HUBUNGAN STUKTUR DENGAN

PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI

DAN EKSKRESI OBAT

OLEH.
RUDIN,S.SI,M.KES,APT
ABSORPSI

 PROSES MASUKNYA OBAT DARI TEMPAT PEMBERIAN KE DALAM DARAH

 ABSORPSI OBAT KEBANYAKAN TERJADI SECARA DIFUSI PASIF
 DIFUSI PASIF MENGIKUTI HUKUM FICK :

Hanya bentuk nonion

Kelarutan lemak

Berdifusi
Proses absorpsi

Membran sel epitel

P Obat terionisasi (bentuk ion)

E
D
M U
A
B S
R
U U
A
L S
H
U
Obat tak terion
H (bentuk nonion)

Lipid bilayer
 PRINSIP ABSORPSI OBAT

Kebanyakan obat

Asam Lemah
Elektrolit lemah
Basa Lemah

Elektrolit Lemah akan terionisasi

membentuk ionnya
Sesuai dengan
persamaan Henderson-
Konstanta Ionisasi
Derajat ionisasi obat Obat (pKa) dan pH Hasselbalch
larutan obat berada
Jadi...

Obat Obat
Asam Lemah Asam Lemah

Lingkungan Lingkungan
Asam Basa

Non Ion Ion

Distribusi

 Melibatkan protein plasma

1. Albumin = mengikat obat asam dan netral
Site I = Warfarin, fenilbutazon, fenitoin, as.valproat, sulfonamid, bilirubin (Warfarin site)
Site II = Diazepam, benzodiazepin, AINS, Penisilin (Diazepam site)
2. α-glikoprotein (a1-acid glycoprotein) = mengikat obat basa (Amfetamin, efedrin, kuinidin)
3. CBG (Corticosteroid-binding globulin) = mengikat kortikosteroid
4. SSBG (Sex Steroid-binding globulin) = Hormon kelamin
 Proses Distribusi

sel pH 7
pH 7,4

O Cairan interstisial

O B
IP ↑ = Lipofilik P Larut Lemak
IP ↓ = Hidrofilik

Asam Larut air 1. Otak memiliki sawar

O P 2. Tdk terdpt celah pd
Vol. obat Basa sel endotel
terdistribusi dlm Vd 3. Hanya obat yang
kadar plasma
larut baik dlm lemak yg
akan absorpsi
O dlm plasma↑ = Vd ↓ Pembuluh Membran sel
O dlm plasma↓ = Vd ↑ darah endotel
Interaksi pergeseran protein

↑ IP : ≥ 85% Bergeser sedikit, ↑ jumlah obat

(kadar obat bebas ↓) bebas secara bermakna

a
k obat bebas tidak habis
Vd ↓: ≤ 0,15 L/kg i terdistribusi
(↑ Jumlah obat bebas) b ↑ kadar plasma yg bermakna
a
t

IT sempit ↑ kadar plasma yg bermakna

(Margin of safety)
Contoh pergeseran ikatan protein (Site I)

Menggeser warfarin
F : Fenilbutazon
W: Warfarin F
A : Albumin IP : 99%
W Vd : 0,14 L/kg
IT sempit
A

W Bebas

Pendarahan
Metabolisme

 Terutama terjadi di hati (membran endoplasmic reticulum)

 Metabolisme yang lain (ekstra hepatik) = dinding usus, ginjal, paru, darah,
otak, kulit, juga lumen kolon (oleh flora usus)
 Tujuan metabolisme

Non polar(Larut lemak) Polar (Larut air) Ekskresikan

Inaktif

> Aktif (Jika asalnya prodrug)

Aktif
< aktif

Toksik
 Reaksi metabolisme

1. Fase I = Oksidasi, reduksi, hidrolisis

 Obat dibubuhi gugus polar (gugus hidroksil, gugus amino, karboksil, sulfihidril, dll)
 untuk dapat bereaksi dengan substrat endogen pada reaksi fase II
 Hasilnya => polar, inaktif, >aktif, <aktif
2. Fase II = Reaksi konjugasi dengan substrat endogen (As.glukuronat, as.sulfat, as.asetat, as.amino)
 Obat yang sudah memiliki gugus-gugus tersebut dapat langsung bereaksi dengan substrat
endogen
 Hasilnya => sangat polar, inaktif
3. Hasil reaksi fase I dapat juga cukup polar untuk langsung diekskresikan lewat ginjal tanpa harus
melewati reaksi fase II
 Reaksi paling penting

Reaksi oksidasi membutuhkan enzim cytochrome P450 (CYP 450) dalam endoplasmic reticulum
1. CYP 3A4/5 (30% dari total CYP di hati)
 Memetabolisme 50% obat (merupakan enzim terpenting)
 Isoenzim terletak diepitel usus halus (70% dari total CYP di usus halus) dan di ginjal
2. CYP 2D6 (2-4% dari total CYP di hati)
 Memetabolisme 15-25% obat
 Dikenal dengan nama debrisoquine hydroxylase
3. CYP 2C (20%) : CYP 2C8/9 dan 2C19
 CYP 2C8/9 memetabolisme 15% obat
4. CYP 2E1 (6-7%)
 Memetabolisme 2% obat
Interaksi dalam metabolisme

Induksi Inhibisi

Kompetitif
↑ Sintesis enzim Hambatan terjadi Karena merupakan
metabolisme secara langsung substrat dari enzim
yang sama

↑ kecepatan
metabolisme
↓ Dosis
Non kompetitif
Membutuhkan ↑ Karena Bukan
dosis obat substrat dari enzim yg
bersangkutan /
ikatannya reversible
Terjadi toleransi Agar tidak toksik
farmakokinetik
Gangguan pada metabolisme

Penyakit hati (sirosis, hati Sirosis parah

berlemak, kanker hati) (metabolisme 30-50%)

Penyakit yang mengurangi perfusi hati

(gagal jantung dan syok)

Penurunan distribusi obat

Ekskresi

 Organ terpenting (ginjal)=> kematangan ginjal usia 6-12 bulan, menurun

1% tiap tahun ketika dewasa
 Ekskresi obat dalam bentuk utuh maupun metabolitnya
 3 tahap proses ekskresi
1. Filtrasi glomerulus Menghasilkan Ultra filtrat
(plasma minus protein)

Filtrasi glomerulus
Semua obat bebas akan
keluar dalam ultra filtrat

Obat terikat protein tetap

berada dalam darah
 2. Sekresi Aktif (dari dalam darah)

Ke Lumen tubulus proksimal

Terjadi
Melalui

Transporter membran MRP (Multidrug-

resistance protein) Transporter membran P-glikoprotein (P-gp)

Untuk anion organik, konjugat

Untuk kation organik dan zat netral
(Penisilin, probenesid, glukuronat, sulfat,
(kuinidin, digoxin)
konjugat glutation)

Terjadi kompetisi antara asam-asam organik dan basa-basa organik

Sekresi
Contoh sekresi aktif

 Dimanfaatkan oleh pengobatan gonorhea menggunakan derivat penisilin

 Memperpanjang kerja ampisilin dosis tunggal bila diberikan bersama probenesid
 Karena probenesid menghambat sekresi aktif ampisilin di tubulus ginjal karena
berkompetisi untuk transporter membran yang sama yaitu MRP
 3. Reabsorpsi aktif

 Terjadi di sepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat yang larut lemak
 Oleh karena itu derajat ionisasi tergantung pada pH larutan
 Hal ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal pada keracunan suatu obat asam
atau basa
1. obat asam yang relatif kuat (pKa ≤ 2) dan obat basa yang relatif kuat (pKa ≥ 12 misalnya
guanetidin) terionisasi sempurna pada pH ekstrim urin akibat asidifikasi dan alkalinisasi paksa (4,5-
7,5)
2. Obat asam yang sangat lemah (pKa > 8, misalnya fenitoin) dan obat basa yang sangat lemah
(pKa ≤ 6 misalnya propoksifen)tidak terionisasi sama sekali pada semua pH urin
 Hanya obat asam (pKa antara 3 dan 7,5) dan obat basa (pKa antara 6 dan 12) yang dapat
dipengaruhi pH urin
Contoh reabsorpsi pasif

1. Keracunan fenobarbital (asam, pKa = 7,2) atau salisilat (asam, pKa = 3)

 Diberikan NaHCO3 untuk membasakan urin
 Sehingga ionisasi meningkat
 bentuk nonion yang direabsorpsi menurun, sedangkan bentuk ion yg akan
diekskresikan meningkat

2. Keracunan amfetamin (basa, pKa = 9,8)

 Diberikan NH4Cl untuk meningkatkan ekskresi
 Ekskresi selain ginjal

1. Empedu diteruskan ke dalam usus keluar bersama feses

2. Paru untuk mengeliminasi gas anastetik umum
3. ASI, saliva, keringat, air mata (kadar obat dalam saliva = kadar obat bebas dalam plasma)
4. Saliva berperan untuk mengukur kadar obat jika sukar memperoleh darah
5. Rambut dan kulit (mempunyai kepentingan forensik)