak SAS versi 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

14
 Hasil
Delapan puluh persen pasien dalam kohort CAD memiliki indeks diagnosis MI
akut dan prevalensi keseluruhan merokok di masa lalu adalah 30,4% (35
872/117 916).

Perokok secara substansial lebih muda (perbedaan rata-rata, 13,1 tahun); Hanya
8,6% perokok masa lalu yang berusia 75 tahun dibandingkan dengan 39,9%
bukan perokok.

- Perokok lebih sering laki-laki dan jarang memiliki riwayat hipertensi,

dislipidemia, gagal jantung, insufisiensi ginjal, dan fibrilasi atrium, namun lebih
sering terkena PPOK dan asma.

-Perokok memiliki masa inap rumah sakit rata-rata yang lebih pendek dan lebih
sering pulang ke rumah, sesuai dengan hasil jangka pendek yang lebih baik.
Kematian di rumah sakit pada perokok hampir setengah dari bukan perokok
(2,7% berbanding 5,2%; P <0,0001).
15
16
Kohort AIS

Dalam kohort dengan kejadian indeks AIS, tingkat prevalensi keseluruhan

merokok di masa lalu adalah 20,4%
Perbedaan karakteristik demografi dan klinis antara perokok masa lalu dan
bukan perokok serupa dengan yang terlihat pada kohort CAD.
Dalam kohort AIS, perokok juga jauh lebih muda (perbedaan rata-rata, 10,5
tahun), lebih sering laki-laki dan kurang sering berkulit putih.
Mereka juga cenderung memiliki riwayat hipertensi, dislipidemia, diabetes
mellitus, atrial fibrillation, dan gagal jantung namun lebih sering memiliki
penyakit vaskular perifer
Mortalitas di rumah sakit di kalangan perokok di kohort AIS juga setengah dari
bukan perokok (3,5% berbanding 5,8%; P <0,0001; Tabel 2).

17
Faktor-faktor yang Berhubungan Dengan Mortalitas di Rumah
Sakit Setelah CAD atau AIS

Merokok dikaitkan dengan mortalitas di rumah sakit yang lebih rendah di kedua
kelompok, dengan OR yang tidak disesuaikan 0,57 (95% CI, 0,53-0,61) dalam
CAD dan 0,56 (95% CI, 0,54- 0,58) di AIS.

Perbedaan mortalitas yang tidak disesuaikan ini dilemahkan secara substansial

setelah disesuaikan dengan usia hanya dengan OR meningkat menjadi 0,98
(95% CI, 0,90-1,06) pada kohort CAD dan 0,81 (95% CI, 0,78-0,85) pada
kelompok AIS. Istilah interaksi usia-per-jam sangat penting dalam model CAD (P
= 0,003) namun tidak signifikan pada model AIS (P = 0,14).

18
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada model CAD, interaksi ras merokok
(P = 0,29) dan interaksi seks merokok (P = 0,42) tidak signifikan.

Namun dalam model AIS, interaksi ras merokok (P <0,0001) dan interaksi seks
merokok (P = 0,019) keduanya signifikan.

Ketika model AIS dikelompokkan berdasarkan ras, OR untuk mortalitas di rumah

sakit di kalangan perokok kulit putih (0,91) lebih tinggi daripada perokok non
kulit putih (0,66)

Menurut jenis kelamin, OR untuk wanita (0,82)serupa dengan laki-laki (0,83)

yang mungkin didorong oleh ukuran sampel yang besar dalam penelitian kami

19
Meningkatnya usia (per dekade), riwayat diabetes mellitus, dan penyakit
pembuluh darah perifer dikaitkan dengan mortalitas di rumah sakit yang lebih
tinggi baik pada CAD maupun kelompok AIS, sedangkan dislipidemia dengan
angka kematian di rumah sakit yang lebih rendah.

Dalam kohort CAD, riwayat COPD / asma, gagal jantung, serangan iskemik stroke
/ transien sebelumnya, dan insufisiensi ginjal dikaitkan dengan peningkatan
mortalitas di rumah sakit, dan hipertensi dikaitkan dengan penurunan angka
kematian.

Dalam kohort AIS, jenis kelamin laki-laki, ras kulit putih, riwayat fibrilasi atrium,
MI / MI sebelumnya, dan NIHSS yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan
angka kematian di rumah sakit (Tabel 3).

20
21
Analisis Stratifikasi Usia
Untuk mengatasi kekhawatiran bahwa usia remaja yang lebih muda mungkin
mempengaruhi hubungan dengan tingkat kematian yang lebih rendah.
Seperti yang diharapkan dengan bertambahnya usia, persentase perokok menurun
secara signifikan pada kedua kohort (Tabel 4), sementara angka kematian meningkat
(Gambar). Perbedaan kematian antara perokok versus bukan perokok berkurang secara
substansial seiring bertambahnya usia dan bahkan membalik di antara pasien > 69 tahun
di kohort CAD dan 79 tahun di kelompok AIS (Gambar).

Dalam kohort CAD, OR untuk asosiasi merokok dengan angka kematian meningkat dari
0,60 (95% CI, 0,45-0,81) di antara mereka <50 tahun menjadi 1,15 (95% CI, 0,64-2,07)
pada pasien> 90 tahun usia. Kecenderungan serupa terlihat pada pasien yang mengalami
AIS, dengan merokok secara independen terkait dengan kematian di antara orang
berusia 50 tahun (OR, 0,70; 95% CI, 0,63-0,77) sampai usia 70 sampai 79 tahun (OR, 0,92;
95% CI, 0,85-0,99). Di atas usia 79 tahun dalam kohort AIS, hubungan tersebut tidak lagi
signifikan dan terbalik pada> 90 tahun (Tabel 4).

22
23
Figure. Line graphs depicting age-stratified in-hospital mortality among smokers (dashed line)
versus nonsmokers (continuous line) in coronary artery disease patients (left) and patients
with acute ischemic stroke (right). CAD indicates coronary artery disease; and AIS, acute
ischemic stroke.

24
 Diskusi
Asosiasi paradoks antara merokok dan kematian ternyata lebih kuat pada
kelompok usia muda dan lebih tua di kelompok CAD dan kelompok AIS. Analisis
ini menunjukkan adanya modifikasi efek yang kuat berdasarkan usia karena
asosiasi lebih besar pada kelompok usia muda.

25
Merokok merupakan faktor risiko utama penyakit vaskular aterosklerotik.

Konsisten dengan risiko ini, pasien yang pernah merokok atau perokok masa lalu
dalam penelitian kami yang dipresentasikan dengan kejadian CAD atau AIS pada
usia muda jauh dibandingkan dengan bukan perokok. Mereka juga cenderung
memiliki faktor risiko vaskular lainnya dibandingkan dengan bukan perokok.

Pada penelitian sebelumnya, usia yang lebih tua secara konsisten dianggap
sebagai faktor terpenting yang mempengaruhi prognosis dini setelah kejadian
aterosklerotik mayor. Dalam penelitian kami, perokok rata-rata paling sedikit 10
tahun lebih muda di kelompok CAD dan kelompok AIS bila dibandingkan dengan
bukan perokok

26
Kami berhipotesis karena aterosklerosis adalah penyebab dominan kedua
penyakit ini.

Merokok telah dikaitkan dengan peningkatan hematokrit, aktivasi platinum dan

agregasi, vasokonstriksi, peningkatan tingkat sirkulasi fibrinogen, generasi
trombin, gangguan kapasitas fibrinolitik endogen, dan peningkatan respons
terhadap clopidogrel. Akibatnya, patogenesis oklusi vaskular pada perokok
mungkin lebih karena perubahan trombogenisitas daripada ruptur plak
aterosklerotik atau morfologi.

27
Hal ini mungkin benar terutama pada pasien dengan faktor risiko aterosklerosis
klinis yang lebih sedikit, sedangkan pada bukan perokok, oklusi lebih sering
terjadi karena pecah atau ulserasi plak ateromatosa dengan pembentukan
gumpalan yang kaya platelet.

Semua ini mungkin mencerminkan kecenderungan yang lebih besar untuk

trombolisis spontan atau respons terhadap trombolisis terapeutik pada
perokok, yang telah dilaporkan dalam beberapa penelitian yang menunjukkan
hubungan merokok yang menguntungkan di antara pasien dengan CAD dan AIS
yang menerima trombolisis

28
Dalam 2 studi utama untuk pasien dengan AIS, keduanya mengeksplorasi
hubungan antara pasien yang menerima trombolisis intravena, hasilnya
menunjukkan bahwa merokok dikaitkan secara independen dengan rekanisasi
dan reperfusi yang membaik, yang menunjukkan bahwa terapi trombolitik
tampaknya lebih efektif pada perokok.

Ada kemungkinan yang meningkat spontan atau farmakologis awal rekanalisasi

adalah kontribusi untuk kelangsungan hidup lebih besar di kalangan perokok.
Selain itu, mungkin saja prevalensi subtipe stroke iskemik yang terkait dengan
kelangsungan hidup yang lebih baik (misalnya aterosklerosis pembuluh kecil)
lebih sering terjadi pada perokok dibandingkan subtipe yang terkait dengan
kelangsungan hidup yang lebih buruk (misalnya kardioembolisme).

Karena GWTG tidak mengumpulkan subtipe stroke iskemik, kami tidak dapat
memperkirakan hubungan antara subtipe stroke dan mortalitas
29
TERIMA KASIH

TERIMA KASIH
30