BIAS,

CONFOUNDING
AND INTERACTION
 Penelitian epidemiology untuk mengetahui etiology suatu
penyakit harus menguji hipotesis apakah ada hubungan
antara paparan dan penyakit.

Jika hasil analisis menunjukkan ada

hubungan/asosiasi, pertanyaan pertama
yang harus muncul adalah.....................

Apa betul ada hubungan?

Mungkinkah hubungan itu terjadi karena
kebetulan saja?

Mungkinkah hubungan itu muncul karena ada

bias?
 Bias

semua kesalahan sistematik pada

rancangan penelitian sampai analisis hasil
penelitian yang menyebabkan perkiraan
pengaruh paparan terhadap resiko
terjadinya penyakit/event tidak tepat.
 Selection Bias
Jika kasus/kontrol atau individu yang
terpapar dan yang tidak terpapar dipilih
Populasi sedemikian rupa sehingga nampaknya
Disease Healthy ada hubungan antara penyakit/event
exposed exposed dengan paparan meskipun pada
kenyataannya tidak ada hubungan.
Disease Healthy
unexposed unexposed Study sample

b. Berksonian bias: selection bias

pada case control study dengan
subjek pasien yang dirawat
dirumah sakit
a. medical surveillance bias
 contoh

Screening penyakit tertentu pada kelompok

volunteers dan non-volunteers. Kemungkinan
insidensinya akan lebih tinggi pada kelompok yang
mana?

Membandingkan kesehatan karyawan pabrik yang

terpapar zat aktif tertentu dengan kesehatan
populasi umum? Kelompok mana yang mungkin
lebih sehat?
Case-control study including all cases Case-control study including 50% of cases
and all non-cases of a defined and 10% of non-cases of a defined
population population
Risk factor Cases Non-cases Risk factor Cases Non-cases
Present 500 1800 Present 250 180
Absent 500 7200 Absent 250 720
Total 1000 9000 Total 500 900
exposure exposure odds
odds

Case-control study including 50% of cases

and 10% of non-cases of a defined
population
Risk factor Cases Non-cases
Present 500x60%=300 180
Absent 500x40%=200 720 Biased exposure odds in cases
Total 500 900 Unbiased exposure odds in
control
exposure odds Biased odds ratio
 Mengontrol Selection bias

Mendefinisikan kriteria seleksi kasus dan kontrol

dengan jelas

Mendefinisikan kriteria exposed dan non-

exposed dengan jelas

Randomized clinical trial

 information bias
akibat dari definisi variable penelitian yang tidak tepat atau
prosedur pengumpulan data yang tidak sempurna yang
menyebabkan misklasifikasi paparan atau status outcome
(penyakit/event).

a. Exposure identification bias b. Outcome identification bias

•imperfect definition of the level of •imperfect definition of the outcome or
exposure errors at data collection stage
•affect cohort and case-control studies •affect cohort and case-control studies
 Recall bias  Observer bias
 most often cited  non-masked
 case-control study  mostly at cohort study
 Interviewer bias  Respondent bias
 non-masked  exaggerate the outcome
 trying to clarify  not aware of the outcome.
 Differential misclassification

Classification error that depend on the values of other variables

Contoh 1: hubungan antara emphysema dengan merokok. Emphysema bisa

tidak terdiagnosis dengan pemeriksaan rutin. Perokok mungkin lebih sering
memeriksakan dirinya ke dokter (other variable), dan kemungkinan
emphysema untuk terdiagnosis lebih awal menjadi besar. Sehingga incidence
emphysema akan lebih tinggi pada kelompok perokok

Contoh 2: case-control study pada malformasi kongenital. Ibu dari janin

dengan malformasi kongenital cenderung untuk lebih bisa mengingat semua
paparan yang mungkin menyebabkan malformasi kongenital, dibanding ibu
dari janin yang sehat.
 Non-differential
classification
Classification error that does not depend on the values of other variables
contoh: false positive: unexposed classified as exposed,
false negative: exposed classified as unexposed

• Non-differential classification when there are two categories.

1.the bias is always in the direction toward the null values of 1.0
2.not a great concern for epidemiologist
3.contoh misclassification 1 arah:
No misclassification 30% exposure misclassification in each group
Exposure Cases Controls Exposure Cases Controls

Yes 50 20 Yes 50-15=35 20-6=14

No 50 80 No 50+15=65 80+6=86
2. Non-differential classification when there are more than two categories

Contoh: misklasifikasi kategori exposure antara ‘tidak ada exposure’, ‘exposure

lemah’, dan exposure kuat’.

Controlling information bias:

- protokol standard untuk data collection
- sumber data dan metode pengumpulan data untuk semua kelompok
penelitian sama
- masking/interviewers atau staf penelitian tidak mengetahui status
exposure/penyakit subject
 Bias Sampel
• Bias visibilitas: sample penelitian yg dapat diidentifikasi
dan dijangkau

• Bias urutan: sampel urutan abjad, angka, jalan rumah, dll

• Bias Aksesibilitas: sampel dipilih oleh petugas lapangan

paling mudah dijangkau

• Bias klaster: sampel berada klaster/tempal tinggal yg

berdekatan

• Bias Afinitas: sampelsaat peneliti mewawancarai

responden
 tipe bias apa yang mungkin
terjadi?
Case-control study. Cases adalah pasien anemia aplastik di RS A dan B yang
merupakan RS besar rujukan. Control adalah populasi umum.

Hubungan antara penggunaan alat kontrasepsi hormonal dengan kejadian kanker

payudara. Interviewer tahu bahwa responden memiliki kanker payudara.
interviewer berusaha memastikan bahwa responden pernah menggunakan alat
kontrasepsi hormonal, meskipun diawal responden sudah mengatakan tidak
memakai alat kontrasepsi hormonal

Perbandingan antara kejadian hipertensi pada orang kulit hitam dan kulit putih.
Sudah ada penelitian penelitian sebelumnya yang menyebutkan insidensi
hipertensi lebih tinggi pada populasi kulit hitam. Akibatnya dokter cenderung lebih
mudah memberikan diagnosis hipertensi pada kelompok kulit hitam

Studi pengaruh konsumsi kopi terhadap kejadian migrain. Responden yang selalu
minum kopi berusaha untuk membenarkan hipotesis penelitian dengan
mengeluhkan mempunyai migrain, meskipun belum tentu benar-benar migrain.
CONFOUNDING
 Definisi

situasi dimana terdapat asosiasi non kausal

antara exposure dan outcome yang disebabkan
oleh variable ketiga (confounding
variable/confounder)

cenderung lebih mudah ditemukan pada

observasional study daripada experimental study
(randomization)
 overall crude mortality rates age-adjusted crude mortality rates

Costa Rica 3.8 per 1000 Canada 3.2 per 1000

Venezuela 4.4 per 1000 United States 3.6 per 1000

Mexico 4.9 per 1000 Costa Rica 3.7 per 1000

Cuba 6.7 per 1000 Cuba 4.0 per 1000

Canada 7.3 per 1000 Venezuela 4.6 per 1000

United States 8.7 per 1000 Mexico 5.0 per 1000

Confounding by severity/indication: Intervensi medis untuk
COPD sering menyebabkan outcome yang kurang baik.

Misal: terapi oksigen jangka lama berhubungan dengan

peningkatan readmission, tetapi biasanya terapi oksigen
jangka lama untuk COPD diberikan jika status penyakitnya
sudah berat.

Konsumsi vitamin C yang rendah berhubungan dengan

peningkatan resiko kanker kolon. Bisa jadi karena orang-orang
yang mengkonsumsi lebih banyak vitamin C juga mempunyai
gaya hidup yang lebih sehat.
 Pedoman
Confounding variable memiliki hubungan
kausatif dengan outcome Exposure

dan

mempunyai hubungan kausatif atau non-

Confounder ?
kausatif dengan exposure

tetapi
Outcome
bukan variable perantara antara exposure
dan outcome
 Country terapi oksigen
jangka lama

Keparahan
age distribution ? COPD ?

Mortality readmission

Vitamin C
intake Obesity
SES

?
diet lain,
hypertension ?
lifestyle
Kanker
Kolon Mortality
Directed Acyclic Graphs (DAGs)
 pengecualian
“confounding” karena alokasi random
assess imbalance
“confounder” tidak menyebabkan outcome, tetapi menjadi penanda
adanya faktor kausal lainnya yang belum terukur
gender: KAP, hormonal
“confounder” sebagai variabel perantara antara exposure dan outcome

maternal
smoking tetap perlu dilakukan adjustment

Low birth weight other mechanisms?

Mortality
 Excess Risk

% Excess Risk=

American Changing Lives Longitudinal Survey

membandingkan mortality rate pada kelompok ekonomi lemah dan tinggi

RRU = age and demography adjusted mortality rate ratio

= 3.2
RRA = adjusted for smoking, alcohol drinking, body weight, lifestyle
= 2.8

% Excess Risk =
 Note:
% Excess Risk= additive scale

%Excess Risk=

multiplicative scale
=

kedua formula diatas tidak bisa diterapkan jika RR <1

(protective factor)
A Aspirin B Aspirin

collider
platelet ? platelet ?
aggregation aggregation

Coronary Coronary
Heart Genetic Heart
Disease Disease
variant

memperhitungkan collider akan membuat estimasi asosiasi antara CHD dengan

aspirin maupun periodontal disease menjadi salah.

periodontal periodontal
disease disease

tooth loss
? collider
tooth loss
?
Diet Coronary Diet Coronary
Heart SES Heart
Disease Disease
 apakah ada
confounders?
apakah variable confounding berhubungan dengan
exposure dan outcome?

apakah asosiasi antara exposure-outcome yang nampak

dari crude analysis mempunyai arah dan besar yang
sama dengan arah dan besar asosiasi dari masing-
masing strata?

apakah asosiasi antara exposure-outcome yang nampak

dari crude analysis mempunyai arah dan besar yang
sama dengan arah dan besar asosiasi setelah diadjust
dengan confounding variable-nya.
 apakah variable confounding berhubungan dengan
exposure dan outcome?

studi: hubungan antara faktor resiko gender laki-laki dengan malaria

Malaria Control Total
Males 88 68 156
Females 62 82 144
Total 150 150 300

OR=1.71

confounder vs exposure confounder vs outcome

mostly mostly Malaria Control Total
outdoor indoor
Total
mostly
Males 68 88 156 outdoor
68 88 156

Females 13 131 144 mostly

indoor
13 131 144
Total 150 150 300
Total 150 150 300
OR=7.8
OR=5.3
 apakah asosiasi antara exposure-outcome yang nampak
dari crude analysis mempunyai arah dan besar yang sama
dengan arah dan besar asosiasi dari masing-masing strata?

mostly outdoor mostly indoor

Cases Control Cases Control

Males 53 15 Males 35 53
Females 10 3 Females 52 79
Total 63 18 Total 87 132

OR=1.06 OR=1.0

OR dikedua strata ~ 1 dan jauh berbeda dengan crude OR sehingga confounder ini
bisa menjelaskan hubungan antara gender laki-laki dan kejadian malaria

Jika OR dikedua strata tidak sama dan tidak jauh berbeda dengan crude OR maka
confounder ini tidak bisa menjelaskan hubungan antara gender laki-laki dan
kejadian malaria
 apakah asosiasi antara exposure-outcome yang nampak
dari crude analysis mempunyai arah dan besar yang sama
dengan arah dan besar asosiasi setelah diadjust dengan
confounding variable-nya

ORMH =

mostly outdoor
Cases Control

Males 53 15 ORMH =
Females 10 3
Total 63 18 OR=1.06

mostly indoor
Cases Control OR=1.0

Males 35 53
Females 52 79
Total 87 132
 Catatan Tambahan
Gunakan strategi yang berbeda untuk mengukur confounding
best evidence: perbedaan antara crude dan adjusted OR
melihat arah OR
stratification
Confounding bukan fenomena ‘ada atau tidak ada’
Korelasi antara confounder dan exposure : collinearity
confounders
present absent
present
exposure
absent
Residual confounding
misal: merokok: jumlah, jenis, durasi, waktu sejak berhenti
merokok, dll. Confounding masih ada jika hanya diadjust terhadap
merokok atau tidak merokok.
Jenis confounding

No Jenis confounding RRU RRA

1 Positive 3.5 1.0
2 Positive 3.5 2.1
3 Positive 0.3 0.7
4 Negative 1.0 3.2
5 Negative 1.5 3.2
6 Negative 0.8 0.2
7 Qualitative 2.0 0.7
1.0 8 Qualitative 0.6 1.8

unadjusted
adjusted
• Conditional confounding
Variable A
sebelum adjustment sesudah adjustment
Variable Z bukan confounder confounder
Variable Z confounder bukan confounder

• Confounding and bias

INTERACTION
 Definisi
situasi dimana dua atau lebih faktor resiko saling memodifikasi
efek faktor resiko dalam hal kejadian atau level outcome.
atau situasi dimana observed joint effect antara dua variable
berbeda dengan expected effect-nya jika independen.
disebut juga effect modification
efek exposure terhadap outcome akan berbeda tergantung ada
tidaknya effect modifier (variable lain)
bukan confounding
positive interaction/synergistic: effect modifier memperkuat
efek exposure terhadap outcome
negative interaction/antagonistic: effect modifier
memperlemah efek exposure terhadp outcome
 Konsep
Heterogeneity/homogene
ity of effect
Apakah ada asosiasi antara
faktor resiko X dengan
penyakit Y?

Ya
Apakah asosiasi itu akibat Ya
adanya confounding atau Confounding
bias?

Tidak
Ada interaksi/efek
Apakah besarnya asosiasi modifikasi
sama diantara subgroup
dalam populasi?
Tidak ada interaksi
contoh: diabetes sebagai faktor resiko kuat
terjadinya CHD pada wanita daripada laki-laki.
gender memodifikasi faktor resiko diabetes
terhadap CHD

contoh: efek paparan asbestos terhadap kejadian

kanker paru dimodifikasi oleh rokok. Efeknya
lebih kuat pada perokok dibanding bukan
perokok.
 Additive Interaction
pada cohort study

Contoh: tidak ada additive interaction Contoh: ada additive interaction

Incidence rate Attributtable Incidence rate Attributtable
Z A Z A
per 1000 Risk per 1000 per 1000 Risk per 1000

No No 10 0 No No 5 0

Yes 20 10 Yes 10 5.0

Yes No 30 0 Yes No 10 0

Yes 40 10 Yes 30 30.0

Risk/Rate of Y per 1000

Risk/Rate of Y per 1000

Z+
Z+
Z- Z-
 Observed and Expected
Joint Effects
A. Tidak ada interaksi: observed joint effect
dari faktor A dan Z sama dengan penjumlahan
efek kedua faktor tersebut
B. Ada interaksi positif: observed joint effect
dari faktor A dan Z lebih besar dari
penjumlahan efek kedua faktor tersebut

A + Z A + Z
A+Z A+Z *
expected expected

observed observed
C. Ada interaksi negatif: observed joint effect
dari faktor A dan Z lebih kecil dari
penjumlahan efek kedua faktor tersebut

A + Z
A+Z *
expected
observed
Multiplicative interaction
pada cohort study

Tidak ada multiplicative interaction

observed IR/1000 observed RR/1000

Expected joint RR= 2.0 x 3.0 = 6.0
A- A+ A- A+
Z- 10 30 Z- 1.0 3.0 Observed joint RR= 6.0
Z+ 20 60 Z+ 2.0 6.0

Ada multiplicative interaction

observed IR/1000 observed RR/1000

Expected joint RR= 2.0 x 3.0 = 6.0
A- A+ A- A+
Z- 10 30 Z- 1.0 3.0 Observed joint RR= 9.0
Z+ 20 90 Z+ 2.0 9.0
 Neonatal death rates per 1000 live births according to smoking status of
the mother and education of the father, Washington County, 1953-1963

Estimated no of Rate/1000 Live AR’/1000 live

Father education Mother’s smoking RR
live births Birth births (exposed)

No 5967 14.9 0 1.0

9+ grades
Yes 3833 17.1 2.2 1.1
No 1967 16.4 0 1.0
0-8 grades
Yes 767 46.1 29.7 2.8

Incidence/1000 live births by AR/1000 live births by

RR by mother smoking
mother’s smoking mother smoking

Father education No Yes No Yes No Yes

9+ grades
unexposed 14.9 17.1 0 2.2 1.0 1.1
0-8 grades
exposed 16.4 46.1 1.5 31.2 1.1 3.1

Expected joint effects:

Additive: AR= 1.5+2.2 = 3.7 per 1000 live births
Multiplicative: RR=1.1 x 1.1 = 1.2
Observed joint effects:
Additive: AR= 31.2 per 1000 live births
Multiplicative: RR=3.1
 Estimated no of Rate/1000 Live AR’/1000 live
Father education Mother’s smoking RR
live births Birth births (exposed)

No 5967 6.1 0 1.0

9+ grades
Yes 3833 11.1 5.0 1.8
No 1967 12.3 0 1.0
0-8 grades
Yes 767 19.8 7.5 1.6

Incidence/1000 live births by AR/1000 live births by

RR by mother smoking
mother’s smoking mother smoking

Father education No Yes No Yes No Yes

9+ grades
unexposed 6.1 11.1 0 5.0 1.0 1.8
0-8 grades
exposed 12.3 19.8 6.2 13.7 2.0 3.2

Expected joint effects:

Additive:
Multiplicative:
Observed joint effects:
Additive:
Multiplicative: