Journal Reading

Terapi Kortikosteroid pada Kolitis Ulseratif:

Respons Klinis Dan Prediktor

Shani Qisthina
1361050261 Kepaniteraan Ilmu Penyakit Dalam
Periode 26 Februari – 5 Mei 2018
Pembimbing: Fakultas Kedokteran
dr. Tiroy Sari Bumi Simanjuntak, SpPD, Universitas Kristen Indonesia
FINASIM
Abstrak
• TUJUAN: Untuk mengevaluasi respon klinis terhadap pengobatan
kortikosteroid (KS) awal pada pasien Kolitis Ulseratif (KU) di
Tiongkok dan mengidentifikasi prediktor dari respons klinis.
• METODE: 423 pasien KU yang awalnya diobati dengan KS oral
atau intravena dari 2007 hingga 2011 ditinjau secara retrospektif
di delapan pusat Penyakit Radang Usus (PRU) di China, dan 101
kasus berturut-turut dengan follow-up selama satu tahun
dianalisis lebih lanjut untuk melihat respon dan prediktor klinis.
Hasil jangka pendek dalam satu bulan diklasifikasikan sebagai
hasil respons primer dan hasil non-respons primer. Hasil jangka
panjang dalam satu tahun diklasifikasikan sebagai respons KS
berkepanjangan, ketergantungan KS dan non-respon sekunder.
Resisten KS termasuk non-respon primer dan sekunder. Analisis
multivariat dilakukan untuk mengidentifikasi prediktor yang
terkait dengan respons klinis.
Abstrak
• HASIL: Dalam satu bulan, 95.0% dan 5.0% dari kasus
diklasifikasikan masing-masing ke dalam respon primer dan
tanpa respon. Dalam satu tahun, 41.6% kasus dinilai sebagai
respons KS berkepanjangan, sementara 49.5% sebagai
ketergantungan KS dan 4.0% sebagai non-respon sekunder.
Tingkat resisten KS adalah 8.9%, sedangkan tingkat operasi
kumulatif adalah 6.9% dalam satu tahun. Setelah analisis
multivariat dari semua variabel, tenesmus ditemukan menjadi
prediktor negatif ketergantungan KS (OR = 0,336; 95% CI: 0,147-
0,768; P = 0,013) dan penurunan berat badan sebagai prediktor
terhadap resisten KS (OR = 5,662; 95% CI: 1.111-28.857; P =
0,040). Setelah pengobatan satu bulan, skor Sutherland
berkelanjutan yang tinggi (≥ 6) juga memprediksi ketergantungan
KS (OR = 2,347; 95% CI: 0,935-5,890; P = 0,014).
• KESIMPULAN: Tenesmus adalah prediktor negatif ketergantungan
KS, sementara penurunan berat badan dan skor Sutherland tinggi
yang berkelanjutan sangat terkait dengan respons KS yang buruk.
Pendahuluan
• Kolitis Ulseratif (KU) adalah bentuk kronis Penyakit
Radang Usus (PRU) yang insidensinya terus meningkat
di Cina selama dua dekade terakhir.
• Secara klinis ditandai dengan diare berdarah, nyeri
abdomen, mucus pada tinja dan manifestasi ekstra-
intestinal
• Strategi pengobatan saat ini:
• 5-aminosalicylates (5-ASA) atau sulfasalazine (SASP) efektif
untuk penyakit ringan sampai sedang
• kortikosteroid oral atau intravena dosis tinggi diperlukan
untuk penyakit sedang sampai berat atau ketika 5-ASA atau
SASP terbukti tidak efektif[
Pendahuluan
• Setelah melakukan remisi primer, KS harus
dikurangi bertahap selama beberapa bulan.
• ketergantungan KS dan resisten KS menunjukkan
kebutuhan terapi yang lebih agresif, seperti
imunosupresor (misalnya, azathioprine, 6-
mercathioprine, methotrexate), anti-tumor necrosis
factor monoclonal antibodi (infliximab dan
adalimumab) dan bahkan kolektomi total atau
parsial
Pendahuluan
• Memprediksi respons KS individu dapat membantu
menyesuaikan jadwal terapeutik pada waktunya
dan mencegah penyakit dari deteriorasi
• Penelitian inibertujuan untuk mengidentifikasi
faktor-faktor yang memprediksi respons klinis
terhadap pengobatan awal KS di antara kasus orang
Cina dengan KU
Bahan dan Metode
Studi populasi dan pengambilan data
• Semua kasus pasien yang dirawat di rumah sakit dan
yang telah didiagnosis dengan KU sesuai dengan
pedoman yang disarankan untuk diagnosis PRU pada
tahun 2012 ditinjau di delapan pusat PRU di China,
yang memenuhi persyaratan
• Setelah mengeluarkan kasus-kasus yang memiliki
riwayat penggunaan KS, dimasukkan 431 kasus KU yang
awalnya diobati dengan KS oral atau intravena dari
2007 hingga 2011, di antaranya 101 kasus pasien yang
di rawat di rumah sakit dianalisis lebih lanjut.
Bahan dan Metode
Fenotipe dan keparahan klinis
• Menurut klasifikasi Montreal, KU dikategorikan
dengan keparahan penyakit menjadi proktitis (E1),
kolitis sisi kiri (E2) dan kolitis meluas (E3).
• Keparahan penyakit dinilai dengan skor Sutherland
yang didasarkan pada karakteristik klinis dan
endoskopi. Kisaran 3-5 poin dianggap ringan,
sementara 6-10 poin sedang dan 11-12 poin berat.
Bahan dan Metode
Penilaian efikasi klinis
• Pasien awalnya diobati dengan KS oral (prednisone 40-60 mg/hari atau
setara) atau KS intravena (hidrokortison 200-400 mg/hari atau setara).
Setelah tanda klinis berkurang, KS diturunkan dalam waktu 3-4 bulan
• Kemanjuran klinis jangka pendek:
• respon primer
• non-respon primer
• kemanjuran klinis jangka Panjang:
• Respon berkepanjangan
• Ketergantungan KS
• Non-respon sekunder
• Resisten KS
Bahan dan Metode
Analisis statistik
• Analisis statistik dilakukan dengan IBM SPSS Statistics
V21.0. Semua faktor yang mungkin memprediksi
kemanjuran klinis selanjutnya dari KS menjadi sasaran
analisis univariat. Variabel dibandingkan menggunakan
uji χ2 atau uji Fisher’s exact. Analisis regresi logistik
dilakukan menggunakan variabel-variabel yang nilai P-
nya kurang dari 0,1 dalam analisis univariat. Perbedaan
dianggap signifikan ketika nilai P dalam analisis
multivariat kurang dari 0,05. 95%CI diperkirakan untuk
semua parameter.
Hasil
Karakteristik demografi, klinis dan laboratorium ditampilkan masing-masing sesuai dengan kohort respon
kortikosteroid yang berbeda. Obat tambahan setelah dimulainya perawatan kortikosteroid juga ditampilkan. KU: Kolitis
ulseratif; ESR: Tingkat sedimen eritrosit; 5-ASA: 5-aminosalicylates; SASP: Sulfasalazine.
Setelah analisis univariat dan multivariat dari semua variabel, tenesmus
ditemukan berhubungan negatif dengan ketergantungan KS (OR = 0,336; 95% CI:
0,147-0,768; P = 0,013)
Penurunan berat badan berhubungan positif dengan KS
resisten (OR = 5,662; 95% CI: 1,111-28,857; P = 0,040)
Pada satu bulan setelah pemberian KS awal, skor Sutherland berkelanjutan
yang tinggi (≥ 6) merupakan faktor risiko untuk ketergantungan KS (OR =
2,347; 95% CI: 0,935-5,890; P = 0,014)
Pembahasan
• Penelitian skala besar yang dilakukan secara studi
retrospektif dan analisis yang konsekutif pada
pasien KU yang rawat inap dengan terapi KS awal di
Cina
Pembahasan
• Temuan penelitian kami masih secara umum konsisten dengan
penelitian lain, terutama yang oleh Chen et al dan Chow et al, yang
didasarkan pada semua dan sebagian kasus KU yang menerima terapi
pertama KS di China yaitu Guangzhou dan Hong Kong
• Respons jangka pendek dan jangka panjang untuk KS pada pasien PRU
Cina dapat disimpulkan dari kesamaan tinggi antara penelitian nasional
kami dan studi regional oleh Chen et al dan Chow et al.
• Sebuah studi oleh Jeon et al pada kasus-kasus Korea menunjukkan
tingkat non-respon dan operasi yang lebih tinggi, yang mungkin
disebabkan oleh fakta bahwa kasus yang termasuk lebih berat (pasien
KU aktif sedang sampai berat yang menerima KS intravena setelah
kegagalan terapi oral KS), karena keparahan telah terbukti menjadi
prediktor hasil yang buruk setelah terapi KS
Pembahasan
• Ada perbedaan yang jelas antara penelitian kami dan penelitian
oleh Faubion et al dan Ho et al, yang melaporkan tingkat non-
respon dan pembedahan yang jauh lebih tinggi pada kasus yang
terjadi pada orang Amerika dari tahun 1970 hingga 1993 dan
pada pasien di Inggris dari tahun 1998 hingga 2003. Ini mungkin
karena kurangnya diagnosis tepat waktu dan obat yang agresif
(imunomodulator dan agen biologis) pada tahap awal.
• Kerentanan genetik untuk KS antara ras kuning dan putih mungkin
juga memainkan peran.
• Sebuah studi oleh Tung et al pada pasien anak menunjukkan
tingkat tanggapan yang lebih lama dan tingkat ketergantungan
yang lebih rendah, tetapi tingkat operasi jauh lebih tinggi, yang
menunjukkan bahwa prognosis dan tanggapan terhadap KS
antara orang dewasa dan pediatri mungkin berbeda.
Pembahasan
• Dibandingkan dengan penelitian kami di mana semua kasus
mengambil pengobatan KS awal, tidak semua kasus dalam
penelitian oleh Chow et al mengambil terapi KS sistematis untuk
pertama kalinya. Namun, kedua studi tersebut memiliki tingkat
respons KS yang sama, menunjukkan bahwa kebutuhan awal dari
KS tidak memainkan peran penting dalam efikasi klinis.
• Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa KS menurunkan
regulasi ekspresi reseptor KS (KR), tetapi tingkatnya meningkat
setelah menyelesaikan pengobatan KS. Karena itu, dalam interval
panjang antara dua perawatan KS berturut-turut, densitas KR
dapat kembali ke dasar, yang tidak akan mempengaruhi terapi KS
berikutnya. Ini mungkin menjelaskan kesamaan antara penelitian
kami dan itu oleh Chow et al
 Pembahasan
• Tidak ada penelitian sebelumnya yang melaporkan hubungan negatif antara tenesmus dan
ketergantungan KS.
• Karena tenesmus adalah gejala khas peradangan dan keberadaannya mempengaruhi dominasi
peradangan distal, maka diduga mudah dikendalikan oleh agen anti-inflamasi, khususnya enema
harian.
• Setelah analisis lebih lanjut, ditemukan bahwa dibandingkan dengan kasus tanpa tenesmus, yang
dengan tenesmus memiliki ESR yang jauh lebih tinggi sebelum terapi KS (36,9 mm jam vs 27,1
mm/jam) dan ESR sedikit lebih rendah pada satu bulan (20,5 mm/jam vs 22,0 mm/jam). Di sisi lain,
sebelum terapi, 63,6% kasus dengan tenesmus memiliki skor Sutherland yang tinggi lebih dari 10,
sementara 50% kasus tanpa tenesmus mencapai tingkat itu. Setelah 30 hari terapi KS, di antara
kasus dengan tenesmus pada awal, hanya 22,9% memiliki skor Sutherland lebih dari 6, sementara
skor lebih dari 6 pada 51,3% kasus yang tidak memiliki tenesmus pada awal.
• Dalam sebuah studi oleh Tong et al, kapsul komposit kolon-soluble sophora dalam mengobati KU
memiliki kecenderungan untuk meningkatkan tenesmus (P = 0,056), tetapi tidak ada perubahan
yang ditemukan dalam memperbaiki gejala lainnya. Dalam sebuah studi oleh Patz et al, 9 dari 10
pasien dengan KU distal memiliki remisi klinis setelah enema asam lemak rantai pendek, seperti
yang diprediksi oleh penurunan derajat tenesmus (1,6 vs 0,3, P <0,05) dan perdarahan (2,2 vs 1,2,
P<0,05) dan oleh global self-assessment.
• Ini juga menunjukkan bahwa kasus KU dengan tenesmus relatif mudah untuk mencapai
pengurangan gejala setelah terapi medis.
 Pembahasan
• Dalam penelitian kami, kasus-kasus dengan penurunan berat badan pada
diagnosis cenderung kurang menanggapi perawatan KS berikutnya.
• Demikian pula, dalam studi oleh Chow et al, nilai-P univariat kurang dari 0,05
baik dalam memprediksi ketergantungan KS dari kolitis ulseratif dan resisten KS
dari penyakit Crohn, meskipun nilai P multivariat lebih dari 0,05.
• Bahkan, Chow et al melaporkan anemia sebagai prediktor terhadap resisten KS,
yang tidak diverifikasi oleh penelitian oleh Chen et al dan penelitian kami.
• Dalam studi kohort Korea oleh Jeon et al, anemia adalah prediksi KS non-respon
pada 14 d, tetapi itu tidak berlaku pada 1 bulan, 3 bulan dan 1 tahun (P = 0,02,
0,247, 0,057).
• Penelitian lain melaporkan variabel lain, seperti kolitis luas dan skor, sebagai
prediktor respons KS yang buruk termasuk ketergantungan KS, resisten KS dan /
atau pembedahan. Mengingat perbedaan yang luar biasa dalam studi yang
berbeda, penelitian prospektif skala besar menggunakan kriteria evaluasi yang
sama diperlukan untuk mengidentifikasi variabel dalam memprediksi resisten
KS.
Pembahasan
• Setelah satu bulan pengobatan KS, proporsi yang lebih tinggi dari kasus
tergantung KS masih memiliki skor Sutherland tinggi (≥ 6), menunjukkan skor
Sutherland sebagai prediktor risiko lain untuk ketergantungan KS.
• Dalam penelitian sebelumnya, hanya sedikit marker aktivitas penyakit yang
terlihat seperti skor CDAI dan Sutherland untuk analisis korelasi.
• Sebelum memulai KS, sebagian besar kasus menderita penyakit sedang hingga
berat, yang mempersempit perbedaan dalam skor Sutherland. Setelah satu
bulan terapi KS, kami menemukan bahwa skor Sutherland tinggi berkelanjutan
(≥ 6) adalah prediksi ketergantungan KS.
• Yoon et al menemukan bahwa skor Mayo parsial merupakan faktor prediktif
ketergantungan KS pada kasus KU yang naif, sementara Turner et al melaporkan
PUCAI yang dihitung pada hari ke-3 dan hari ke-5 terapi steroid dapat
mengidentifikasi pasien membutuhkan terapi penyelamatan.
• Secara keseluruhan, sebagai indeks komprehensif, skor Sutherland adalah
prediktor yang lebih baik dari ketergantungan KS daripada faktor tunggal.
Pembahasan
• Selain itu, obat tambahan tidak memainkan peran
yang berpengaruh secara statistik dalam respon KS,
yang mungkin dikaitkan dengan tingkat rendah
imunosupresan dan di infliximab (22,8% dan 2,0%)
dan obat tidak teratur dalam penelitian ini.
• Sebuah studi prospektif besar harus dirancang
untuk menilai peran imunosupresan dan di
infliximab pada pasien KU di Cina setelah
perawatan KS.
Pembahasan
• Ada beberapa keterbatasan dalam penelitian kami.
• Pertama, penelitian kami adalah penelitian retrospektif,
dan hasilnya perlu dikonfirmasi oleh studi prospektif.
• Kedua, penelitian ini bukan studi berbasis populasi, dan
kejadian pengobatan KS awal dalam kohort Cina tidak
diketahui.
• Ketiga, sebagian besar kasus penelitian didiagnosis
dengan endoskopi sebelum pemberian KS, tetapi hanya
sedikit yang menjalani pemeriksaan endoskopi kedua
dalam follow-up setelah memulai KS. Hubungan antara
penyembuhan mukosa dan kemanjuran KS masih belum
diketahui. Akhirnya, ukuran sederhana itu relatif kecil.
Pembahasan
• Kesimpulannya, di antara kasus KU Cina sedang hingga
parah dengan pengobatan KS awal, respon primer dan non-
respons terjadi di 95,0% dan 5,0% dalam satu bulan.
• Tanggapan KS yang berkepanjangan, ketergantungan KS dan
non-respon sekunder muncul pada 41,6%, 49,5% dan 4,0%
kasus dalam satu tahun.
• Tingkat operasi kumulatif adalah 6,9% dalam satu tahun.
• Tenesmus memprediksi secara negatif ketergantungan KS
dan penurunan berat badan memprediksi resisten KS.
• Setelah satu bulan pengobatan KS, skor Sutherland
berkelanjutan yang tinggi (≥ 6) adalah faktor risiko lain untuk
memprediksi ketergantungan KS.
Komentar
Latar Belakang
• Meskipun obat-obatan baru (seperti infliximab dan
adalimumab), kortikosteroid (KS) masih banyak digunakan
untuk kolitis ulseratif sedang sampai berat (KU), tetapi
respon klinis dan prediktornya belum secara sistematis
dievaluasi sampai saat ini di kohort Cina, terutama di antara
mereka dengan pengobatan KS untuk pertama kalinya.
Batas penelitian
• Tenesmus ditemukan menjadi prediktor negatif
ketergantungan KS dan penurunan berat badan sebagai
prediktor dari resisten KS dalam satu tahun. Setelah
pengobatan satu bulan, skor Sutherland tinggi yang
berkelanjutan (≥ 6) juga memprediksi ketergantungan KS.
Komentar
Inovasi dan terobosan
• Ini adalah penelitian retrospektif skala besar pertama pasien KU yang
dirawat di rumah sakit dengan terapi KS awal di Cina. Ada beberapa
penelitian tentang prediktor respon klinis terhadap KS, tetapi hanya
sedikit yang melaporkan tanggapan terhadap KS pada kohort Cina,
terutama di antara mereka yang diobati dengan KS untuk pertama
kalinya. Setelah analisis statistik demografi pasien, laboratorium,
karakteristik klinis dan obat-obatan tambahan, tenesmus ditemukan
berhubungan negatif dengan ketergantungan KS. Penelitian sebelumnya
mengabaikan gejala ini dan peran prediktif dalam respon klinis.
Aplikasi
• Penelitian ini mengidentifikasi prediktor tanggapan KS yang buruk, yang
dapat membantu dokter pencernaan mengadopsi pengobatan yang
lebih agresif di awal di antara pasien dengan faktor risiko untuk
menghindari tanggapan KS yang buruk berikutnya.
Komentar
Peer-review
• Makalah ini menjelaskan hasil studi multicenter Cina yang
mengevaluasi efektivitas terapi steroid pada pasien dengan kolitis
ulseratif sedang hingga berat dan menginvestigasi faktor prediktif
untuk keefektifan dan pengembangan ketergantungan steroid
setelah 1 tahun pengobatan. Karena itu sangat menarik.
• Banyak penelitian telah melaporkan hasil pengobatan obat baru
untuk kolitis ulserativa. Baru-baru ini, bagaimanapun, beberapa
penelitian telah meneliti hasil terapi steroid. Preparat steroid
terus digunakan untuk pengobatan kolitis ulseratif aktif di seluruh
dunia.
• Karena makalah ini berfokus pada kemanjuran terapi steroid dan
pengembangan ketergantungan steroid, masalah paling penting
yang terkait dengan terapi steroid, itu dianggap sangat berarti
Terima Kasih 