METABOLIT SEKUNDER

Andi Alfia MT
Department of Pharmacology
Faculty of Medicine
Tadulako University
 Nicotiana
tabacum
Papaver somniverum Salix alba

Catharanthus
Taxus brevifolia
roseus
Cinchona
succirubra
PRIMARY AND SECONDARYMETABOLITES

Primary Metabolites Secondary Metabolites

1. Molekul sederhana atau 1. Molekul komplek
polimernya
2. Tidak mempunyai efek 2. Mempunyai efek
farmakologi farmakaologi
3. Esensial untuk 3. Untuk penyerbukan&
kelangsungan hidup dan pertahanan
sumber energi
4. Karbohidrat, protein, asam 4. Terpenoids, alkaloids,
amino, asam lemak dll phenolic, etc.
PERAN METABOLIT SEKUNDER

Flora, Animals Marine chemistry

Microorganisms Human biochemistry
Bioassay guided isolation

Metabolit PHYTOPHARMAKA
sekunder (Plants)

Synthetic, derivatives, analogs of

Clinically used drugs
Chemopreventive,
Chemoprotective

DRUGS
MAJOR TYPES OF SECONDARY
METABOLITES

PHENOLIC COMPOUNDS
- Flavonoids, Anthraquinones etc.
TERPENOID COMPOUNDS
- Artemisinin,Carotenoids,Taxol, etc.
ALKALOIDS
- Adrenaline, quinine, morphine etc.
POLYKETIDECOMPOUNDS
- Discodermolide etc.
IDENTIFIKASI METABOLIT SEKUNDER
 Dalam Ekstrak/Fraksi :
 TLC/KLT (Kromatografi Lapis Tipis) dengan penampak
bercak spesifik senyawa
 Metabolit Sekunder (isolat) Murni :
 TLC/KLT
 GC-MS (Gas Kromatografi-Spektrometri Massa), untuk
senyawa-2 yang relatif mudah menguap
 Spektroskopi
 Spektrum uv (ultraviolet), melihat adanya kromofor
 Spektrum IR (infrared), melihat adanya gugus tertentu.
 Spektrum Massa (MS), melihat bobot molekul dan elemen
penyusun senyawa
 Nuklir Magnetik Resonans (NMR): Penentu struktur
absolut senyawa isolat
VISUALISASI KLT
 Senyawa berfloresensi pada λ > 400 nm
 Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi panjang
(contoh : Karotenoid, berberin, dll.)
 Senyawa meredam pada λ 200-400 nm
 Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi pendek
(contoh : senyawa Aromatik, fenol-2, dll.)
 Senyawa tidak nampak pada λ diatas
 Senyawa dg ikatan rangkap tidak terkonjugasi
 Senyawa tidak mempunyai ikatan rangkap (contoh :
Terpenoid, alkaloid yg tidak mempunyai inti aromatik
dll.)
ALKALOIDA : metabolit sekunder yang mengandung
satu atau lebih atom –N- (nitrogen)

Sejarah perkembangan alkaloida:

•Secara tradisional telah digunakan oleh manusia
•Baru pada abad 19, upaya isolasi senyawa aktif dilakukan
•Papaver somniverum yang pertama kali dilakukan isolasi
•Narkotina pertama kali diisolasi dari P. somniverum
•Morfina, dan diketahui bahwa sifat alkaloida BASA
•Alkaloida lain berhasil diisolasi spt. Kinina, strichnina
•Namun Penentuan struktur membutuhkan waktu lama

KEBERADAAN ALKALOIDA:
-Dahulu hanya diketahui terdapat dalam tanaman saja
-Namun terdapat juga dalam bakteri, binatang, fungi, binatang laut
-Dll.
 KEBERADAAN ALKALOIDA :
N CH3
Terdapat pada daun Hyoscyamus niger,
fam. Solanaceae
H
N
O CH2OH HO
O
H O
8. Hiosiamina O
H3CO N O
OH CH3
CH3 N CH3
O H
H3CO
HO
9. Vindolin 10. Morfina
Terdapat dalam daun Dalam lateks buah
Catharanthus roseus papaver somniverum
N

NH
N O
CH3O NH OH
H H OCH3

O OCH3
H N
CH3O O OCH3 H O
O OCH3 N
CH3O O CH3
OCH3 O OH OH
11. Reserpina
H OCH3
Rauvolfia serpentina (akar, 1%) 12. Vinkristina
Catharanthus roseus (daun, 4 x 10-6 %)
ALKALOID
 Diturunkan dari asam amino, berasa pahit dan toksik.

 Ditemukan pada famili Monocotylodoneae dan Dicotolydoneae,

• beberapa bakteri dan jamur.
 Terdapat dalam biji (kolkikum), buah (opium), daun (vinka, datura), kulitbatang
(kina), akar (ipekak, rauwolfia) atau seluruh tanaman (epedra)
 Umumnya padat (kuinidin, emetin, atropin) beberapa dalam bentuk cair
(nikotin)
 Umumnya tidak berwarna beberapa berwarna kuning
BEBERAPA OBAT MODERN DARI ALKALOID
OBAT KEGUNAAN KLINIK SPESIES
Ajmalin Aritmia Rauwolfia spp.
Atropin Dilator pupil Atropabelladonn
Deserpidin Antihipertensi Rauwolfia canescens
Digoksin Gagal jantung Digitalis purpurea
Digitoksin Gagal jantung D. Purpurea
Emetin Antiamuba Psychotria ipecacuantha
Efedrin Bronkodilator Ephedra sinica
Hiosiamin Antikolinergik Hyoscyam usniger
Morfin Analgesik Papaver somniferum
Papaverin Antispasmodik Papaver somniferum

Quinidin Antiaritmia C. Pubescens

Reserpin Antihipertensi Rauwolfia canescens
Teofilin Antiasma Camellia sinensis
Vincristin-Vinblastin Antikanker Catharanthus roseus
 IDENTIFIKASI ALKALOID

MASALAH:
* Heterogen dan banyak  tdk dlm bentuk ekstrak dengan kromatografi
tunggal
* Tumbuhan baru Sukar tanpa mengetahui perkiraan jenis alkaloid.
* Kelarutan dan sifat alkaloid bervariasi sulit mendeteksi senyawa khas

1) Deteksi pendahuluan
* Basa: ekstraksi alkohol (sifat asam lemah)
* Endapkan dengan amonia pekat
* Pemurnian dengan partisi
* Adanya alkaloid: KLT and disemprot pereaksi alkaloid.

2) Pereaksi Alkaloid
* Dragendorf  reagen umum alkaloid
* Asam Fosfomolibdat
* Iodoplatinat
* Uap I2
 OH
Antimitotics, they bind to tubulin and
prevent the formation of the
N
microtubules that responsible for the
formation of the mitotic spindle
N
H N
H
H 3CO
O
OH
CH 3
H 3CO N O Treatment of cells with these
H
R O alkaloids leads to an
R = -CH3, Vinblastine O OCH 3 accumulation of cells in the
R = -CHO, Vincristine
M and G2 phases, and the
Catharanthus roseus
effect is lethal in the S
(Tapak doro) phase.
TERPENOIDS & STEROIDS
Terpenoids berasal dari molekul isoprena
{CH2=C(CH3)-CH=CH2}
- Kerangka karbon dibangun oleh penyambungan
dua atau lebih C5
- Beberapa golongan berdasarkan di atas:
- Dua (C10)
- Tiga (C15)
- Empat (C20)
- Enam (C30)
- Delapan (C40)
SENYAWA TERPENOID:
1. Komponen minyak atsiri (monoterpena dan
seskuiterpen) (C10 dan C15)
2. Diterpena (C20) Lebih sukar menguap
3. Triterpena dan steroid (C30) tidak menguap
4. Tetraterpenoid/Pigmen karotenoid (C40)
 BIOSINTESIS TERPENOID
IPP=Isopentenil pirofosfat
MVA IPP DMAPP GPP = Geranyl pyrophosphate
Dimetil Alil pirofosfat FPP = Farnesyl pyrophosphate
Asam mevalonat
GGPP = Geranyl geranyl pp
Squalene = 30 carbons or 6 isoprene
GPP C10
O-PP
SESQUITERPENOIDS
+ IPP
MONOTERPENOIDS
FPP C15
O-PP

FPP + IPP

GGPP
O-PP

Squalene
DITERPENOIDS

TRITERPENOIDS + STEROLS
 OH
Dimetilallil-OH OH

Menthol Bisabolene

OHC
O

COOH
Pimaric acid
HO
OH Ophiobolin-A

HO Digitalis purpurea
Dammaranediol
 O
O

18

17
19
16
1

OH
7
O 4
5
H
1'

O 5 Alfa-Oleandrin
Cytotoxic on human cancer cells,
HO but not on normal cells
H 3CO

Beta-Carotene

Degraded to retinol (Vitamin A), preventive

actions against degenerative disorders, non
toxic coloring agent.
 O
CH 3
H
O
O O O O
OH O
H3C
NH O
O H
OH
HO H O
O O O CH3
Artemisinin
O (Artemisia annua) O
O
Taxol Artemisinin (anti malaria)
Taxus brevifolia (yew tree) 0.01%
Paclitaxel, Docetaxel (derivative)
For ovarian tumors that do not respond to
cis-Sisplatin, recently reported for
metastatic breast cancers unresponsive
to anthracycline etc.
BIOLOGICALLY ACTIVE TERPENOID COMPOUNDS
OPP
OPP

DMAP IPP

β-Carotene (Carotenoids)
Daucus carota
O Degraded to retinol (Vitamin A),
preventive actions against degenerative
O
O
dissorders, non toxic coloring agent.
O O OH

NH O
OH Taxol promotes the assembly of tubulin
HO dimers into microtubules, which stabilizes
O O O
by inhibiting depolymerization
O
O
Taxol For ovarian tumors that do not respond to
Taxus brevifolia (yew tree) 0.01% cis-Sisplatin, recently reported for
metastatic breast cancers unresponsive
Paclitaxel, Docetaxel (derivative) to anthracycline etc.
FLAVONOID
 Metabolit sekunder dengan struktur kerangka dasar
dengan struktur dasar C6-C3-C6
 Berdasarkan variasi rantai propana dibedakan
flavonoid, isoflavonoid dan neoflavonoid
 Banyak ditemukan sebagai senyawa fenol yang
membentuk warna merah, biru, ungu, kuning tumbuhan
 Banyak ditemukan dalam seluruh dunia tumbuhan mulai
dari jamur sampai Angiospermae dibagian bunga,
daun, buah, ranting, kayu, dan kulit kayu.
 Sebagian besar dalam bentuk glikosida dan sebagian
kecil aglikon.
 Aktivitas farmakologi sebagai antioksidan, antiinflamasi,
antikanker, antivirus dan antibakteri.
 CH3
H

O
O
H 3C
O H
H O
CH 3

O
Dibawah sinar
UV…?
SiO2 F254 nm SiO2 F254 nm SiO2 F254 nm
Penampak bercak
dibawah UV dibawah UV Vaniline- lain..?
254 nm 366 nm anisaldehyde

OH Dibawah sinar
UV…?
O Penampak bercak
lain..?
 JAHE (ZINGIBER OFFICINALE)
Penggunaan secara tradisional Kandungan kimia
 Karminatif Paradol
 Stimulan Gingerol
 Meningkatkan nafsu makan 1,7-bis-(40-hidroksi-30-
 Gangguan pencernaan metoksifenil)-4-heptene-3-one
 Antimual dan muntah 1,7-bis-(40-hidroksi-30-
 Salesma metoksifenil)-3,5-heptadione
 Diare
 Malaria dan demam
 Radang sendi

Hasil uji aktivitas farmakologi

• Imunomodulator& antimikroba (Tan & Vanitha et al.,2004)
• Antihelmin (Iqmal et al., 2001)
• Antimual & mutah(Ernst & Pittler et al., 2000)
• Antioksidan (Ghasem zadeh et al.,2010)
• Antikanker (Kandu et al., 2009)
 CHEMOPREVENTIVE
PHYTOCHEMICAL PROCARCINOGEN
BASED ON MECHANISM
Metabolic activation
OF ACTION

ULTIMATE
Blocking agents CARCINOGEN
Ellagic acid Indole-
3-carbinol
Sulforaphane Interaction with cellular DNA
flavonoids
(Secondary Metabolites) DNA DAMAGE,
MUTAGENESIS
(Initiated cells)

Supressing agents Promotion, Progression

Β-carotene
Curcumin
Gingerol MALIGNANT
EGCG TRANSFORMATION
Resveratrol
(Secondary metabolites)
KEMANFAATAN SENYAWA KIMIA
1. Sumber molekul baru
- Struktur unik dengan aktivitas farmakologi bervariasi
- Obat alami masih menjadi pilihan untuk
penyakit tertentu
2. Senyawa kimia dimanfaatkan sebagai senyawa penanda
(marker)
3. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi farmakokinetika
obat tradisional
4. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi metabolomik
tanaman obat
TERIMA KASIH