PERANAN SITOKROM P-450

DALAM METABOLISME OBAT

KELOMPOK 4:
GALIH PRASTYA
SRI WAHYUNI
RABI’A ADHAWIYAH
DAMARA GAYA KIRANA
Peranan Sitokrom P-450 dalam metabolisme obat

• Pada metabolisme obat, gambaran secara tepat sistem enzim yang

bertanggung jawab terhadap proses oksidasi dan reduksi, masih
belum diketahui secara jelas. Secara umum diketahui bahwa
sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses oksidasi.
Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor, yaitu bentuk
tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH) dan
nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH). Sistem oksidasi ini
sangat kompleks, tidak hanya melibatkan NADPH saja tetapi juga
flavoprotein NADPH- sitokrom C reduktase, sitokrom B5, dan feri-
heme protein (feri sitokrom P-450)
• Substrat (RH) berkombinasi dengan oksigen (O2) membentuk
metabolit teroksidasi (ROH) dan air. Reaksi oksidasi substrat ini
berlangsung karena bantuan sitokrom P-450.
Mekanisme reaksi oksidasi substrat dijelaskan
sebagai berikut :
Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein.
Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim,
yaitu (Fe++). RH, dapat membentuk kompleks
Reaksi Metabolisme Fasa I

1. Reaksi Oksidasi
• Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan
reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom P-450. Oksidasi senyawa aromatik
(arena) akan menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui
pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksidasi) yang segera
mengalami penataulangan menjadi arenol.
Reaksi hidroksilasi ini (fasa I) dilanjutkan dengan reaksi konjugasi (fasa II), dengan
asam glukuronat atau sulfat, membentuk konjugat polar dan mudah larut dalam
air, kemudian diekskresikan melalui urin.

• Contoh : metabolit utama fenitoin adalah konjugat O-glukuronida

dan para-hidroksifenitoin.
Contoh obat yang tahan terhadap reaksi hidroksilasi antara lain adalah klonidin, obat antihipertensi,
dan probenesid, obat urikosurik.
Reaksi Oksidasi juga terjadi pada :

a. Oksidasi ikatan rangkap alifatik (Olefin)

• Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih
stabil dibanding arena oksida.

Contoh : Karbamazepin, dimetabolisme menjadi karbamazepin-10,11-

epoksida yang stabil dan berkhasiat sebagai anti kejang. Selanjutnya,
Karbamazepin-10,11 epoksida mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase,
membentun trans-10,11-dihidroksikarbamazepin.
b. Oksidasi atom C-benzilik
• Atom C yang terikat cincin aromatik pada posisi benzilik, dapat mengalami
metabolik oksidatif menjadi alkohol. Metabolit alkohol primer teroksidasi
lebih lanjut menjadi aldehida dan asam karboksilat, sedang metabolit
alkohol sekunder teroksidasi menjadi keton. Alternatif lain, metabolit
alkohol secara langsung berkonjugasi dengan asam glukoronat.

• Contoh : tolbutamid.
c. Oksidasi atom C-alilik
• ∆-THC mempunyai tiga pusat atom C-alilik. Hidroksilasi alilik lebih banyak
terjadi pada C7, menghasilkan 7-hidroksi-∆-THC yang aktivitasnya lebih
besar dibanding ∆-THC. Hidroksilasi alilik juga terjadi pada C6, walaupun
kecil, menghasilkan epimer 6∝ dan 6ᵝ-hidroksi ∆-THC. Metabolise tidak
terjadi pada C3 karena ada pengaruh halangan ruang. Senyawa yang juga
mengalami hidroksilasi alilik antara lain adalah kuinidin, heksobarbital dan
pentazosin.Safrol mengalami hidroksilasi alilik dan benzilik pada atom C1,
dan segera terkonjugasi dengan sulfat membentuk ester reaktif, yang dapat
mengikat ADN dan ARN melalui ikatan kovalen, sehingga safrol bersifat
hepatokarsinogenik.
d. Oksidasi atom C∝-karbonil dan imin
• Diazepam dan flurazepam, suatu turunan benzodiazepin, teroksidasi pada
atom C∝-imin, menghasilkan metabolik 3-hidroksidiazepam, dan kemudian
mengalami N-demetilasi menjadi oksazepam, yang aktif sebagai penekan
sistem saraf pusat.
e. Oksidasi atom C-alifatik dan alisiklik
• Metabolik oksidatif dari pusat C-alifatik dapat terjadi pada gugus metil
ujung (oksidasi ω) menghasilkan alkohol primer, atau pada pusat C sebelum
gugus ujung (oksidasi ω-1) menghasilkan alkohol sekunder. Metabolit alkohol
primer teroksidasi lebih lanjut menjadi aldehida dan asam karboksilat,
sedang alkohol sekunder teroksidasi lebih lanjut menjadi keton. Metabolit
alkohol kadang-kadang dapat secara langsung berkonjugasi dengan asam
glukoronat.
Oksidasi sistem C-N

a. Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik (reaksi N-

dealkilasi oksidatif)
• Pada reaksi oksidasi amin tersier alifatik mula-mula terjadi hidroksilasi pada
C∝ membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara
spontan mengalami pemecahan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan
amin sekunder dan karbonil (aldehid dan keton).
• Gugus alkil terikat pada atom N dengan jumlah atom C kecil, seperti metil,
etil, dan isopropil dengan mudah terdealkilasi. N-dealkilai gugus butil
tersier melalui cara di atas tidak dimungkinkan karena tidak mengandung
atom H pada C∝. Bisdealkilasi amin alifatik tersier berlangsung sangat
lambat sehingga hasil metabolitnya. Contoh : imipramin
b. Oksidasi amin sekunder dan amin primer
• Gugus amin sekunder, baik yang terdapat pada senyawa induk maupun pada
metabolik, dapat mengalami N-dealkilasi, deaminasi oksidatif dan reaksi N-
oksidasi. Amin sekunder mengalami N-dealkilasi menjadi metabolit amin
primer. Contoh : propanolol dan oksprenolol, mengalami N-deisopropilasi
menjadi amin primer.
c. Oksidasi amin aromatik dan senyawa N-heterosiklik
• Amin tersier aromatik dapat mengalami N-dealkilasi oksidatif membentuk
N-ooksida atau mengalami C-hidroksilasi menghasilkan senyawa antara
karbinolamin, yang segera berubah menjadi amin sekunder dan senyawa
karbonil.
d. Oksidasi amida
• Gugus amida mengalami C-hidroksilasi menghasilkan senyawa antara
karbinolamid yang kemudian mengalami N-dealkilasi.

• Contoh : diazepam, mengalami C-hidroksilasi dan N-demetilasi

menghasilkan desmetildiazepam yang aktif sebagai penekan sistem saraf
pusat.
e. Oksidasi sistem C-O (O-dealkilasi oksidatif)
• Pada oksidasi sistem C-O (eter), mula-mula terjadi Ca-hidroksilasi, diikuti
dengan pemecahan ikatan C-O secara spontan, menghasilkan fenol atau
alkohol dan aldehida atau keton. Gugus alkil, dengan jumlah atom Ckecil,
yang terikat pada atom O dengan mudah mengalami O-dealkilasi.
f. Oksidasi sistem C-S
• Gugus C-S dapat mengalami proses metabolisme S-dealkilasi, desulfurasi
dan S-oksidasi (sulfoksidasi)

• 6-(metiltio)-purin mengalami S-dealkilasi menghasilokan 6-merkaptopurin

yang aktif sebagai obat antikanker.
g. Oksidasi alkohol dan aldehida
• Alkohol primer akan teroksidasi, dengan katalisator enzim alkohol
dehidrogenase, menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuki mengalami
oksidasi lebih lanjut, alkohol sekunder dapat teroksidasi menjadi keton
tetapi kemungkinan terjadinya reaksi ini sangat kecil.
h. Reaksi oksidasi lain-lain
• Obat yang mengandung halogen di metabolisis melalui proses dehalogenasi
oksidatif.

• Contoh : halotan, obat anestesi sistemik, mengalami hidroksilasi

membentuk senyawa antara karbinol, dan secara spontan melepas HBr
nmenghasilkan asam trifluoroasetat reaktif yang dapat membentuk ikatan
kovalen dengan protein mikrosom hati.
Reaksi Reduksi

a. Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton)

Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral dan
kemudian tereduksi menjadi trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-
hipnotik.
b) Reduksi gugus nitro dan azo
• Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula
tereduksi menjadi nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin yang
segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.
c) Reaksi reduksi lain-lain
• Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan
memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-
dietilditiokarbamat