Guideline Stability WHO

Kelompok 5
Arief Kurniawan
Luthfi Abdul Karim
Deby Jannati Guwtiwi
Annisa Auliya
Elda Yulia Mamora
Ainina Al Shadrina
Lidya Priscilla
Active Substance
 Pendahuluan
Arief Kurniawan 1006683381
 1.1. Tujuan
O Menjelaskan persyaratan stabilitas untuk
bahan aktif dan produk farmasetika yang
dapat berlaku untuk registrasi di negara-
negara yang termasuk anggota WHO Eastern
Mediterranean Region (EMR)
O Informasi terkait stabilitas ini dapat diterima
untuk seluruh negara anggota EMR.
 Guidelines
2.1. Active Substance
 2.1.1. General
O Informasi terkait stabilitas bahan aktif
merupakan salah satu bagian penting
dalam melakukan penilaian stabilitas
O Untuk bahan aktif yang tidak tercantum di
dalam monografi, diperlukan suatu studi
stabilitas
 Lanjutan
O Untuk bahan aktif yang telah tercantum di dalam
monografi, dimana telah diketahui produk degradasi
yang dihasilkan dan batasan untuk masing-masingnya,
namun belum ada pernyataan mengenai re-test period,
terdapat dua opsi:
O Konfirmasi dari pihak perusahaan pembuat produk
farmasetika tsb bahwa bahan aktif yang digunakan telah
sesuai dengan persyaratan monografi
O Perusahaan menyusun suatu pengujian ulang berdasarkan
pada hasil uji stabilitas jangka panjang terhadap bahan aktif
 Stress Testing
O Stress testing terhadap bahan aktif dapat
membantu dalam mengidentifikasi produk hasil
degradasi, serta dapat menentukan jalur
degradasinya dan stabilitas intrinsik dari
molekul, serta memvalidasi stabilitas yang
menunjukkan kekuatan dari prosedur analisis
yang digunakan
O Jenis stress testing yang dilakukan bergantung
pada bahan aktif itu sendiri dan jenis produk
yang dianalisis.
 Stress testing (contd)
O Untuk bahan aktif obat, dapat dilakukan pendekatan-
pendekatan berikut:
O Bila bahan obat telah dijelaskan di dalam suatu monografi,
dan telah memenuhi persyaratan sepenuhnya, maka tidak
dibutuhkan lagi data terkait produk degradasi yang dihasilkan,
dalam hal uji kemurnian.
O Untuk bahan obat yang tidak tercantum di dalam monografi,
terdapat dua opsi:
O Jika tersedia, diperlukan publikasi data-data literatur yang
relevan untuk mendukung jalur degradasi yang diusulkan
O Jika tidak ada data yang tersedia di dalam literatur,
termasuk farmakope, maka perlu dilakukan stress testing
 Stress testing (contd)
O Stress testing dapat dilakukan pada setiap bets dari
bahan aktif, dimana harus mencakup efek dari
temperatur (dengan peningkatan 10C di atas
temperatur uji dipercepat), kelembaban (e.g. 75% RH),
dan jika diperlukan pengaruh oksidasi dan fotolisis
terhadap bahan aktif
O Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan bahan
aktif terhadap hidrolisis pada beberapa nilai pH, bila
terdapat di dalam larutan atau suspensi
 Stress testing (contd)
O Pengujian fotostabilitas sebaiknya menjadi salah satu
bagian penting dalam stress testing.
O Penentuan produk degradasi di bawah kondisi stress
dapat bermanfaat untuk menentukan jalur degradasi
dan menyusun serta memvalidasi prosedur analisis
yang sesuai.
O Akan tetapi, tida diperlukan suatu pengujian yang
spesifik untuk produk degradasi tertentu, bila telah
diketahui bahwa produk ini tidak terbentuk di bawah
kondisi uji dipercepat maupun uji jangka panjang
 Pemilihan Bets
O Untuk bahan aktif baru, harus mengikuti prosedur
berikut:
O Data uji stabilitas harus tersedia, setidaknya dari tiga bets
utama dari bahan aktif.
O Bets-bets tersebut sebaiknya diproduksi dalam skala yang
minimum dengan rute sintesis yang sama, dan
menggunakan metode pembuatan dan prosedur yang
mensimulasikan proses akhir yang akan digunakan pada
produksi bets.
O Kualitas keseluruhan bets bahan aktif secara umum pada
uji stabilitas harus dapat merepresentasikan kualitas
bahan yang akan digunakan pada skala produksi
 Pemilihan bets (contd)
O Untuk bahan aktif yang telah
diketahui, dalam hal ini pengguna
bukanlah produsen dari bahan aktif
tersebut, maka data stabilitas yang
diperoleh dari produsen harus
dilampirkan.
Container Closure System
(Sistem Wadah Tertutup)
Lutfi Abdul Karim / 1006775073
 Container Closure System
O Uji stabilitas harus dilakukan pada zat
aktif yang dikemas dalam sistem
wadah tertutup yang sama dengan
wadah yang digunakan dalam
penyimpanan dan distribusi
 Spesifikasi
O Uji stabilitas dilakukan kepada zat aktif yang
diperkirakan berubah selama penyimpanan
sehingga mempengaruhi kualitas, keamanan,
dan/atau efikasi.
O Pengujian yang dilakukan : sifat fisika, kimia,
biologi, dan uji mikrobiologi.
O Prosedur analisis uji kestabilan yang dilakukan
harus tervalidasi
 Frekuensi Pengujian
O Uji stabilitas jangka panjang frekuensi
pengujian harus cukup untuk mengetahui sifat
kestabilan zat aktif yang diuji.
O Untuk periode pengujian > 12 bulan, frekuensi
pengujian dapat dilakukan setiap tiga bulan
pada tahun pertama, kemudian setiap enam
bulan pada tahun kedua, dan sekali setahun
pada tahun berikutnya selama periode
pengujian.
 Frekuensi Pengujian
O Pada uji stabilitas dipercepat dengan
periode pengujian enam bulan,
dilakukan minimal 3 kali pengujian
meliputi waktu awal dan waktu akhir
pengujian (0, 3, dan 6 bulan).
 Kondisi
Penyimpanan
 Kondisi Penyimpanan
O Uji stabilitas jangka panjang harus dilakukan
minimal 12 bulan pada sekurang-kurangnya 3
batch.
O Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dan
data dari kondisi penyimpanan menengah jika
sesuai dapat digunakan untuk mengevaluasi
efek dari penyimpanan dalam kondisi yang tidak
sesuai terhadap satbilitas zat aktif, misalnya
saat proses pengiriman atau saat sedang
ditangani.
 Kasus Umum
O Kasus umum berlaku jika zat aktif tidak
secara khusus tercakup oleh bagian
berikutnya. Kondisi penyimpanan
alternatif dapat digunakan jika
dibenarkan.
 Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang* 25 C 2 C / 60 % RH 5 % RH 12 Bulan
atau
30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH
Menengah** 30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH 6 Bulan
Dipercepat 40 C 2 C / 75 % RH 5 % RH 6 Bulan

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana zat

aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti 30 C 2
C / 75 % RH 5 % RH juga diperbolehkan.
** Jika kondisi penyimpanan uji stabilitas jangka panjang yang digunakan
30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH, uji stabilitas menengah tidak
dilakukan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam lemari es
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang 5 C 3 C 12 Bulan
Dipercepat* 25 C 2 C / 60 % RH 5 % RH 6 Bulan
Atau
30 C 2 C / 65 % RH 5 % RH

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana

zat aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti 30
C 2 C / 75 % RH 5 % RH juga diperbolehkan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam freezer
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang -20 C 5 C 12 Bulan

Dengan tidak dilakukannya uji stabilitas dipercepat, dilakukan

pengujian pada satu batch dalam suhu dinaikkan (misalnya 5 C 3
C atau 25 C 2 C atau 30 C 2 C) untuk mengetahui stabilitas
zat aktif dalam kondisi penyimpanan yang tidak sesuai, misalnya saat
proses pengiriman atau saat sedang ditangani.
 Zat aktif yang
penyimpanannya dalam suhu
di bawah -20 C
O Untuk zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam suhu di
bawah -20 C harus diperlakukan
sesuai kasus masing-masing.
Stability Commitment
Deby Jannati Gustiwi
 Stability Commitment
Data kestabilan jangka panjang pada batch primer tidak mencakup
re-test yang diusulkan stability commitment . Data yang
diperlukan untuk melakukan stability commitment adalah data uji
stabilitas 3 batch atau
Data uji stabilitas < Tidak termasuk data uji
batch stability stabilitas stability
Data uji stabilitas
commitment commitment
minimal 3 batch
dilakukan untuk dilakukan untuk
stability commitment
melanjutkan uji dan melanjutkan
dilakukan untuk
menambahkan batch menempatkan 3 batch
melanjutkan uji melalui
tambahan. Sehingga pertama pada uji
masa re-test yang
total minimal 3 batch stabilitas jangkan
diusulkan.
melalui masa re-test panjang melalui masa
yang diusulkan. re-test yang diusulkan.
 Evaluation
O Tujuan dari evaluasi adalah untuk
mengetahui stabilitas berdasarkan uji
minimal 2/3 batch zat aktif dan
mengkonfirmasi hasil uji stabilitas (fisika,
kimia, biologi dan tes mikroba). Re-test
dapat digunakan untuk semua batch dari
zat aktif yang diproduksi dengan kondisi
yang sama.
 Statements/ Labelling
O Perintah penyimpanan dibuat pada label
berdasarkan hasil uji stabilitas zat aktif.
Dimana tercantum instruksi penyimpanan
secara spesifik karena beberapa zat aktif
tidak tahan pada kondisi dingin.
Produk Farmasi
Annisa Auliya
 Umum
O Desain dari studi stabilitas utama produk
farmasi dilakukan berdasarkan sifat
fisikokimia dan stabilitas zat aktif yang
didapatkan dari studi praformulasi dan
penelusuran terhadap produk farmasi
O Hal-hal yang harus diuji dalam studi
utama tersebut terdapat pada Annex 2
 Annex 2
O Parameter pengujian sediaan disebutkan
berdasarkan bentuk dan jenis sediaan,
terutama evaluasi kimia
O Sediaan tersebut meliputi tablet, kapsul,
emulsi, suspensi, dan larutan oral, serbuk untuk
suspensi dan larutan oral, inhaler, dan nasal
aerosol, nasal spray (larutan dan suspensi),
sediaan topikal, ophtalmic, dan suspensi, SVPs
dan LVPs, patch transdermal
 Pemilihan Batch
O Data dari uji stabilitas harus menggambarkan 3 batch utama dari
produk farmasi
O Batch utama harus merupakan formulasi dan dikemas dalam
wadah yang sama dengan sistem penutupan yang ditujukan untuk
pemasaran
O Proses pembuatan yang digunakan untuk batch utama harus
menunjukkan sistem produksi yang diaplikasikan pada seluruh
batch produk dan harus menyediakan produk dengan kualitas dan
spesifikasi yang sama dengan yang ditujukan untuk pemasaran
O Dua dari tiga batch harus merupakan batch dengan skala pilot
dan satu batch lainnya dapat dengan skala yang lebih kecil, jika
memenuhi persyaratan
O Jika mungkin, batch dari produk farmasi tersebut harus diproduksi
dengan batch yang berbeda dengan zat aktif
O Uji stabilitas harus dilakukan pada jumlah dan ukuran wadah
masing-masing produk farmasi kecuali jika menggunakan sistem
bracketing atau matrixing
 Sistem Penutupan Wadah
O Uji stabilitas harus dilakukan pada bentuk
sediaan yang dikemas dalam wadah dengan
sistem penutupan sesuai dengan yang
ditujukan untuk pemasaran (termasuk
kemasan sekunder dan label)
O Semua studi yang dilakukan pada produk
farmasi di luar wadah langsung atau di dalam
bahan pengemas dapat membentuk bagian
penting dari stress testing dari bentuk sediaan
 Spesifikasi
O Studi stabilitas harus termasuk uji terhadap seluruh
bahan-bahan dari produk farmasi yang mungkin akan
mengalami perubahan selama penyimpanan atau akan
mempengaruhi kualitas, keamanan dan atau efikasi
O Uji yang dilakukan harus mencakup sifat fisika, kimia,
biologi, dan mikrobiologi, kandungan pengawet
(contohnya antioksidan, pengawet antimikroba), dan uji
fungsional (contohnya sistem penghantaran obat)
O Prosedur analisis harus tervalidasi dan menunjukkan
stabilitas. Sampai sejauh mana prosedur tersebut dapat
dilakukan berulang tergantung dari hasil uji validasi
O Kriteria penerimaan shelf life harus mempertimbangkan
stabilitas. Kriteria tersebut harus dapat membedakan
perbedaan antara shelf life dengan release acceptance
criteria berdasarkan evaluasi kestabilan dan perubahan
yang terjadi pada penyimpanan
O Perbedaan antara release acceptance criteria dan shelf life
acceptance criteria untuk pengawet antimikroba harus
didukung dengan hubungan yang tervalidasi dari kandungan
kimia dan efektivitas pengawet yang ditunjukkan selama
proses pengembangan obat pada produk dalam formulasi
final (kecuali untuk konsentrasi pengawet) yang ditujukan
untuk pemasaran
O Batch tunggal utama dari produk farmasi harus dilakukan
pengujian efektivitas pengawet antimikroba (tambahan dari
kadar pengawet) dengan shelf life yang diajukan untuk
tujuan verifikasi, dengan atau tanpa memperhatikan
perbedaan antara release dan shelf life acceptance criteria
untuk kadar pengawet
Frekuensi Pengujian
Elda Yulia Mamora
O Frekuensi pengujian pada penyimpanan
jangka panjang biasanya setiap 3 bulan
selama tahun pertama, setiap 6 bulan selama
tahun kedua dan tiap tahun melalui shelf life
yang diusulkan.
O Pada kondisi penyimpanan yang dipercepat,
minimal tiga titik waktu termasuk awal dan titik
waktu akhir (contohnya 0,3, dan 6 bulan) dari
studi 6 bulan yang dianjurkan.
 Kondisni
Penyimpanan
O Pada umumnya, produk farmassi harus
dievaluasi dibawah kondisi penyimpanan,
dengna pengujian stabilitas termal dan jika
memungkinkan sensitivitas terhadap
kelembaban dan potensi solvent loss. Kondisi
penyimpanan dan lama pengujian dipilih harus
cukup untuk penyimpanan, pengiriman, dan
penggunaan selanjutnya dengan
memperhatikan zona iklim di mana produk
untuk dipasarkan.
O studi stabilitas dilakukan pada satu
batch produk farmasi sampai tiga bulan
pada 50 C / kelembaban lingkungan
mungkin berguna untuk
mengidentifikasi formulasi dan
kemasan bahan yang memenuhi syarat
untuk kondisi yang sangat panas dan
kering. Uji fotostabilitas dilakukan
minimal satu batch produk farmasi jika
sesuai
General Case
O Secara umum perubahan yang signifikan pada
produk farmasi didefinisikan sebagai :
1. Perubahan 5% pada uji dari nilai awalnya (kadar),
atau tidak memenuhi kriteria penerimaan untuk
potensi ketika menggunakan prosedur biologis
atau imunologi
2. Degredasi produk melebihi kriteria
penerimaannya.
3. Tidak memenuhi kriteria penerimaan untuk
penampilan, fisik dan uji fungsional (misalnya,
warna, pemisahan fasa, resuspendibility, caking,
kekerasan);
4. Tidak memenuhi syarat pd pH
5. Tidak memenuhi syarat pada disolusi
Produk farmasi dikemas dalam wadah kedap

O Sensitivitas terhadap kelembaban atau potensi

solvent loss tidak menjadi perhatian untuk produk
farmasi dikemas dalam wadah kedap yang
menjadi penghalang permanen terhadap
kelembaban.
O Dengan demikian, studi stabilitas untuk produk
disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di
bawah kondisi kelembaban yang dikontrol atau
pada kondisi kelembaban suhu kamar.
Produk farmasi dikemas dalam
wadah semi permeabel
O Produk Aqueous-based dikemas dalam wadah
yang semi permeabel dievaluasi untuk potensial
water loss, fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi.
 Produk Farmasi dengan
penyimpanan di Refrigerator
 Produk Farmasi dengan
penyimpanan dalam Freezer
 Zat aktif yang
penyimpanannya dalam suhu
di bawah -20 C
O Untuk zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam suhu di
bawah -20 C harus diperlakukan
sesuai kasus masing-masing.
 Stability
Commitment
O Ketika data stabilitas jangka panjang tersedia
pada batch primer tidak memenuhi shelf life yang
diajukan saat persetujuan, komitmen harus
dilakukan untuk melanjutkan uji stabilitas setelah
persetujuan untuk menetapkan shelf life. Jika data
yang diajukan memenuhi stabilitas jangka panjang
dari produksi tiga batch yang meliputi umur
simpan yang diusulkan, komitmen setelah
persetujuan tidak diperlukan. Jika tidak, satu dari
komitmen berikut harus dilakukan
 Stability Commitment
Jika pengajuan termasuk
data uji stabilitas kurang
dari 3 batch produksi,
komitmen harus dilakukan Jika pengajuan tidak
Data uji stabilitas minimal 3
untuk melanjutkan studi termasuk data stabilitas
batch stability
jangka panjang selama pada batch produksi,
commitment dilakukan
masa umur simpan yang komitmen harus dilakukan
untuk melanjutkan uji
diajukan dan studi untuk menempatkan tiga
stabilitas jangka panjang
dipercepat selama 6 bulan, batch produksi pada
selama masa umur simpan
dan untuk menempatkan stabilitas jangka panjang
yang diusulkan dan uji
batch produksi tambahan, selama umur simpan dan uji
dipercepat selama 6 bulan
dengan total setidaknya 3 dipercepat selama 6 bulan
batch pada uji stabilitas
jangka panjang dan uji
dipercepat selama 6 bulan.
O Protokol stabilitas yang digunakan pada
pengujian commitment batch harus sama
dengan batch utama, kecuali dinyatakan
lain.
 Evaluation
Ainina Al Shadrina (1106003705)
 Evaluation
O Diperlukan pendekatan sistemik uji stabilitas fisik,
kimia, biologi, dan mikrobiologi, termasuk uji-uji
khusus sediaan obat, contohnya laju disolusi dari
sediaan solid per oral.
O Tujuan uji stabilitas untuk menentukan
(berdasarkan uji dari minimal 2-3 batch) shelf life dan
instruksi penyimpanan pada label dari semua produk
yang dibuat dan dikemas pada kondisi yang sama
dengan kondisi pengujian.
 Cont
O Jika degradasi << dan data variability << tidak perlu
dilakukan analisis statistik.
O Jika batch-to-batch variability kecil gabungkan
menjadi 1 data. Analisis : gunakan analisis statistik
yang sesuai dari pers. regresi dari masing-masing
batch, (misal : p value > 0,25).
O Jika tidak perlu menggabungkan data dari beberapa
batch shelf life ditentukan berdasarkan waktu
minimal di mana 1 batch dapat memenuhi kriteria
penerimaan.
 Cont
O Hubungan reaksi degradasi dapat berupa
fungsi linier, kuadrat, maupun fungsi kubik
dalam skala aritmatik maupun skala logaritma.
O Evaluasi tidak hanya menentukan kadar zat
aktif saja, tetapi juga menentukan produk hasil
degradasinya.
Statements/Labelling
 Statements/Labelling
O Kondisi penyimpan ditentukan berdasarkan
evaluasi uji stabilitas dari produk.
O Bila perlu dapat ditambahkan instruksi khusus,
biasanya untuk produk yang tidak tahan pada
kondisi freeze.
O Kata-kata seperti kondisi sekitar/lingkungan
ataupun suhu kamar harus dihindari.
O Statement tambahan dapat dicantumkan
jika pada uji stabilitas menunjukkan adanya
limiting factors
Pembagian Zona Iklim
In-use stability
Lidya Priscilla
Tujuan : untuk menetapkan periode waktu
dimana produk dosis ganda (multi dose)
dapat digunakan dan mempertahankan
kualitasnya setelah wadah dibuka dan dosis
pertama digunakan.
Minimal dilakukan dengan menggunakan 2
batch, setidaknya skala pilot harus diuji. Atau
salah satu batch harus dipilih menjelang
masa akhir umur simpan (shelf life). Jika
hasilnya tidak ada, satu batch harus diuji
pada akhir dari uji stabilitas diserahkan.
Uji ini dirancang untuk stimulasi penggunaan
produk yang dalam prakteknya
memerlukan pengisian volume pada wadah
dan perlunya pengenceran atau
rekonstitusi sebelum digunakan. Interval
waktu harus sebanding dengan
penggunaan yang sebenarnya, dan jumlah
yang diambil harus sesuai dengan prosedur
yang dijelaskan pada produk dan dilakukan
pada kondisi penggunaan yang
sebenarnya.
Variation
Setelah produk farmasi terdaftar, uji
stabilitas tambahan diperlukan setiap kali
ada perubahan seperti :

Perubahan Perubahan
proses komposisi
pembuatan produk

Perubahan
kemasan
Dalam semua variasi (perubahan) yang
dilakukan, harus diselidiki apakah
perubahan tersebut memiliki dampak
atau tidak pada karakteristik kualitas
zat aktif dan/atau produk dan
akibatnya pada kestabilan produk.
On-going Stability
Setelah disetujui, stabilitas produk farmasi harus
dipantai secara berkelanjutan dengan prosedur
yang sesuai untuk mendeteksi setiap masalah
stabilitas (seperti kemurnian atau profil
disolusi) yang terkait dengan wadah / kemasan.
Tujuan dari uji stabilitas ini adalah untuk
memantau produk sediaan selama umur
simpan produk (shelf life) dan untuk
menentukan bahwa produk tidak berubah dan
diperkirakan tetap dalam kondisi penyimpanan
yang sesuai.
Harus dipertimbangkan juga untuk
produk ruahan (bulk product), yaitu
ketika produk ruahan tersebut
disimpan unutk jangka waktu lama
sebelum dikemas dan/atau dikirim
dari lokasi pabrik ke tempat
pengemasan. Stabilitas setelah produk
ini dikemas harus dievaluasi.
Protokol untuk on-going stability harus meliputi masa akhir shelf-life
dan harus mencakup parameter berikut :
Jumlah batch per kekuatan dosis dan ukuran batch yang
berbeda
Metode uji yang relevan (fisika, kimia, biologi, mikrobiologi)
Kriteria penerimaan
Referensi metode pengujian
Kemasan atau wadah
Interval waktu uji
Kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka
panjang dan konsistensi dengan label)
Parameter khusus lainnya
Jumlah batch dan frekuensi pengujian harus
menyediakan jumlah data yang cukup untuk
dianalisis. Setidaknya satu batch per tahun
dari produk yang diproduksi dalam setiap
kekuatan dosis dan setiap jenis kemasan
primer.
Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat
diterapkan. Pada kondisi tertentu, batch
tambahan harus dilakukan pengujian pada
setiap perubahan yang signifikan terhadap
proses produksi atau sistem wadah.