DETERMINASI SEX DAN

DIFERENSIASI GONAD

Drg. Retno Dwi Wulandari, Mkes.

 Kromosom Y (+)
Testis

(-)
Sel sertoli Sel Leydig

Ovarium (minggu ke 12) MIF

Testosteron
Regresi
d.Paramesonephric 5 alpha reductase
Regresi d.Paramesonephric (d.Muller) Androgen
d.mesonephric berkembang
DHT
D.Mesonephric
(D.Wolff)
-oviduct
-uterus -penis
-vagina -epididimis -scrotum
-vas deferen -prostat
-vesica seminalis
 KROMOSOM Y
Y-linked genes in spermatogenesis

Delesi interstitial pada Yq menyebabkan :

- Oligospermia parah
- Azoospermia nonobstructive (10%)

Menunjukkan adanya 1 atau lebih gen, disebut AZF (azoospermia factor)

yang terletak dalam kromosom Y
Analisa molekuler menunjukkan,
Gen-gen yang mungkin penting dalam spermatogenesis, contoh

-Tidak ditemukan pada penderita dengan azoospermia

- Terdapat pada regio AZFc yang mengalami delesi

- mengkode ‘RNA-binding protein’ yang diekspresikan hanya pada sel-sel

reproduksi prameiotic pada pria

- Delesi kromosom Yq yang mencakup gen ini timbul secara de novo, jadi
tidak ditemukan pada ayah dan saudara laki-lakinya
Prevalensi mutasi atau delesi pada AZF tidak diketahui.

Kira-kira 2% pria infertil disebabkan adanya defek parah pada produksi

spermatozoa yang disebabkan delesi atau mutasi de novo.

Jadi, pria infertil yang idiopatik, perlu :

-Karyotyping
-pemeriksaan molekuler pada kromosom Y
-konseling genetik

Infertilitas pada pria juga dapat disebabkan karena ‘point mutation’

pada gen USP 9
Faktor-faktor penyebab XX,male dan XY,female
 The testis-determining gene
Pada meiosis pria, kromosom X dan Y (dalam keadaan normal) berpasangan pada
Segmen-segmen di ujung lengan pendek dan melakukan rekombinasi.
Segmen yang berpasangan tersebut termasuk juga pseudo autosomal region pada
Kromosom X dan Y.
Kopi-kopi yang terkait X dan Y pada daerah ini homolog satu dengan yang lain dan
Melakukan rekombinasi homolog pada meiosis I, sepserti pasangan autosom, tetapi
Pada keadaan yang jarang terjadi....

Rekombinasi genetik terjadi di luar regio pseudo autosomal

XX, male (fenotip pria, 46, XX)

1:20.000 LB
XY, female (fenotip wanita, 46, XY)

Pada XX, male ditemukan gen SRY

Pada XY, female, tidak ditemukan gen SRY (ok delesi atau mutasi)
SRY gene (sex determining region on the Y) : penting dalam determinasi sex pada
pria.Sedangkan gen-gen lain yang diperlukan untuk determinasi sex terletak dalam
kromosom X dan autosom.
 46, XX MALE
Angka kejadian : 1 : 20.000 LB pria
Meskipun karyotipnya normal, tetapi 80% dengan ‘high resolution banding’ (atau dg
Analisa DNA atau FISH) tampak transfer Yp11.2 ke lengan Xp.

Gejala klinis :
- steril
- sifat-sifat endokrin seperti Klinefelter syndrome (testis kecil, IQ normal)
- tidak ada disproposi skelet
- tinggi badan cenderung dalam batas normal wanita.

Diagnosa ditegakkan saat seseorang datang dengan keluhan tidak punya anak
(steril) atau diagnosa prenatal bayi adalah perempuan, tetapi ternyata lahir pria.

Etiologi :
Rekombinasi tidak sengaja antara Yp dan Xp pada meiosis paternal menyebabkan
Pindahnya segmen Y termasuk faktor penentu testis dari kromosom Y ke X.

Resiko berulang tidak lebih besar dari populasi umum

Terapi : - terapi androgen untuk virilisasi
- surgical untuk gynaecomastia

Bagaimana kalau pada ayah terdapat balance translokasi, dimana

kromosomnya XY dengan translokasi gen SRY dari Y ke X ?

 46, XY, female

Angka kejadian : 1 : 20.000

Gejala : - infertil ( mengapa ? )

- lebih tinggi daripada wanita umumnya
- seperti Turner syndrome, tidak mengalami pubertas
- karakteristik seks sekunder tidak ada

Terapi : estrogen untuk perkembangan seks sekunder

 Kelainan-kelainan perkembangan gonada dan
perkembangan seks

Seks (genetik) embryo ditentukan saat fertilisasi. Tetapi bagi beberapa bayi yang
baru lahir, penentuan seks menjadi sulit atau tidak mungkin oleh karena genitalianya
membingungkan (genitalia ambigua), dengan kelainan yang membuat mereka mirip
dengan individu-individu dengan seks berbeda.
Misalnya : -bayi pria dengan hypospadia
-bayi wanita dengan clitoris besar
-hermafrodit, bila pada 1 individu terdapat jaringan ovarium dan testis

Problem-problem di atas menunjukkan adanya :

1. Kelainan-kelainan sitogenetik kromosom seks

2. Kelainan-kelainan gen tunggal
3. Non genetik

Perlu karyotyping !!
 KELAINAN PERKEMBANGAN GONADA
Analisa detail pada individu 46, XY, female yang tidak menunjukkan delesi (mutasi) pada
gen SRY

Ternyata ditemukan

Duplikasi pada lengan pendek kromosom X (Xp)

Gen DAX1 (pada Xp21) mengkode faktor transkripsi( yang memiliki peranan dosis-sensitif
dalam penentuan seks gonada dan secara ketat mengatur interaksi antara DAX1 dan SRY)

Kelebihan SRY di atas ‘critical point’ dalam perkembangan mengakibatkan

pembentukan testis, tetapi kelebihan DAX1 (karena duplikasi gen) akan menekan
fungsi normal penentuan seks pria dari SRY sehingga terjadi perkembangan
ovarium.
 Camptomelic dysplasia (AD)

Etiologi : mutasi gen SOX9 pada kromosom 17q

Gejala : lethal bone, cartilage malformation

Karyotype : 2/3 penderita berkaryotype 46,XY dengan fenotip wanita

(sex reversed 46,XY,female)

Gen SOX9 dibutuhkan untuk pembentukan normal testis, tetapi bila gen ini

mengalami mutasi, maka testis gagal terbentuk, dan terbentuk jalur ovarium.

Yang menarik......

Duplikasi SOX9 menyebabkan XX sex reversal (46,XX, male)

Over production SOX9 tanpa adanya SRY dapat mengawali pembentukan testis.
 Sindrome Denys Drash
Karyotype penderita terutama adalah 46,XY, tetapi dengan genitalia eksterna :
wanita atau ambigua

Etiologi : mutasi gen WT1

Gen WT1 (pada kromosom 11p13) mengkode faktor transkripsi yang mengatur
interaksi antara sel sertoli dan sel leydig saat perkembangan gonad.
Mutasi-mutasi dominan WT1 akan mengganggu perkembangan normal testis.

Frekuensi : tidak diketahui, di seluruh dunia baru ada 150 kasus sejak 1967.

Ras : tidak ada predeleksi ras

Seks : dapat diderita pria dan wanita (adanya kelainan intersex, menimbulkan kesulitan
dalam mengetahui perbandingan antara penderita pria dan wanita. Karena penderita
dengan fenotip wanita mungkin genotipnya pria)
 Sambungan....

tingkat mortalitas dan morbiditas-nya tinggi karena adanya nephropathy

dan resiko tinggi untuk menderita malignansi

anomali pada genitalia eksterna: hipospadia dengan cryptorchidism

mikropenis
clitoris membesar dengan labial fusion

Wanita dengan DDS menunjukkan kelainan gonadal ringan atau bahkan tidak menunjukkan
adanya kelainan.
 SINDROM DELESI 9p
Delesi pada kromosom 9p menyebabkan timbulnya 46,XY, female.

Dengan membandingkan pasien-pasien dengan delesi-delesi yang berbeda, regio

yang dibutuhkan untuk perkembangan seks normal pada pria ternyata terletak
pada regio 9p24 yang mengandung gen DMRT1.

Gen DMRT1 ini mengkode faktor transkripsi yang hanya diekspresikan pada
gonada yang sedang dalam perkembangan.
 HERMAPHRODITISM

 PSEUDOHERMAPHRODITISM (hanya memiliki 1 jaringan

gonad dari 1 seks)

 TRUE HERMAPHRODITISM (dalam 1 individu, memiliki

jaringan testis dan ovarium).

Genitalia- nya ambigua

Pada umumnya karyotypenya 46,XX dan 46,XY (10%),dan sebagian

kecil adalah chimera, dimana jaringannya merupakan campuran XX
dan XY (46,XX/46,XY)

XX true hermaphroditism tidak sama dengan XX,male karena tidak ada

materi kromosom Y pada kromosom X nya.
 TRUE HERMAPHRODITISM
- dalam 1 individu, memiliki jaringan testis dan ovarium.

- Genitalia- nya ambigua

- Pada umumnya karyotypenya 46,XX dan 46,XY (10%)

dan sebagian kecil adalah chimera, dimana jaringannya merupakan
campuran XX dan XY (46,XX/46,XY)

- XX true hermaphroditism tidak sama dengan XX,male

karena tidak ada materi kromosom Y pada kromosom X nya.
 PSEUDOHERMAPHRODITISM
 FEMALE PSEUDOHERMAPHRODITISM

Karyotype : 46,XX

Jaringan ovarium normal

Genitalia eksterna ambigua

Etiologi : congenital adrenal hyperplasia (CAH) yang diturunkan

secara autosomal resesive.

Defisiensi enzim 21-hydroxylase akan menyebabkan produksi

androgen berlebihan sehingga terjadi virilisasi pada bayi wanita
(maskulinisasi genitalia eksterna),yang berupa : pembesaran
clitoris dan labial fusion membentuk struktur mirip scrotum.
Sambungan.....

Defisiensi enzim 21-hidroxylase (insiden : 1 : 12.500 LB)

menyebabkan

Bayi wanita memiliki genitalia ambigua

Bayi pria memiliki genitalia normal (mungkin tidak terdeteksi pada
usia dini).

Pasien dengan defisiensi enzim ini :

-25% mengalami maskulinisasi biasa
-75% menderita ‘salt losing’ yang lebih parah dan dapat menyebabkan
kematian. Untuk itu diperlukan tes skrining pada bayi yang baru lahir
untuk diagnosa segera.
Sambungan .....

Penyebab pada umumnya adalah defisiensi enzim 21-hidroxylase, tetapi dapat

juga disebabkan karena maternal androgen excess, karena :
- Maternal ovarian tumor
- Drug intake

Terapi : - terapi hormon

- surgical
Dengan terapi yang cukup, maka pubertas bisa normal, fertilititas normal,
bahkan bisa memiliki anak.
MALE PSEUDOHERMAPHRODITISM

Etiologi :
1. kelainan-kelainan gonadotropin
2. Defek-defek sejak lahir (“inborn error”)
biosintesa dan metabolismse testoteron
3. Kelainan-kelainan sel-sel sasaran
(abnormalities of androgen target cells).

Beberapa bentuk ketidakpekaan terhadap

androgen (androgen insensitivity) yang
menyebabkan male pseudohermaphroditism :
1. Defisiensi enzim 5 alpha-reductase (enzim
yang merubah hormon testosteron menjadi
DHT).
2. Androgen insensitivity syndrome
DEFISIENSI 5 ALPHA-REDUCTASE

 Kelainan diturunkan secara autosomal resesif

 Menyebabkan feminisasi genitalia eksterna pada pria

 Perkembangan testis normal

 Penis kecil

 Terdapat vagina, tetapi buntu

Penentuan gender menjadi sulit.

Contoh kasus :

Seorang wanita menjalani pemeriksaan USG rutin pada kehamilan anak ke dua
pada usia kehamilan 12, 20 dan 34 minggu.
Anak pertamanya lahir dengan hypospadia.
Kemudian wanita ini menikah lagi dengan sepupunya dan mengalami keguguran.
Tidak ada kelainan kongenital dalam keluarganya.
Hasil pemeriksaan USG menunjukkan pertumbuhan dan morfologi bayi normal.
Jenis kelamin bayi adalah wanita. Tetapi hasil USG pada genitalia eksterna
menunjukkan pembesaran labia majora, tidak terlihat adanya labia minora,
clitoris, penis maupun testis.
Bayi lahir di usia kehamilan 40 minggu, fenotip wanita normal dan tidak ada
pembesaran clitoris, tetapi dokter mendeteksi adanya 2 gonad di canalis
inquinalis
Hasil analisa kromosom menunjukkan karyotype bayi 46, XY.
Sambungan....

Pemeriksaan lanjutan menunjukkan tingginya ratio testosteron terhadap DHT.

Pemeriksaan USG pada bayi tidak menunjukkan adanya uterus, ovarium,
tetapi ada vaginal pouch.
Pemeriksaan pada bayi menunjukkan adanya defisiensi enzim 5 alpha reductase
yang diturunkan secara autosomal resesif.
Bayi ini dalam keadaan homosigot resesif, sedangkan kedua orang tuanya
heterosigot.
Meskipun dokter menjelaskan adanya virilisasi setelah pubertas dan
kemungkinan adanya identifikasi seksual pria, orang tua bayi ini memutuskan
untuk mendidik anaknya sebagai
wanita dengan alasan :
1. Keinginan untuk memiliki anak wanita
2. Tidak ada keraguan seksual (sexual ambiguity) saat kelahiran
3. Mereka meutuskan untuk dilakukan operasi pengambilan gonad setelah
anaknya berusia 3 tahun.
ANDROGEN INSENSITIVITY SYNDROME

 Sindrome ketidakpekaan terhadap androgen ini dulu disebut

testicular feminization
 Kelainan ini diturunkan secara x-linked resesif
 Karyotype : 46,XY
 Insiden 1 : 20.000 LB
 Penderita infertil
 Manifestasi klinik :
-tampak sebagai wanita normal
-genitalia eksterna normal : vagina buntu, uterus dan tuba tidak
ada.
-rambut pubis dan axillary jarang
-testis terletak dalam abdomen atau canalis inquinalis, sehingga
disangka hernia
Sambungan...

• Testis berfungsi normal, mengeluarkan androgen, tetapi organ sasaran (end-

organ) tidak berespon karena tidak ada reseptor androgen dalam sitosol sel-
sel target

• Reseptor protein ini ditentukan oleh alel normal pada lokus reseptor androgen
pada kromosom X (X-linked androgen receptor locus).
reseptor ini berperan membentuk suatu kompleks dengan testosteron dan
DHT. Bila kompleks ini gagal terbentuk, maka hormon gagal masuk nukleus
untuk berikatan dengan kromatin.
Akibatnya transkripsi pada gen yang dibutuhkan untuk diferensiasi ke arah
pria menjadi gagal.
LAPORAN KASUS
Tmr, 24 th, mengeluh ada kelainan pada kemaluannya, yang sudah
diketahui sejak kecil. Tetapi karena tidak mampu, penderita baru
berobat sekarang. Pertumbuhan badan biasa, rambut kemaluan
tumbuh mulai umur 11-12 tahun, menstruasi teratur tiap bulan sejak
umur 14-15 tahun, sedikit-sedikit, lama 3-4 hari

Status ginekologis :
Rambut pubis tumbuh cukup banyak. Tampak bentukan penis dengan
panjang 3-4 cm, gland penis ukuran 1,5 cm,preputium +, muara
urethra -, labia majora menyatu kanan dan kiri, palpasi scrotum -.
Tampak adanya lubang didaerah perineum di bagian depan di
bawah penis dengan diameter 0,5 cm, dengan cateter masuk
sedalam 12 cm, keluar cairan kuning jernih khas bau urine. Palpasi
di daerah canalis inquinalis tidak teraba adanya tumor. Pada
pemeriksaan rectal touche, genitalia interna sulit dievaluasi.
Dx klinis : true hermaphrodit