Apoptosis May Explain the Pharmacological

Mode of Action and Adverse Effects of

Isotretinoin, Including Teratogenicity
Jesica Tatang. Efraim F. Jambormias. Chrissanty. Eldaa Prisca. Jemmy Gunawan.
Jessica Filbertine. Juliana Rajagukguk. Yovita Gotama. Stefanie Louissa.
 Apoptosis and Terminal
Differentiation
Pada keratinosit Apoptosis juga
epidermal primer, mempengaruhi dalam
Retinoids memodifikasi ATRA  regulasi gen proses sekresi holokrin
diferensiasi keratinosit yang terkait dengan dari sebosit seperti
kontrol siklus sel dan induksi telogen pada
program kematian sel siklus rambut

Kematian ligand TRAIL

Hipotesis  efek
berpengaruh pada Apoptosis penting
isotretinoin pada sel
diferensiasi keratinosit untuk homeostatis
non-target dimediasi
yang membutuhkan jaringan dan
oleh apoptosis yang
aktivasi caspase dan diferensiasi epidermal
diinduksi isotretinoin
ekspresi p63
 Apoptosis and Inflammatory
Bowel Disease
Walaupun pasien yang diobati dengan isotretinoin tidak mengalami
perkembangan atau gangguan menjadi IBD namun peningkatan risiko
untuk IBD pada subgrup pasien tidak dapat dieksklusi

Pada studi dilaporkan kematian sel epitel intestinal (IEC) pada

ileum dan kolon yang mewakili bentuk patogen dari IBD

Pada subgroup pasien yang rawan berkembang IBD, pengobatan

dengan isotretinoin dapat memperburuk apoptosis IEC
 Craniofacial Cardiac

APOPTOSIS &
TERATOGENISITAS Tymic CNS

Pengingkatan apoptosis neural crest cell

Heart defect
Depresi dan
Apoptosis
Sistem limbik
(hipokampus) 
neurogensis.
Gangguan pada sistem
limbik (neurogensis)
akan menyebabkan
gangguan mood.
Isotretinoin 
menyebabkan gangguan
pada neurogenesis.
 APOPTOSIS AND MUCOCUTANEOUS
SIDE EFFECTS
Mengubah
Ketidakseimbang fungsi
an kematian sel pertahanan
dan pertumbuhan kulit  ↑ water
Aktivasi TRAIL sel loss  xerosis
kulit & cheilitis

↓ Produksi
Apoptosis sebosit
ATRA sebum

Induksi gen Kornifikasi

CASP3, (apoptosis ↓ ketebalan
CASP6, CASP7 epidermal korneum
& CASP9 keratinosit)

Efek samping terjadi secara dose-dependent

Hepatocyte
Apoptosis
Isotretinoin
(ATRA)menginduksi
apoptosis hepatosit (gen
Hep3B, HepG2)  ↑ ALT &
AST

FoxO1 mengatur protein

transfer microsomal
trigliserida  ↑ sintesis VLDL
di hepar
 Apoptosis dan
Myopati
Keluhan pada daerah otot dan peningkatan Kreatinin
Kinase dalam darah, yang merupakan penanda spesifik
dari kerusakan otot  16-51% kasus pasien jerawat yang
menjalani pengobatan dengan isotretinoin
Manifestasi klinis lain dapat berupa:
Myalgia & kekakuan
Lainya: myopati dan rhabdomyolisis
Meski belum ada bukti kuat, myalgia yang timbul akibat
induksi isotretinoin masih mungkin dikaitkan dengan
aktivasi sel apoptosis otot oleh TRAIL
 Apoptosis dan Fertilitas
• Peningkatan jumlah folikel

Wanita ovarium dengan

apoptosis granulosa
sel

• Percobaan pada tikus gangguan

Pria
spermatogenesis
• Pada bunglon gangguan
spermatogenesis dan apoptosis sel
germinal testis
Apoptosis dan Alopecia
Penggunaan jangka panjang isotretinoin dengan
dosis tinggi  mempengaruhi peningkatan
kerontokan rambut dan telogen effluvium pada
individu yang rentan

Folikel rambut melalui tahap berulang 

proliferasi sel dan kematian sel yang terprogram
ATRA menginduksi regresi folikel rambut yang prematur
 tahap seperti katagen pada folikel rambut manusia

Pemanjangan batang rambut

berkurang setelah 2 hari
Kelompok
ATRA 80% masuk ke tahap seperti
katagen dalam keadaan
prematur pada hari ke-6 (hanya
30% pada kontrol)

Sesuai dengan adanya upregulasi sel apoptosis pada

kelompok yang mendapat perawatan ATRA
Isotretinoin  retinoid pilihan untuk kemopreventif pada xeroderma
pigmentosum dan sindrom karsinoma sel basal nevoid

Retinoid sistemic peran penting pada tatalaksana cutaneous T-cell

lymphoma

Isotretinoin  mediasi apoptosis sel-sel ascites pada Dalton’s lymphoma

Menginduksi apoptosis B16F-10 pada sel-sel melanoma

Digunakan pada terapi acute promyelocytic leukaemia ATRA induksi

ekspresi TRAIL  apoptosis sel leukaemia

Isotretinoin pada terapi neuroblastoma (tumor ganas anak-anak, berasal dari

sel-sel puncak syaraf perifer)  prognosis jadi lebih baik

Apoptosis Sel Kanker

 Apoptosis Sel Kanker
Ada bukti baru-baru ini bahwa isotretinoin mempotensiasi
efek apoptosis obat lain, seperti melatonin pada sel
neuroblastoma.
Dengan demikian, apoptosis yang diinduksi isotretinoin
rupanya menargetkan sel-sel puncak saraf selama
embriogenesis serta sel-sel neuroblastoma yang berasal
dari sel saraf.
Secara keseluruhan  efek kemopreventif dan anti kanker
isotretinoin  apoptosis yang diinduksi isotretinoin
 Kesimpulan
Mekanisme dari aksi dan efek samping isotretinoin
adalah apoptosis.

Apoptosis terjadi pada sebosit, sel neural crest, dan

sel leukaemia.

Variasi genetik (Polimorfisme RARA) menimbulkan

efek samping isotretinoin: arthagia, myalgia, epistaxis,
dan cephalgia.