Obat antilepra dan anti TBC kutis

Dr. Rika Yuliwulandari, PhD

 Manifestasi klinis
• Spektrum penyakit Lepra (Ridley-Jopling
classification system)

TT BT BB BL LL

• Indek spektrum:
– Bakteriologi
– Imunologi
– Klinis
– Histopatologi
 WHO Classification system:
• Berdasarkan jumlah lesi dan adanya basil lepra pada
pemeriksaan hapus kulit

• Paucibacillary (PB): Lesi  5, hapus kulit tidak ada

basil lepra
– Termasuk tipe tuberkuloid dan tuberkuloid borderline
berdasarkan kriteria Ridley-Jopling system.

• Multibacillary (MB): 6 lesi and ditemukannya basil

lepra pada smear kulit
– Termasuk Lepromatous, borderline lepromatous, dan
midborderline pada Ridley-Jopling scale .
 Terapi lepra
• Obat lini pertama:
– Rifampisin (Bakterisidal)
– Dapson (bakterisidal lemah, bakteriostatik)
– Klofazimin (Bakterisidal lemah dan anti
inflamatori)

Paket MDT direkomendasikan oleh WHO

tergantung tipe lepra
 Multidrug therapy
• Type of MDT pack depends on the leprosy
type
PB tx at least 6 months
MB tx at least 2 years
DAPSONE
 Farmakologi Dapson
• Sulfon ---- erat kaitannya dengan Sulfonamid
– Diamino diphenyl sulfone (DDS)
• Spektrum:
– Bakteriostatik, bakterisid lemah
– M. leprae, Pneumocystic Jiroveci (Carnii)
• Farmakokinetik
– Absorbsi di sal cerna lambat tapi sempurna
– Tmax: 1-3 jam
– T1/2: 10-50 jam
– Tersebar luas ke slr cairan dan jaringan tubuh
– Tertahan di kulit, otot, hati, ginjal
– Metabolisme: asetilasi di liver ---------- faktor genetik
– Ekskresi di urin:
• Pengaturan dosis pada gangg ginjal
• Dihambat probenesid
• Mekanisme kerja:
– Menghambat sintesis folat
 Mekanisme Kerja
PABA

Dihidropteroat sintetase DAPSON

Asam
Dihidrofolat

Dihidrofolat reduktase

Asam
tetrahidrofolat

Purin

DNA
• Efek samping:
– Hemolisis ~ besar dosis
– Anoreksia, mual, muntah
– Sakit kepala, gugup, sukar tidur, penglihatan kabur, parestesia,
neuropati perifer, demam, hematuria, pruritus, psikosis
– Sindrom sulfon (rx Jarisch-Herx-heimer) --- 5-6 minggu post tx,
pu pada gizi buruk
• Demam, malaise, dermatitis eksfoliatif, ikterus, nekrosis hati,
limfadenopati, methemoglobinemia
• Sediaan:
– 25 mg, 100 mg
– Idealnya pemberian dimulai dengan dosis kecil
• Penggunaan klinik
– Lepra
– Pneumonia pada px AIDS
– Malaria (+ pirimethamin)
RIFAMPISIN
 Farmakologi Rifampisin
• Derifat semisintetik dari rifamisin
– Antibiotik yg diproduksi oleh Streptomycem mediterranei
• Spektrum:
– Bakteriostatik
– Gr +, Gr – coccus, bakteri enteric, mikobakteria, klamidia
• Farmakokinetik:
– Po: absorbsi baik --- dihambat bersama makanan
– Tmax: 2-4 jam
– Metabolisme: liver
– Sekresi: empedu ---- sirkulasi enterohepatik
– Distribusi luas di slr cairan dan jaringan tubuh ----- merah jingga di selurh
cairan tubuh
– Inducer metabolisme
• Mekanisme kerja:
– Terutama aktif pada sel yang sedang tumbuh
– Menghambat DNA-dependent RNA polymerase
• Berikatan pada beta sub unit nya--- rpo gene mutasi menyebabkan resistensi rifampicin
• Penggunaan klinis:
– Infeksi TBC
– Infeksi mikobakteria atipik
– Lepra
– Alternatif profilaksis TBC
– Osteomielitis

• Efek samping:
– Warna orange pada urin, keringat, air mata, lensa
kontak
– Kemerahan, nefritis, kolestatik jaundice, hepatitis, flu
like syndrome (demam, mialgia, anemia,
trombositopenia, nekrosis tubular akut)
• Interaksi obat:
– Rifampisin mrp inducer kuat enzim sitokrom P450
(3A4,2C9,2D6,2C19,1A2).
– RIF + PAS: kadar Rif 
– RIF + Disulfiram, probenesid: ekskresi Rif 
– Antikoagulan, siklosporin, antikonvulsan, kontrasepsi, metadone
•  kadar obat
• Dosis:
– Dewasa < 50 kg: 450 mg/hr
– Dewasa >50 kg: 600 mg/hr
– Anak-anak: 10-20 mg/kg/hr, max 600 mg/hr

• Sediaan:
– Kapsul 150 mg, 300 mg
– Tablet 450 mg, 600 mg
– Suspensi 100 mg/5 ml
– Sediaan kombinasi
KLOFAZIMIN
 Farmakologi Klofazimin
• Turunan Fenazin ---- obat alternatif Dapson
• Mekanisme kerja:
– Tidak jelas, kemungkinan terikat dengan DNA ----- mengganggu sintesis
– Produksi radikal bebas yang toksis terhadap bakteri
• Spektrum: bakterisidal
• Farmakokinetik:
– Po: absorbsi di saluran cerna bervariasi
– Ekskresi majoritas di feces
– Dideposit di jaringan retikuloendotelial, kulit
– T1/2: 2 bulan
• Penggunaan klinis:
– Px yang resisten sulfon atau intoleran sulfon
– Lepra tipe MB
– Dosis: 100 mg/hr
• ES:
– Pewarnaan kulit: merah kecoklatan --- hitam (major adverse effect)
– Intoleransi GI tr.
KONDISI KHUSUS
Lepra selama kehamilan dan laktasi
• Regimen MDT standard tetap diteruskan
– Aman
– ES: perubahan warna kulit ringan pada bayi akibat
Klofazimin
 Alergi atau resisten Rifampisin
• WHO: 24 bulan tx
– 6 bulan: Clofazimin 50 mg/hr, Ofloxasin 400
mg/hr, Minosiklin 100 mg/hr (bisa diganti
Klaritromisin 500 mg/hr)
– 18 bulan: Klofazimin 50 mg/hr, Ofloxasin 400
mg/hr atau Minosiklin 100 mg/hari
 Px yang menolak Klofazimin
• Ofloksasin 400 mg/hr, 12 atau 24 bulan atau
• Minosiklin 100 mg/hr, 12 atau 24 bulan atau
• Kombinasi 3 obat:
– Rifampisin 600 mg 1x/bulan, 24 bulan +
– Ofloksasin 400 mg 1x/bulan, 24 bulan +
– Minosiklin 100 mg 1x/bulan, 24 bulan

•
 Px toxic terhadap Dapson
• Stop Dapson
• Dosis Klofazimin ditingkatkan sebesar Dapson
 Reaksi Lepra
• Ringan: Aspirin
• Sedang --- berat:
– MRS, Klorokuin 3 x 1 tablet (3-5 hr)
– Thalidomid (awal 400 mg, rumatan 100 mg/hr),
Kortikosteroid 30-60 mg sd, Klofazimin 3x100 mg/hr
• Reaksi reversal:
– Kortikosteroid: tx neuritis akut
• ENL (Erytheme Nodosum Leprosum)
– Talidomid 100 mg sebelum tidur (TERATOGENIK !!!!!)
– Non responsive ---- Kortikosteroid atau Klofazimin
 Penilaian hasil tx

RFT RFC

6-9 bln tx, sembuh Diawasi dan diperiksa

PB
klinis dan laboratoris terus secara klinis
dan laboratoris 2-3 th

24-36 bln tx, sembuh Diawasi dan diperiksa

MB klinis dan laboratoris terus secara klinis
dan laboratoris 5 th
ANTI TBC KUTIS
 TB kutis
• Epidemiologi:
– < 1 % - 2% dari seluruh kasus TBC
• Manifestasi:
– Scrofuloderma dan lupus vulgaris
– Tuberculides (Jepang dan negara2 timur jauh)
• Klasifikasi:
Klasifikasi TBC kutis
 Terapi

• 2HRZE/4HR
 Karakteristik anti TBC
• Mikobakteria pada umumnya resisten thd banyak antibiotik
• Mikobakteria tumbuh secara lambat dibandingkan bakteri
lainnya ---- antibiotik yang aktif melawan sel yang sedang
aktif tumbuh relatif tidak efektif ----- perlu kombinasi
• Mikobakteria bisa tumbuh dorman ---- resisten terhadap
banyak obat dan susah dimatikan
• Dinding sel mikobakteri bersifat impermiable terhadap
banyak zat kimia termasuk obat
• Mikobakteria hidup secara intraselular --- tidak mudah
dicapai oleh obat
• Mikobakteria sendiri mudah sekali menjadi resisten
 Isoniazid (INH)
• Kemoterapi bukan antibiotik
• Obat TB yang paling aktif terhadap stain yang
peka
• Larut dalam air
• Struktur mirip dengan piridoksin (Vit B6)
• Bakterisid terhadap basil yang aktif tumbuh
• Kurang aktif terhadap spesis mycobacterium
atypic
• Dapat penetrasi ke dalam makrofag dan aktif
melawan organisme intra dan ekstra seluler
 Mekanisme kerja dan
timbulnya resistensi

INH, a
prodrug

Mycolic acid, essential

component of cell wall
KatG enzyme, a
mycobacterial catalase
peroxidase enzyme,
activates INH

DNA
 Mekanisme resistensi
• Resistensi timbul dengan cepat jika obat
digunakan sendirian
• Mekanisme:
1. Resistensi tingkat tinggi: Delesi pada gene katG
yang mengkode katalase peroksidase yang
terlibat pd aktivasi INH
2. Resistensi tingkat rendah: delesi pada gene inhA
yang mengkode acyl carrier protein reductase
 Farmakokinetik
• Resisten mutant pada umumnya timbul 1:106
populasi mikobakteria yang peka
• INH diabsorb dg baik di GI tr, tersebar ke selurh
cairan tubuh dan jaringan
• Dosis: 300 mg/hr po atau 900 mg 2x/mgg atau 5
mg/kg/hr (anak)
• T max: 3-5 ug/ml, 1-2 jam
• Konsentrasi di CNS dan CSF 20-100% dari serum
konsentrasi
• Metabolisme: proses asetilasi oleh N-acetyl
transferase di liver (gen NAT2)
  Konsentrasi plasma pada rapid acetylator 1/3 -
1/2 kali slow acetylator
 T1/2 pada rapid 1 jam, pada slow 3 jam
 Rapid: klinis kurang berbahaya asal dosis
tepat, jika dosis kurang atau ada malabsorbsi -
-- tx tidak efisien
• Ekskresi: urin (obat asal dan metabolit )
– Gagal ginjal: atur dosis
• Kontra indikasi: hepatitis
 Efek samping INH
Terkait dengan dosis dan lama pemberian
1. Reaksi imunologi:

demam

Drug induced
Kulit kemerahan systemic lupus
erythematosus
 Efek samping INH
2. Toksisitas langsung
 Isoniazid induced hepatitis (paling umum)
◦ Klinis --- hepatitis
◦ Hilang nafsu makan,
◦ mual,
◦ muntah,
◦ Kuning dan
◦ Nyeri perut kanan atas
◦ Histologi: kerusakan dan nekrosis hepatoselular
◦ Resiko hepatitis
◦ tergantung umur--- jarang dibawah 20 th, 2.3% umur 50 ke atas
◦ Alkoholik
◦ kehamilan
◦ Pasca melahirkan
 Efek samping
3. Neuropati perifer (10-20% pasien dg dosis > 5
mg/kg/hr, jarang pada dosis standar)
– Sering terjadi pada slow asetilator, malnutrisi,
alkoholisme, diabetes, AIDS
– Karena defisiensi piridoksin relatif

4. Toksisitas CNS: jarang, hilang memori, psikosis,

kejang (berespon baik dengan piridoksin)
5. Efek samping lainnya:
– Anemia defisiensi piridoksin, tinnitus, gangg GI tr

• Interaksi obat: isoniazid dapat menurunkan

metabolisme fenitoin
 Rifampisin
• Derifat semisintetik dari rifamisin, antibiotik
diproduksi oleh Streptomyces mediterranei.
• Aktif melawan gram +, gram – coccus, beberapa
bakteri enterik, mikobakteria dan klamidia
(invitro)
• Mek kerja: Rifampin berikatan dengan sub unit β
dari RNA polymerase bakteri ---- menghambat
sintesis RNA
• Resistensi: akibat mutasi di gen rpoB (gene
untuk subunit β dari RNA polymerase.
 Rifampin
• Mutasi menimbulkan:
– Berkurangnya ikatan dari Rifampin pada RNA
polymerase
• RNA polymerase manusia tidak berikatan dengan
rifampin dan tidak dihambat oleh rifampin
• Rifampin bersifat bakterisid untuk mikobakteria
• Dapat mudah berpenetrasi ke banyak jaringan
dan sel fagosit
• Dapat membunuh organisme yang susah dibunuh
oleh obat lainnya: organisme intra seluler, dalam
abses, dalam kavitas paru
 Rifampin
• Farmakokinetik
– Diabsorbsi dengan baik pada po
– Ekskresi terutama melalui liver --- empedu ----
sirkulasi enterohepatik --- ekskresi sebagai
metabolit di feces and sebagian kecil di urin
– Distribusi luas di cairan tubuh dan jaringan
– Terikat relatif kuat pada protein
– Pada inflamasi meningen: kadar tinggi pada CSF
 Penggunaan klinis

1. Infeksi mikobakteri:
- Dosis 600 mg/hr, 10 mg/kg/hr
- Kombinasi untuk mencegah resistensi
2. Atypical mycobacterial infections (600 mg/hr, 6
bln, kombinasi)
3. Lepra 600 mg/hr, 6 bln, kombinasi
4. Alternatif pada profilaksis latent TBC: 600 mg/hr,
single drug, 4 bulan, pada INH resisten tapi peka
rifampin
 Penggunaan klinis
5. Aktif TBC dengan resisten terhdp INH, peka
rifampin
6. Karier meningococ, 600 mg, 2 dd, 2 hr
7. Karier stafilokokus, kombinasi dengan
antibiotik lain
8. Osteomyelitis dan endokarditis dengan
katup prostetik disebabkan oleh stafilokokus,
kombinasi dengan antibiotik lain
 Efek samping
1. Warna oranye pada urin, keringat, air mata,
lensa kontak
rashes
2. Efek samping lain:

cholestatic
nephritis
jaundice

hepatitis Flu-like syndrome (fever, chills,

myalgias, anemia,
thrombocytopenia, acute
tubular necrosis 9
 Interaksi obat

• Inducer kuat enzim cytochrome p450 isoforms

(3A4,2C9,2D6,2C19,1A2).
• Menurunkan kadar obat Anticoagulants,
cyclosporine, anticonvulsants, contraceptives,
methadone, protease inhibitors, non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitors.
 Etambutol
• Etambutol menghambat mycobacterial
arabinosyl transferases. Arabinosyl transferases
terlibat dalam reaksi arabinoglikan, komponen
penting dari dinding sel mikobakteri
• Resistensi --- mutasi yang menimbulkan over
ekspresi dari produk gene emb atau dalam struktur
gene emb B
• Farmakokinetik:
• Absorbsi di GI tr baik
• Po 25mg/kg ---- kadar puncak 2ug/mL, 2-4 jam
 Penggunaan klinis
 Tuberculosis:
1. 15-25mg/kg/hr--single dose– kombinasi dengan isoniazid
or rifampin.
 Efek samping:
1. Neuritis optik retrobulbar--- hilang visus --- buta warna
merah
2. Dosis 25mg/kg/hr, beberapa bulan
 Peringatan dan KI
• Test visus rutin jika dosis 25mg/kg/hr

• KI relatif: anak2 yang belum bisa menjalani

tes visus rutin dan tes buta warna merah
 Pirazinamid
• Keluarga dari nikotinamid, stabil dan terlarut
sedikit pada air
• Inaktif pada pH netral, ph 5.5 menghambat
tuberkel bacilus dan beberapa mikobakteria lain
pada konsentrasi 20ug/ml.
• The drug is taken up by macrophages and exerts
its activity against mycobacteria residing within
the acidic environment of lysosomes.
• Pyrazinamide is converted to pyrazinoic acid, the
active form of the drug, by microbial
pyrazinamidase, which is encoded by pncA.
• Target dari obat dan mekanisme kerja belum
jelas
• Resistensi terjadi karena gangguan uptake dari
pirazinamin atau karena mutasi di pncA yang
mengganggu konversi dari pirazinamid
menjadi bentuk aktif
• Farmakokinetik:
1. Pirazinamid diabsorbsi dengan baik di GI tr
2. Distribusi luasi pada jaringan tubuh, meningen
yang inflamas
3. T1/2: 8-11 jam
4. Metabolisme di liver --- ekskresi di ginjal
5. Dosis: 25-35 mg/kg/dhr or 40-50mg/kg 3x/mgg
 Penggunaan klinik

• Obat kombinasi pada TBC fase pertama

• Efek samping:
1. Hepatotoksisitas (1-5% px)
2. Hiperurisemia (menimbulkan gout artritis
akut)
3. Mual, muntah, demam
 Streptomisin
• Diisolasi dari Streptomyces griseus.

• Mekanisme kerja:
– Sebagaimana aminoglikosida lain---- menghambat
sintesis protein bakteri scr ireversibel:
 Resistensi
1. Dihasilkannya enzim transferase yang
menginaktivasi aminoglikosida dengan cara
asetilasi, adenilasi, fosforilasi
2. Terganggunya masuknya obat ke dalam sel
3. Delesi atau perubahan reseptor protein pada
sub unit 30s ribosom karena mutasi
 Farmakokinetik
• Penetrasi Streptomycin ke dalam sel jelek
• Aktif terutama melawan bakteri ekstraseluler
• Melewati BBB, level obat baik pada meningen
yang inflamasi
• Dosis : 1g/hr or 15mg/kg/hr i.m atau i.v
 Penggunaan klinis
Tuberculosis:
derajat parah: meningitis, TBC miliar
 Efek samping

• Ototoksik
• Nefrotoksik
• Toksisitas: tergantung dosis, meningkat pada
usia lanjut
 Lini kedua

• 1. Resisten terhadap lini pertama

• 2. Respon klinik gagal
• 3. Terjadi ES parah
• 4. Efek toksik obat