Kelainan Hematologi sebagai

Faktor Resiko Stroke

dr. Poppy Andita. W

Pembimbing : Dr. dr. Salim Harris, SpS(K),FICA

Dr. dr. Al Rasyid, SpS(K)
dr. Taufik Mesiano, SpS(K)
dr. Rakhmad Hidayat,Sp.S(K)
 Latar belakang
• Gangguan hematologi
1,3 % dari seluruh penyebab stroke akut.
4 % gangguan pembuluh darah serebral dewasa muda.

• Penelitian rumah sakit universitas del Sagrat Cor Barcelona :

stroke iskemik 1,3 %
stroke perdarahan 1 %.

Keadaan protrombotik atau trombofilik merupakan penyebab 5-10 % lesi iskemik

usia muda tanpa faktor resiko lain. (< 50 tahun)
Penelitian Martinez, et al defisiensi protein C, protein S dan antitrombin
ditemukan pada 10 dari 70 pasien stroke iskemik usia muda.

Arboix A, Jiménez C, Massons C, Parra O, Besses C. Hematological disorders: a commonly unrecognized cause of acute stroke. Expert Review of Hematology. 2016
Kelainan Hematologi sebagai Faktor Resiko Stroke

• Kelainan jumlah sel darah

• Anemia
• Eritrositosis
• Trombositopenia
• Trombositosis
• Leukositosis
• Hiperkoagulable state pada keganasan
• Koagulopati
• Koagulasi intravaskular diseminata (DIC)
• Status protombotik atau trombofilik
• Sindrom antifosfolipid
• Defisiensi antitrombin
• Defisiensi protein C
• Resistensi protein C yang teraktivasi
• Defisiensi protein S
• Faktor VIII
• Hiperhomosistein
Anemia
• Anemia defisiensi zat besi mungkin dapat merupakan penyebab stroke pada usia muda.
• 50 persen penyebab anemia
• hipoksia berat dan anemia berat yang menyebabkan defisit neurologis reversible.
• Pada beberapa kasus anemia defisiensi zat besi yang berat menyebabkan stroke pada
dewasa muda yang juga memiliki trombosis arteri karotis.
• Anemia berat juga dapat memicu hipoksia berat yang dapat menyebabkan stroke oleh
karena berkurangnya suplai oksigen ke otak.
• Anemia sel sabit juga ditemukan merupakan keadaan yang menyebabkan stroke.
• lebih sering pada anak, namun dapat juga ditemukan pada dewasa muda sekitar usia 20-
29 tahun.
• Penatalaksaan kondisi anema sel sabit dalam menaikan kadar Hb sebaiknya tidak diatas
10 mg/dl kecuali jika kadar HbS pada pasien kurang dari 30 persen karena akan semakin
menimbulkan hiperviskositas
Eritrositosis
Polisitemia vera : Tatalaksana :

gangguan mieloproliferasi yang ditandai • sitoreduksi dengan hidroxy urea pada

peningkatan sel darah merah juga pasien usia lebih dari 60 tahun,
terdapat trombositosis dan leukositosis. dengan atau tanpa riwayat
trombositosis.
• Infark serebral  10-20 % pada • Phlebotomi dikerjakan dengan target
polisitemia vera, dengan manifestasi Ht kurang dari 45 %.
infark luas, TIA atau lakunar infark. • Aspirin sebagai profilaksis trombosis
direkomendasikan untuk pasien yang
tidak memiliki kontraindikasi.

Arboix A, Jiménez C, Massons C, Parra O, Besses C. Hematological disorders: a commonly unrecognized cause of acute stroke. Expert Review of Hematology. 2016
Patofisiologi :

Mutasi JAK 2
↓
aktivasi P selektin
↓
leukosit dan trombosit untuk menempel pada
endotel
↓
memicu keadaan protrombotik.

Disamping itu terjadi hiperviskositas akibat

peningkatan trombosit, leukosit dan eritrosit.
↓
stroke iskemik
Trombositopenia

• Trombosit diatas 30.000 jarang untuk komplikasi stroke perdarahan.

• Lesi intraparenkim yang terjadi umumnya multiple dengan ukuran
perdarahan yang bervariasi, dari petekie hingga perdarahan intraparenkim
yang luas. Perdarahan retina juga dapat terlihat dari funduskopi.
• Penyebab trombositopenia diantaranya adalah :

1. Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)

ITP kronik dapat terjadi pada dewasa. Resiko stroke perdarahan ada 1,4 %
pada dewasa.

Arboix A, Jiménez C, Massons C, Parra O, Besses C. Hematological disorders: a commonly unrecognized cause of acute stroke. Expert Review of Hematology. 2016
ITP : kelainan otoimun yang
menyebabkan munculnya suatu
autoantibodi terhadap trombosit,
menyebabkan trombositopenia.

Ditandai peningkatan resiko

memar atau perdarahan.
Perdarahan intrakranial adalah
komplikasi yang paling fatal
Pada SWI pasien ITP
Tx: mengurangi destruksi trombosit didapatkan microbleeds pada
dengan steroids, immunoglobulin fossa posterior dan hemisfer
dan splenektomi. cerebral terbanyak pada gray
kejadian ICH jarang matter juction
lebih sering terjadi microbleeding.

Arboix A, Jiménez C, Massons C, Parra O, Besses C. Hematological disorders: a commonly unrecognized cause of acute stroke. Expert Review of Hematology. 2016
2. Trombositopenia yang diinduksi heparin
• komplikasi 0,1-5% UF heparin ≤ 0,2 %
LMWH
• trombosit turun lebih dari 50% setelah
5-10 hari pemakaian heparin.
•  antikoagulan distop atau diganti non
heparin parenteral seperti argatroban,
bivalirudin atau fondaparinux.
• Patofisiologi :
trombosit teraktivasi oleh kompleks imun dari
antibodi igG heparin dan PF4
↓
Mencetuskan agregasi trombosit
↓
komplikasi trombosis yang tinggi 24 % stroke
iskemik https://www.researchgate.net/figure/Heparin-induced-thrombocytopenia-a-
syndrome-mediated-by-FcgRIIa-In-heparin-induced_fig3_283262804
3. Thrombotic thrombocytipenic purpura
• langka dan biasanya wanita muda.
• Pentad classic TTP
• mikroangiopati hemotilik
• trombositopenia
• disfungsi organ (ginjal, CNS dan lainnya)
• abnormalitas neurologi
• demam
• Lab : trombosit 10.000-15.000, antibodi Gp IIb-IIIa atau Gp Ib, antiplatelat igG
• Tatalaksana: plasma exchange.
 Patofisiologi :
Defisiensi enzim protease ADAMTS13
↓
peningkatan faktor von willebrand
↓
pengikatan kolagen endotelial dengan trombosit pada tempat rusaknya dinding endotel.
Trombositosis
• Essential trombositosis :
• Penyebab dari TIA, lebih jarang infark serebral dan lakunar
• Patogenesis : mutasi JAK2, yang mengaktivasi trombosit dan leukosit, membentuk
formasi trombus

• Kriteria ekslusi  keganasan mieloproliferatif yang meningkatkan kadar trombosit.

• kriteria ET  trombosit > 450.000 dengan hiperplasi sel megakariosit matur pada
sumsum tulang belakang tanpa atau dengan fibrosis minimal.

• Tx : 60 tahun keatas keadaan trombosis sitoreduksi dengan hidroksiurea

• Aspirin dosis rendah (75-100 mg per hari)  cegah trombosis.
• Resiko perdarahan  aspirin dengan trombositosis > 1.000.000.
D. Leukositosis
• Leukositosis  berbagai leukemia, terutama leukemia mieloid akut, leukemia
mieloid kronik, dan leukemia limfositik akut.
• Resiko stroke lebih banyak perdarahan 72,4 % , dibanding 27,6 %
• Iskemik  hiperkoagulasi

• Perdarahan leukemia promielositik  efek prokoagulasi dan aktivitas

fibrinolitik dari sel ganas promielositis Lebih dari setengah kasus intraparenkim
 Klasifikasi leukemia
Maturitas sel dan tipe predominan • Leukemia mielositik akut :
Leukemia akut : Leukemia kronik :
Predominan yang berproliferasi Predomninan berproliferasi sel
• M0 : AML tanpa diferensiasi
sel yang tidak matang (sel muda) matang • M1 : AML tanpa maturasi
• M2 : AML dengan maturasi bentuk
matang
Jenis sel • M3 : leukemia promielositik akut
Leukemia limfositik : Leukemia mieloid : (APL)
Yang berproliferasi sel limfoid Yang berproliferasi sel mieloid
• M4 : leukemia mielomonositik akut
• M5 : leukemia monositik akut
Gabungan maturitas sel dan jenis sel
• M6 : eritroleukimia
Leukemia mieloblastik akut Leukemia limfoblastik akut (ALL)
• M7 : leukemia megariositik akut
(AML)
Leukemia mielositik kronis (CML) Leukemia limfositik kronis (CLL)
 Sel APL

• mengeluarkan sitokin protein fibrinolitik (aktivator [u-

inflamasi IL-1β dan TNF-α PA, t-PA] ​dan inhibitor [PAI-1]),
• ganggu endotelium dan protease nonspesifik
pembuluh darah, (elastase)
mengekspresi faktor ↓
prokoagulan dan tissue Mengurangi plasminogen dan
factor fibrinogen
↓ ↓
merangsang prothrombotik sel aktifkan fibrinolysis
leukosit, dan trombosit. ↓
↓ Perdarahan
Koagulasi

Perdarahan intraserebral berhubungan dengan infiltrasi

leukemik pada sistem saraf pusat berhubungan dengan tingginya
jumlah leukosit pada sirkulasi perifer ( 70.000- 730.000)
E. Hiperkoagulable state pada keganasan
Sel kanker : mensekresi faktor koagulasi dan sitokin proinflamasi
Operasi, kemoterapi dan terapi hormon  sekresi faktor koagulan, kerusakan
endotel

Tatalaksana :
 Proses kaskade pembekuan darah
Patofisiologi ↓
Pembentukan TF meningkat pada sel
tumor
↓
terikatnya factor VIIa (activated factor
VII) pada TF (protein membran pada sel
subendotel)
↓
mengaktikasi faktor X, IX dan protrombin
↓
membentuk clot fibrin.

Sel tumor ganggu fosfolipid dari

membran vaskular mempermudah
menempelnya faktor koagulasi
F. Kogulopati
• Koagulopati adalah proses patologis yang menyebabkan kegagalan
hemostasis atau mekanisme untuk menghentikan dan mencegah
perdarahan.
• Kogulopati kongenital : hemofilia dan von willebrand
• Hemofilia : besar perdarahan tergantung nilai faktor VII dan IX. Perdarahan
dapat subdural, epidural, subaraknoid, intraparenkim dan jarang terjadi
pada medula spinalis.
• von willebrand : jarang perdarahan spontan, perdarahan intrakranial yang
berat dapat terjadi pada trauma kepala
G. Disseminated intravascular coagulation, koagulopati
(DIC)
• Pemeriksaan histopatologi serebral didapatkan oklusi dan perdarahan pada
cabang-cabang kecil pembuluh darah otak.
• DIC kronik  komplikasi iskemik 1-9% kasus (pada keganasan baik leukemia
limfoma atau karsinoma)
• DIC akut yang berat  rendahnya fibrinogen perdarahan 
intraparenkim dan subarakhnoid.
H. Defisiensi antitrombin
• 2-5 persen kejadian trombosis vena pada pasien berusia kurang dari 45 tahun.
• Defisiensi antitrombin  iskemik serebri pada dewasa muda.
• Iskemia serebri secara umum terjadi pada defisiensi antitrombin homozigot.
I. Defisiensi protein S
• antikoagulan yang dependen vitamin K.
• Fungsi : kofaktor yang memfasilitasi aktivasi substrat protein C.
• Defisiensi protein S dapat herediter ataupun didapat.
• 3-8 % trombosis pada usia muda.
• Umumnya pada vena dalam tapi dapat pada tempat atipikal seperti mesentrika,
axilla termasuk kasus stroke.
J. Peningkatan faktor VIII
• Hubungan peningkatan faktor VIII dengan resiko trombosis arteri dan vena.
• Dapat merupakan faktor trombofilic yang independen.
• Fungsi mengaktivasi faktor X yang merupakan kofaktor dari aktivasi faktor IX.
• Faktor VIII lebih tinggi pada keadaan stroke cardioemboli dibanding dengan
stroke non cardioemboli.
K. Defisiensi protein C
• Protein plasma C memiliki efek antikoagulan dengan cara menginaktivasi faktor
• Defisiensi protein C herediter adalah gangguan autosom dominan.
• Kejadian trombosis spontan pada 70% kasus sisanya 30 % berhubungan faktor
predisposisi (kehamilan, operasi, kontrasepsi oral).
L. Resistensi protein C yang teraktivasi

• Resistensi protein C yang teraktivasi adalah suatu koagulopati yang

diturunkan dan berhubungan dengan trombosis.
• Resiko trombosis meningkat 5-10 kali pada heterozigot dan 50-100
kali pada homozigot.
• Faktor V leiden terdapat pada 90 persen pasien dengan resistensi
protein C yang teraktivasi.
Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Essential Haemotology. 5th
ed. Massachusetts: Blackwell; 2006. p.267-75
M. Antifosfolipid sindrom
• Penyakit autoimun ditandai dengan trombosis vena dan arteri, serta komplikasi
kehamilan seperti keguguran, ditemukan antibodi antifosfolipid positif pada 2 kali
pemeriksaan paling tidak seling 6 minggu.

• Sering pada wanita usia muda.

• 13 % stroke iskemik dan 7 % kejadian TIA.
• 46 % pasien berusia kurang dari 50 tahun
(rata-rata 40-45).

• Tatalaksana
• resiko stroke  aspirin.
Gambar MRI T2 wanita usia muda dengan
APS dan stroke iskemik multiple
• Patofisiologi

• Dikaitkan dengan tingginya

kadar igG anticardiolipin >40
unit/mL, peningkatan IgM tidak
terbukti pada kejadian
trombosis.

• Pemeriksaan : antibodi
antifosfolipid, anti beta 2
glikoprotein I antibodi,
anticardiolipin antibodi.
N. Hiperhomosistein
• Pasien dengan stroke memiliki
nilai homosistein serum
meningkat 1,5 kali lebih tinggi
dari normal.
• Insidens stroke terjadi pada kadar
homosistein lebih dari 14 µmol/L.
• Kadar homosistein sebaiknya
diperiksa pada stroke usia muda
tanpa penyebab yang lain.
Terutama untuk stroke iskemik.
 Daftar pustaka
• Popescu A, Kao AH. Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus. Current Neuropharmacology. 2011;9(3):449-457. doi:10.2174/157015911796557984.
• Kuhn A, Bonsmann G, Anders H, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M. The Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus. Deutsches Aerzteblatt Online. 2015.
• Webb NJA, Brogan PA, Baildam EM. Renal manifestation of systemic disorders. Dalam: Webb NJA, Postlethwaite RJ, Clinical paediatric nephrology. Edisi ke-3. New York: Oxford
University Press; 2003. Hlm. 381- 403.
• Jennekens FGI, Kater L. The central nervous system in systemic lupus erythematosus. Part 2. Pathogenetic mechanisms of clinical syndromes: a literature investigation.
Rheumatology 2002; 41:619-30
• Martakusumah H. Terapi Induksi pada Lupus Nephritis. SubBag Ginjal Hipertensi. Bandung: Bag Ilmu Penyakit Dalam FK UNPAD/RS dr Hasan Sadikin Bandung; 2011
• Hadtstein C, Schaefer F. Hypertension in children with chronic kidney disease: pathophysiology and management. Pediatr Nephrol. 2008;23:363-371.
• Janoudi N, Bardisi ES. Haematological Manifestations in Systemic Lupus Erythematosus. Croatia. InTech. 2012: 363-393.
• Sasidharan PK, Bindya M, Kumar KGS. HematologicalManifestations of SLE at Initial Presentation: Is It Underestimated?. International Scholarly Research Network. ISRN
Hematology . 2012.
• Claassen J, Jette N, Chum F, et al. Electrographic seizures and periodic discharges after intracerebral hemorrhage. Neurology 2007;69: 1356–65.
• Octaviana F, Budikayanti A, Wiratman W, Indrawati LA, Syebab Z. Bangkitan dan Epilepsi. In: Anindhita T, Wiartaman W, editors. Buku Ajar Neurologi. 1st ed. Jakarta: Penerbit
Kedokteran Indonesia; 2017. p. 75-106
• Burn J, Dennis M, Bamford J, et al. Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire community stroke project. BMJ 1997;315:1582–7.
• International League Against Epilepsy. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of
epilepsies and epileptic syndromes. Epilepia 1989;30:389–99.
• Balami JS, Buchan AM. Complications of intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol 2012; 11: 101–18
• Shorvon S. Handbook of Epilepsy Treatment. Somerset: Wiley; 2010. P. 117
• Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a
task force of the EULAR standing committee for clinical affairs. Ann Rheum Dis 2010; 69:2074.
• Barile-Fabris L, Ariza-Andraca R, Olguín-Ortega L, et al. Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in
systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005; 64:620.
 Daftar pustaka
• Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata MK, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid II. 4th ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia; 2009.
• Hahn B.H. Systemic Lupus Erythematosus. In Longo D.L, Fauci A.S., Kasper D.L. Hauser S.L, Jameson J.L, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal
Medicine. Edisi 18. United States of America; Mc Graw Hill Companies; 2012. H 2724-35.
• Chiu C.C, Huang C.C, Chan W.L, Chung C.M, et al. Increased Risk of Ischemic Stroke in Patients with Systemic Lupus Erythematosus: A Nationwide
Population-based Study. Intern Med 51: 17-21, 2012 DOI: 10.2169/internalmedicine.51.6154
• Caplan LR. Caplan’s Stroke A Clinical Approach. 4th Edition. Philadephia : Elsevier Inc ; 2009. p 43-60.
• Blumenfeld H. Neuroanatomy Through Clinical Cases. Second Edition. Sunderland ; 2010.
• Izak M, Bussel JB. Management of thrombocytopenia and James B. New York, USA; doi:10.12703/P6-45
• Krishnan E. Stroke subtypes among young patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 2005;118:1415
• Timlin H, Petri M. Transient ischemic attack and stroke in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2013;22(12):1251-1258.
• Mikdashi J, Handwerger B, Langenberg P, et al. Baseline Disease Activity, Hyperlipidemia, and Hypertension Are Predictive Factors for Ischemic Stroke
and Stroke Severity in Systemic Lupus Erythematosus. Stroke. 2007;38:281-285. Downloaded from http://stroke.ahajournals.org/ on June 27, 2015
• Jakubovic R, Aviv RI. 2012. Intracerebral hemorrhage: toward physiological imaging of hemorrhage risk in acute and chronic bleeding. J frontier in
neurology. Vol 3:1-11
• Mesiano T, Harris S, Rasyid A, Hidayat R, Kurniawan M. Stroke Hemoragik. In: Anindhita T, Wiartaman W, editors. Buku Ajar Neurologi. 1st ed. Jakarta:
Penerbit Kedokteran Indonesia; 2017. p. 514–526
• Bertsias G, et al. Systemic lupus erythematosus : pathogenesis and clinical features. Eular textbook of rheumatic disease 2012; 20: 476-505.
• Perhimpunan Rheumatologi Indonesia. Diagnosis dan Pengelolaan Lupus Eritematosus Sistemik. Jakarta. Perhimpunan Rheumatologi Indonesia. 2011
Terimakasih