Comparison of Acarbose and

Metformin on Albumin
Excretion in Patients With
Newly Diagnosed Type 2
Diabetes
A Rondomized Controlled Trial
Qingrong Pan, MD, Yuan Xu, MD, Ning Yang, MD, Xia Gao, MD, Jia Liu, MD,
Wenying Yang, MD, and Guang Wang, MD
Pendahuluan

 Peningkatan eksresi albumin diasosiasikan dengan nephropati dan penyakit

cardiovascular 1-3
 Eksresi albumin berkorelasi positif dengan peningkatan kadar glukosa4,
resistensi insulin5, tekanan darah6 dan MetS7
 Antihipertensi  RAA9-10
 OHO  efek spesifik anti albuminuria atau efek penurunan kadar gula
 Agen lini pertama  Metformin11-12
 Di China nasi sebagai makanan pokok  acarbose sering diberikan kepada
pasien
 Studi sebelumnya  MARCH  Acarbose dan metformin sama efektifnya
dalam menurunkan HbA1C, resistensi insulin dan TD setelah 24 dan 48
minggu13-14
 Penelitian sebelumnya  penurunan albumin urin dikarenakan perbaikan
eGFR15
Tujuan Penelitian

 Menganalisa efek acarbose dan metformin terhadap eksresi albumin urin

diukur menggunakan albumin/kreatinin ration (ACR) urin pada studi MARCH
 Mengukur frekuensi MetS
 Mengukur eGFR
Metode Penelitian

 Multicenter, RCT
 Dilakukan di 11 RS di China
 Dilakukan informed consent
 Disetujui oleh komite etik di setiap RS
 Partisipan didiagnosis DM tipe 2, 12 bulan sebelum studi dilakukan
berdasarkan kriteria WHO 1999
Inklusi
Usia 30 – 70 tahun
Tidak konsumsi OHO atau baru minum 1 bulan
dan dihentikan selama 3 bulan sebelum studi
HbA1c 7 – 10%, FPG ≤11,1 mmol/L
BMI 19 – 30 kg/m2
Withdrawl
Reaksi alergi atau intoleran
Tidak mampu melanjutkan karena
membutuhkan protokol terapi lain
Tidak mau melanjutkan studi
FPG > 11.1 mmol/L dengan OHO dosis
maksimum
Ekslusi
Riwayat penyakit ginjal dengan creatinine ≥1,5 mg/dL
Riwayat penyakit jantung (UAP, Infark) 6 bulan terakhir
Gagal jantung NYHA III/IV
TD tidak terkontrol SBP≥160 mmHG atau DBP≥95 mmHG
ISK (leukosit urin >5/lapang pandang (HPF) pada analisa urin)
Penyakit GI berat, hepar, AST/ALT ≥ 2x normal, COPD, penyakit
hematologis, endokrin
Riwayat operasi GI
Wanita berpotensi hamil/berencana hamil, sedang hamil atau
menyusui
Partisipasi pada uji klinis lain 3 bulan sebelum studi, kelainan
mental, penyalahgunaan obat
Membutuhkan terapi insulin, KAD, Koma hiperosmolar non ketotik
 Partisipan memenuhi kriteria  persiapan
awal 4 minggu (Konseling diet dan lifestyle)

Randomisasi

Metformin 1500 mg/hari Acarbose 300 mg/hari

End Point primer: Penurunan ACR setelah 48 minggu

End Point Sekunder: Perubahan eGFR, Penurunan prevalensi ACR meningkat, penurunan prevalensi MetS.
Diukur saat baseline, 24 minggu dan 48 minggu
 Pengukuran Outcome
Outcome Cara Pengukuran Klasifikasi
Serum kreatinin Enzimatik
Urin kreatinin Enzimatik ACR:
Urin albumin Immunoturbidimetrik assay Normal (<30mg/g)
Microalbuminuria (30-300 mg/g)
Makroalbuminuria (>300 mg/g)
Mikro/makro  ACR meningkat
MetS Kriteria MetS WC: ≥90 (pria) ≥80 (wanita)
Diabetes + ≥2 kriteria (WC, TD, HDL, TG) TD ≥ 130/85 mmHg
HDL ≤1.04 mmol/L (pria) ≤1.30
mmol/L (wanita
TG ≥1.7 mmol/L
Resistensi insulin HOMA-IR
Insulin puasa x GDP/22,5
eGFR Adaptasi MDRD = 175 x cr serum (mg/dl)-1.234 x usia
(tahun)-0.179 x 0,79 (bila wanita)
 Analisis Statistik

 Menggunakan SPSS 17.0

 P < 0,05 ditetapkan signifikan secara statistik

Metode Penggunaan

Rata-rata ± SD atau median (interquartile Presentasi data

range)
Two tailed t test / kruskal wallis Komparasi parameter antara 2 kelompok
terapi
X2 test Komparasi variable kategori

Two tailed paired t test atau Wilcoxon Perubahan parameter dari nilai baseline
signed-rank test
Spearman correlation Analisa korelasi perubahan ACR dengan
parameter lainnya
Hasil Penelitian
1099 screening

333 ekslusi
4 mengundurkan diri
762 dirandomisasi

380 grup metformin 382 grup acarbose

Minggu 24 Minggu 24
n(340) n(345)
Minggu 48 Minggu 48
n(315) n(329)
Analisis Baseline

 Median ACR 11,74 mg/g

 78,1% ACR normal (<30)
 21,9% ACR meningkat (≥30)
 0,5% makroalbuminuria (≥300)
 Linear regresi ACR sebagai dependent variable
 TD Diastol, HbA1c, HOMA-IR  berhubungan dengan ACR
 TD sistol, LDL, TG  tidak berhubungan
Hasil Penelitian
 Analisis Hasil
Karakteristik Hasil
Menurun secara signifikan pada minggu 24
dan 48 (terhadap baseline) pada kedua grup
Menurun hanya pada grup acarbose minggu
24 dan 48 (terhadap baseline)
Tidak konsisten
Tidak signifikan pada kedua grup minggu 24
dan 48
Grup Acarbose lebih rendah
Grup Metformin lebih rendah
Variabel
Kadar ACR, Prevalensi ACR
meningkat, Prevalensi MetS,
BMI, WC, HbA1c, FPG, PPG,
HOMA-IR, TD diastolic
TG
LDL-C pada grup acarbose LDL-C pada grup metformin menurun
Menurun pada mg 24 pada mg 24 dan 48 (baseline)
(baseline), tidak menurun Grup metformin lebih rendah (mg 24)
pada mg 48
eGFR, TD sistolik, HDL-C
ACR (mg 48), PPG (mg 48),
TG (mg 24 dan 48)
FPG (mg 24 dan 48)
Penurunan ACR

 Penurunan ACR terhadap baseline pada grup acarbose lebih besar pada grup
acarbose dibanding metformin pada minggu ke 48
Uji Korelasi

 Pada grup acarbose signifikan terhadap HbA1c, TD diastolic dan TG

 Pada grup metformin signifikan terhadap HbA1c dan TD diastolik
Diskusi

 Efek acarbose dan metformin pada penurunan ACR dimungkinkan karena

penurunan gula darah, TD dan resistensi insulin
 Acarbose dan metformin menurunkan ACR, frekuensi ACR>30, frekuensi MetS dan
komponen MetS dalam 48 minggu
 ACR berhubungan dengan hipertensi, hiperglikemi, resistensi insulin pada studi
MARCH 4-7
Diskusi

 Perbandingan dengan studi ADOPT (A Diabetes Outcomes Prevention Trial)

 Metformin tidak memperbaiki albuminuria pada 1 tahun pertama, meningkat
perlahan selama 4 tahun 21
 Dua Penelitian lain menunjukkan metformin tidak efektif terhadap perbaikan
albuminuria 22-23
 Dimungkinkan karena faktor lain (frekuensi HT dan penggunaan ACE-I dan ARB pada
studi ADOPT lebih tinggi dibandingkan penelitian ini)
 Durasi diabetes pada studi ADOPT > 1 tahun
 Dimungkinkan efek metformin terhadap perbaikan albuminuria efektif pada
stadium awal
Diskusi

 Acarbose memiliki efek lebih baik dibandingkan metformin terhadap ACR pada
minggu 48, dimungkinkan karena efek penurunan TG yang hanya dimiliki acarbose
 Pada penelitian lain TG tinggi dilaporkan berhubungan dengan penurunan fungsi ginjal
dan albuminuria pada pasien DM tipe 2 24-25
 Studi lain menunjukkan asam lemak yang berasal dari TG mampu menembus glomerulus
dan menimbulkan kerusakan glomerular dan tubular 26
 Pada studi FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) dan DAIS
(Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) menunjukkan penurunan TG dan eksresi
albumin oleh fenofibrat 27-28

 Partisipan studi MARCH dengan diet karbohidrat (67%) lebih tinggi dari guideline
(45% - 65%) 14
 Penggunaan acarbose kemungkinan menunjukkan efek protektif lebih baik pada populasi
dengan diet karbohidrat tinggi
Keterbatasan Penelitian

 Tidak ada grup control (plasebo) dikarenakan alasan etik

 Semua partisipan studi Chinese
 Perlu studi lebih lanjut untuk mengkonfirmasi pada populasi lain
 Periode follow up yang pendek
Kesimpulan

 Metformin dan acarbose menrurunkan ACR urin, frekuensi ACR meningkat dan
MetS pada orang China yang baru terdiagnosis diabetes tipe 2 tanpa adanya
perbuahan eGFR
 Monoterapi acarbose menunjukkan penurunan ACR urin lebih baik
dibandingkan metformin setelah pengobatan 48 minggu
 Telaah Kritis 29

Pertanyaan Penjelasan Jawaban

Apakah populasi dan sampel Pada jurnal ini tidak dijelaskan secara jelas dan eksplisit, kriteria Tidak?
dijelaskan secara jelas? inklusi dan flow chart sampel hanya disebutkan “elsewhere”
Apakah setting dijelaskan Populasi dijelaskan pada orang China, dan di ambil dari 11 RS, tidak Tidak?
secara eksplisit? dijelaskan secara jelas waktu pengambilan sampel. Dijelaskan pada
publikasi lain (8 Nov 2008 – 27 Juni 2011)
Apakah intervensi dan Tidak dijelaskan secara detail, dijelaskan secara detail di publikasi lain Tidak?
control dijelaskan secara Tidak terdapat grup kontrol
eksplisit?
Apakah outcome dijelaskan Outcome primer: ACR Ya
secara jelas Sekunder: eGFR dan MetS dijelaskan secara jelas termasuk cara
mengukur dan waktunya
Apakah pengukuran outcome Pengukuran outcome berdasarkan pada cara yang sudah baku dan Ya
valid? dikategorikan secara jelas
 Telaah Kritis
Pertanyaan
Apakah metode pengacakan
dijelaskan?
Apakah masking/blinding
dilakukan?
Apakah tingkat masking dapat
memengaruhi hasil?
Apakah kedua grup diberikan
perlakuan sama terlepas dari
intervensi penelitian?
29
Penjelasan Jawaban
Metode pengacakan dijelaskan pada publikasi lain, program Tidak?
computer (SAS versi 9.10)
Masking/blinding tidak dijelaskan dalam jurnal ini, disebutkan Tidak
“elsewhere”. Setelah ditelusuri masking tidak dilakukan
Tanpa adanya masking/blinding maka bias dapat terjadi Ya
Perlakuan berbeda tergantung kondisi pasien termasuk Tidak
penggunaan ACE-I/ARB yang tidak dilakukan control dapat
memengaruhi hasil
 Telaah Kritis
Pertanyaan
Apakah kedua grup memiliki
karakteristik sama saat baseline
Apakah partisipan akhir 80% dari
yang diacak saat awal penelitian
Apakah outcome relevan secara
klinis?
Apakah penelitian menggunakan
statistic untuk membandingkan
antara grup?
Apakah studi ini dapat digeneralisir Penelitian dilakukan di China pada populasi dengan makanan
dan aplikatif?
29
Penjelasan Jawaban
Semua uji karakteristik baseline memiliki nilai p>0.05 Ya
Tidak terdapat perbedaan pada dua grup intervensi
644/762 = 84,5% Ya
Pada diskusi dijelaskan dengan baik, perbandingan dengan studi Ya
lain dan alasan atau kemungkinan kenapa hasil bisa sama dan
saling menguatkan atau berbeda
Uji statistic dilakukan secara lengkap dibandingkan antara Ya
baseline dan post intervensi, lalu dibandingkan antara grup
dalam kurun waktu sama
Ya
pokok nasi, situasi yang kurang lebih sama dengan Indonesia
Daftar Pustaka

 1. de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2007;27:172–181.
 2. Bakris GL, Molitch M. Microalbuminuria as a risk predictor in diabetes: the continuing saga. Diabetes Care. 2014;37:867–875.
 3. Parving HH, Persson F, Rossing P. Microalbuminuria: a parameter that has changed diabetes care. Diabetes Res Clin
Pract.2015;107:1–8.
 4. Meigs JB, D’Agostino RS, Nathan DM, et al. Longitudinal association of glycemia and microalbuminuria: the Framingham
Offspring Study. Diabetes Care. 2002;25:977–983.
 5. Hsu CC, Chang HY, Huang MC, et al. Association between insulin resistance and development of microalbuminuria in type 2
diabetes: a prospective cohort study. Diabetes Care. 2011;34:982–987.
 6. Viazzi F, Pontremoli R. Blood pressure, albuminuria and renal dysfunction: the ’chicken or egg’ dilemma. Nephrol Dial
Transplant. 2014;29:1453–1455.
 7. Prasad GV. Metabolic syndrome and chronic kidney disease: Current status and future directions. World J Nephrol.
2014;3:210–219.
 8. DCCT/EDIC research group. Effect of intensive diabetes treatment on albuminuria in type 1 diabetes: long-term follow-up of
the Diabetes Control and Complications Trial and Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study. Lancet
Diabetes Endocrinol. 2014;2:793–800.
 9. D’Elia L, Rossi G, Schiano DCM, et al. Meta-Analysis of the Effect of Dietary Sodium Restriction with or without Concomitant
Renin-Angiotensin-Aldosterone System-Inhibiting Treatment on Albuminuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1542–1552.
Daftar Pustaka

 10. Haller H, Ito S, Izzo JJ, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2
diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907–917.
 11. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2014. Diabetes Care.
2014;37(Suppl 1):S14–S80.
 12. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular
diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and
cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013;34:3035–3087.
 13. Wang G, Liu J, Yang N, et al. MARCH2: comparative assessment of therapeutic effects of acarbose and
metformin in newly diagnosed type 2 diabetes patients. PLoS One. 2014;9:e105698.
 14. Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose compared with metformin as initial therapy in patients with newly
diagnosed type 2 diabetes: an open-label, non-inferiority randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol.
2014;2:46–55.
 15. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). X. Urinary albumin excretion over 3 years in diet-treated type
2, (non-insulin-dependent) diabetic patients, and association with hypertension, hyperglycaemia and
hypertriglyceridaemia. Diabetologia. 1993;36:1021–1029.
 16. Pistrosch F, Herbrig K, Kindel B, et al. Rosiglitazone improves glomerular hyperfiltration, renal
endothelial dysfunction, andmicroalbuminuria of incipient diabetic nephropathy in patients.Diabetes.
2005;54:2206–2211.
 17. Diabetes Prevention Program research group. Changes in albumin excretion in the diabetes
prevention program. Diabetes Care. 2009;32:720–725.
 18. Ma YC, Zuo L, Chen JH, et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese
patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2937–2944.
 19. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic
syndrome: an American Heart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific
Statement. Circulation. 2005;112:2735–2752.
 20. Amador-Licona N, Guizar-Mendoza J, Vargas E, et al. The shortterm effect of a switch from
glibenclamide to metformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type 2
diabetes mellitus. Arch Med Res. 2000;31:571–575.
 21. Lachin JM, Viberti G, Zinman B, et al. Renal function in type 2 diabetes with rosiglitazone,
metformin, and glyburide monotherapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1032–1040.
 22. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus
metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin
Endocrinol Metab. 2004;89:6068–6076.
 23. Imano E, Kanda T, Nakatani Y, et al. Effect of troglitazone onmicroalbuminuria in patients with
incipient diabetic nephropathy. Diabetes Care. 1998;21:2135–2139.
 24. Kim DM, Ahn CW, Park JS, et al. An implication of hypertriglyceridemia in the progression
of diabetic nephropathy in metabolically obese, normal weight patients with type 2 diabetes
mellitus in Korea. Diabetes Res Clin Pract. 2004;66(Suppl 1):S169–S172.
 25. Sun K, Lin D, Li F, et al. Discordant associations of lipid parameters with albuminuria and
chronic kidney disease: a population-based study. Lipids Health Dis. 2015;14:152.
 26. Weinberg JM. Lipotoxicity. Kidney Int. 2006;70:1560–1566.
 27. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on
cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study):
randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:1849–1861.
 28. Ansquer JC, Foucher C, Rattier S, et al. Fenofibrate reduces progression to
microalbuminuria over 3 years in a placebocontrolled study in type 2 diabetes: results from
the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis. 2005;45:485–493.
 29. BMJ Clinical Evidence(2012), Appraising 2-armed randomized controlled trials,
URL:http://clinicalevidence.bmj.com/x/mmo/ce/en-gb/checklist-2-armed-rct_default.ppt:
Date Accessed. 11-10-2017
TERIMA KASIH