Thalasemia

Ferriprox
 Blood

Plasma
Sel darah putih
Sel darah merah
trombosit
Sel darah merah mengandung
hemoglobin
Hemoglobin
membawa
oksigen dari paru
ke jaringan, dan
membawa
karbondioksida
RBCs are biconcave discs dari jaringan ke
paru
White blood cells have different forms
and functions
 Neutrophils (B) –
melawan infeksi bakteri
 Lymphocytes (C) –
infeksi viral
 Monocytes (D) –
 Eosinophils (E) – respons
terhadap benda asing, rx
alergi
 Basophils (F)
Darah
Darah terdiri dari sel darah merah, sel
darah putih, dan keping-keping darah.
Sel darah merah mengandung
hemoglobin di dalamnya.
Hemoglobin Sel Darah Merah

 

Dalam hemoglobin terdapat rantai

protein Globin (rantai  dan )
Hemoglobin

 2 gen  + 2 gen   membentuk Hemoglobin

yang bisa memproduksi protein globin
 Usia sel darah merah normal (pergantian
eritrosit) +/- 120 hari (4 bulan)
Thalassemia Overview

 Apabila terdapat kekurangan rantai  atau 

 sel darah merah menjadi tidak normal
 Mudah dipecah, usia lebih pendek daripada
usia sel darah merah normal.

 Pada “sickle cell” anemia, bentuk sel darah

merah menjadi seperti bulan sabit dan kaku.
Thalassemia
Classification

Alpha Thalassemia Thalassemia mayor

Thalassemia
Beta Thalassemia Intermedia
Thalassemia Minor

Olivieri NF. The β-thalassemias. N Engl J Med 1999;341:99-109.

Thalassemia  (alpha)

 Rantai  terdiri dari 4 gen

 Thalassemia Alfa dapat bersifat :

Pembawa sifat (carrier) – kekurangan 1 gen
Thalassemia Alfa ringan – kekurangan 2 gen
Penyakit Hemoglobin – kekurangan 3 gen
 Anemia berat
Hydrops Fetalis – kurang 4 gen
Thalassemia  (beta)
 Rantai  terdiri dari 2 gen.
Thalassemia   jumlah gen tetap, tetapi gen tersebut
tidak dapat memproduksi protein globin secara normal.

 Thalassemia Minor = 1 gen gagal produksi protein

globin

 Thalassemia Mayor = kedua gen gagal produksi

protein globin.

 Thalassemia Intermedia = 2 gen bisa memproduksi

protein globin, tetapi dalam jumlah sedikit.
Akumulasi ion Fe pada Thalassemia

Usia SDM
Pendek

SDM mudah
Dipecah

IRON
TRANSFUSI
DARAH
OVERLOAD
ANEMIA
CLINICAL MANIFESTATION THALASSEMIA
Major Intermedia Minor
Clinical Onset In Infacy Later Onset Asymptomatic
Limpa membesar ++++ +++-++++ 0-+
kuning +++ +-+++ 0-+
Perubahan tulang ++++ ++-++++ 0
Perubahan muka ++-++++ 0-++++ 0

Hematologic
Anemia ++++ ++-+++ 0-+
RBC N-
Microcytosis + + +
NRBC ++-++++ +-+++ 0

Biochemical
HbF 10-95 % 10 – 95 + % N or < 10 %
HbA2 N- N- N or (> 3,5 %)
Thalassemia
Major Intermedia Minor

C Hemoglobin (g%) <7 7-10 >10

l Reticulocytes 2-15 2-10 <5
i
n Nucleated RBC +++-+ +-0 0
i RBC Morphology ++++ ++ +
c Jaundice ++ +0 0
a
l Splenomegaly +++ + 0
Skeletal Changes +++-++ +-++ 0
Transfusion +++-+ +-0 0
G Homozygous
e Heterozygous
n Interactions with
e Thalassemia Variants
t Hemoglobin H Syndromes
i
Interactions with Abnormal
c
Hemoglobins
Clinical and Genetic characteristics of Thalassemia Syndromes
Diagnosis Thalassemia
Pemeriksaan DIAGNOSIS
THALASSEMIA (-)
Laboratorium

NOT SUSPECT
SUSPECT
FIND OTHER
Esensial: DNA ANALYSIS
ETIOLOGY
Complete Blood Count
Hemoglobin
Peripheral blood smear
nucleated red blood cells fragmentosit, D/: Thalassemia α atau β (+)
sel target.
- Mayor
Red blood cell indices (MCV, MCH, MCHC)
Osmotic fragility - Intermediate

Hemoglobin analysis
1. Hemoglobin electrophoresis
Atau
2. Metoda HPLC (Beta short variant Biorad):
analisis kualitatif dan kuantitatif TREATMENT

Pada keadaan tertentu :

Analisis DNA (molekuler)

PREVENTION

PHTDI. Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor.

 When To Start Blood Transfusion?
Confirmed laboratory diagnosis of thalassaemia
major;
Laboratory criteria:
Hb < 7g/dl on 2 occasions, > 2 weeks apart
(excluding all other contributory causes such as infections)

Laboratory and clinical criteria,

 Hb > 7g/dl with:
 - Facial changes
 - Poor growth
 - Fractures, and
 - Extramedullary haematopoiesis

Thalassaemia International Federation. Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia, 2nd ed; 2008
PHTDI. Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor.
UKK Hemato: Konsensus Tata laksana Thalassemia pada Anak.
Akumulasi ion Fe pada Thalassemia

Timbunan zat besi pada

berbagai organ:
IRON Jantung
OVERLOAD
Kelenjar Endokrin
(Pankreas, Thyroid)
Dll.
ur
es
of
ch
el
at
or
s

Yang diharapkan dari sebuah

Chelator
Dapat masuk ke dalam Labile
Cell Iron (LCI) pools,
membentuk kompleks yang
aman, dan mengeliminasi Fe Fe
dari sel/organisme Fe

Fe

Mencegah Fe labil plasma

(LPI) masuk ke dalam sel
yang sensitif, seperti sel
Fe
otot jantung.

Apakah ada iron chelator yang bekerja pada Fe Labil dalam sel ?
Toksisitas Fe sehubungan dengan Fe labil yang
ditemukan pada kelebihan Fe (iron overload atau IO)

Iron overload (IO) pada jaringan
disebabkan oleh bentuk labil Fe
yang ditemukan dalam plasma
(LPI=Liver Plasma Iron), biasa
disebut sebagai NTBI.
Sel mengambil Fe labil via Ca-
channel tipe L atau endositosis
Uptake LPI yang besar akan
meningkatkan sel Fe labil
(LCI=Labile Cell Iron) dimana
bentuk tersebut akan
meningkatkan produksi Reactive
Oxygen Species (ROS) dan
menyebabkan kerusakan dari sel.

Fe Fe

Fe
Fe Fe
Fe

Iron chelators dibuat untuk mengeluarkan

Fe labil dalam plasma (LPI) dan Fe labil dalam sel (LCI)
MANAGEMENT OF THALASSEMIA MAYOR
PHTDI. Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor.

Mainstay of treatment
First transfusion The next transfusion

Hb < 7 g/dL
on 2 occasions,
> 2 weeks apart Hb ≤ 8 g/dL transfusion to
Blood
transfusion Especially in children Hb 10-11 g/dL.
not be greater than 14-15g/dl
Hb ≥7g/dL with:*
 Facial changes
- Poor growth
- Fractures, and
- Extramedullary haematopoiesis

Transfusion
Special condition
Thalassemia β-HbE or HbH disease Hb < 7 g/dl
Hb ≥ 7 g/dl
Clinic infection, Postpone
WITHOUT Treat infection transfusion
Facial changes (max 2 weeks  observation
- Poor growth Hb ≥ 7 g/dl
- Fractures, and
- Extramedullary haematopoies
Bila tersedia, darah diberikan dalam bentuk PRC rendah
PHTDI. Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor. leukosit (Leucodepleted), skrining NAT
 MANAGEMENT OF THALASSEMIA

MEDICAMENTOUS
1. Folic Acid : 2 x 1 mg/ hari
Psychosocial treatment:
2. Vitamin E : 2 x 200 IU / hari
Patient, parent and family
3. Vitamin C : 2-3 mg/kg/hari
(max 50 mg child < 10 years old
100 mg child > 10 years old
Not more 200 mg/day) & Nutrition :
not to give more than 2-3 mg/kg/day 1. Avoid food rich Iron
taken ONLY at the time of the 2.More calcium, food low iron
desferrioxamine infusion (cereal, gandum, dll)
Not tobe given for patients with heart
dysfunction
4. Iron Chelation
Splenectomized with carefull
consideration
Thalassaemia International Federation. Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia, 2nd ed; 2008
PHTDI. Panduan Penatalaksanaan Thalassemia Mayor.
UKK Hemato: Konsensus Tata laksana Thalassemia pada Anak
 Pilihan terapi kelasi besi

Agent Administration

Desferrioxamine1,2 8–12 jam infus subkutan 5–7 hari per minggu; dosis,
durasi infus dan jumlah pemberian diputuskan
berdasarkan usia pasien dan beratnya kelebihan zat
besi
Deferasirox3 Sehari sekali dosis oral; awal dosis harian 20 mg/kg
(10–30 mg/kg)

Deferiprone4 Tiga kali sehari dosis oral; dosis harian total 75 mg/kg

1. Desferal (desferrioxamine). International Package Leaflet. Basel, Switzerland; Novartis, 1998.

2. Thalassaemia International Federation. Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia, 2nd ed;
2007. 3. Exjade (deferasirox). Summary of Product Characteristics. EMEA, 2006. 4. Ferriprox (deferiprone).
Summary of Product Characteristics. EMEA, 2007.
ES tersering pada penggunaan DFO
Complication % of patients
Ggan pendengaran frek tinggi 18
Komplikasi retina/ visual 6
Allergi 2
Lainnya 10
Rx lokal yang hebat 9
Overall 32

*Poor growth, gastrointestinal symptoms, Yersinia

infection, renal failure and calculus, tinnitus,
metaphyseal dysplasia, renal complications
Cunningham 6% of patients stopped DFO
(2004)
Recommended safety monitoring during
DFO therapy
Assessment Frequency
Standing and sitting height 6 months (pediatric)
X-rays (or MRI) of knees, wrists Yearly (pediatric)
Audiogram Yearly
Ophthalmology Yearly
X-rays (or MRI) of spine 2 years
Bone density Yearly

MRI=magnetic resonance imaging

 ES Deferiprone ( Ferriprox)

% of patients
Event All patients (N=273) Children (N=93)

Mual 15.9 3.2

Sakit perut 14.1 12.9
Muntah 13.3 7.5
Nyeri sendi 9.4 7.5
↑ enzym hati 6.8 6.5
Neutropenia 5.9 6.5
↑ nafsu makan 5.4 6.5
Diare 2.0 2.2
Agranullositosis 0.8 2.2
DFP aman untuk anak 6-16 tahun
(ApoPharma studies)
% of patients
Adverse event All patients Children
(N=273) (N=93)
Nausea 15.9 3.2
Abdominal pain 14.1 12.9
Vomiting 13.3 7.5
Arthralgia 9.4 7.5
Increased liver enzymes 6.8 6.5
Neutropenia 5.9 6.5
Increased appetite 5.4 6.5
Diarrhea 2.0 2.2
Agranulocytosis 0.8 2.2
DFP oral solution  profil kemanan yang sama
dan lebih baik dibandingkan tablet
Insidens pada anak usia Insiden pada pasien usia >6
Adverse event ≤10 dengan tahun ( termasuk dewasa)
DFP oral solution dengan tablet

Mual 1% 16%

Sakit perut 6% 14%

Muntah 6% 12%

Nyeri sendi 4% 11%

Neutropenia 6% 6%

Agranulocytosis 2% 1%

El-Beshlawy (2008)
ES Deferasirox pada pasien thalasemia

Sakit perut 21.3%

Diare 11.80%
↑ serum kreatinin 11.1%
Mual 10.5%
Muntah 10.1%
Ruam kulit 8.4%

Exjade® Prescribing
DFX ( Exjade)

Disfungsi glomerular ginjal – Fanconi-like

syndrome
↑↑↑ enzim hati
Perdarahan lambung
Kesimpulan
 Semua kelator mempunyai efek samping
 ES yang serius :
DFO – ↑ risiko infeksi Yersinia and Klebsiella
DFP – agranullositosis
DFP–DFO kombinasi – agranulocytosis (risiko = DFP
saja)
DFX – gangguan ginjal, ↑ enzim hati dan perdarahan
lambung
 Perlu dilakukan monitoring dan penanganan segera bila
timbul efek samping yang tidak diinginkan.
 PANDUAN PENATALAKSANAAN
THALASSEMIA MAYOR
PERHIMPUNAN HEMATOLOGI DAN TRANSFUSI DARAH INDONESIA

KELASI BESI PADA THALASSEMIA MAYOR :

DIMULAI BILA: DEFEROKSAMIN f,g

1. Feritin ≥ 1000 ng/mL 1. Dewasa & anak ≥ 3 tahun DEFERASIROX (Exjade®):

: 30-60 mg/kgBB/hari, 5 kali 20-40 mg/kg/hari, 1 kali/hari
ATAU seminggu subkutan (SK) Tidak patuh /
atau
2. Bila pemeriksaan feritin selama 8-12 jam dengan pasien DEFERIPRONE (Ferriprox®):
tidak tersedia, dapat syringe pumph menolak 75-100 mg/kg/hari, 3 kali/hari
digantikan dengan 2. Anak < 3 tahun : 15-25
pemeriksaan saturasi mg/kgBB/hari dengan
transferin ≥ 55% monitoring ketat (ES :
ATAU gangguan pertumbuhan) Patuh
Desferoksamin
3. Bila tidak 3. Pasien dengan gangguan (5 kali per diteruskan
memungkinkan fungsi jantung : 60-100 minggu)
mg/kgBB/hari IV
dilakukannya pemeriksaan
4. Pasien hamil : Hentikan
laboratorium, maka kecuali gangguan jantung
digunakan kriteria sudah berat , berikan kembali pada
menerima 3-5 liter atau trimester akhir dengan dosis
10-20 kali transfusi 20-30 mg/kgBB/hari
•Feritin > 2500 ng/mL yang bertahan minimal 3 bulan
•Kardiomiopati akibat kelebihan besi TERAPI KOMBINASI
ATAU (Desferoksamin dan Deferiprone)
•Bila T2* MRI sesuai dengan hemosiderosis jantung (< 20
ms)
fDapat tetap diberikan pada ibu menyusui
g Jika kesediaan deferioksamin terbatas, dosis dapat diturunkan TANPA mengubah frekuensi pemberian
h Jika tidak ada syringe pump dapat diberikan dengan cara dilarutkan dalam NaCl 0,9% 500 mL melalui infus

(selama 8-12 jam)

Neutropenia/Agranulositosis

Sel darah putih sangat rendah

Insidens < 1%  Belum diketahui faktor
penyebabnya
Dapat terjadi pada 3 bulan pertama terapi
Diperlukan pemeriksaan darah setiap 1
minggu (5-10 hari)
Neutropenia/Agranulositosis

Hentikan terapi bila Neutrofil <

1500/mm3
Dengan penghentian terapi, Neutrofil
dapat kembali normal
Pemberian Ulang (Re-challenge) dari
dosis rendah dapat diberikan, dengan
sangat hati-hati.
Monitor Neutropenia secara ketat
Lakukan Protokol Pemeriksaan Darah
PEMANTAUAN FUNGSI ORGAN AKIBAT IRON OVERLOAD PADA
THALASSEMIA MAYOR
Usia < 10 tahun
Tumbuh kembang tiap 6 bulan :
Tinggi badan dan berat badan (kurva CDC) dan TB
duduk (tabel), lingkar lengan atas / Lila (kurva
Frisanco)
Feritin (tiap 3 bulan)
Kimia darah (6-12 bulan)
o PT , o APTT , o SGOT , o SGPT , o Fosfatase
alkali , Albumin, Protein total ,
o Bilirubin total , o Bilirubin Direk ,o Ureum ,o
Kreatinin ,o LDH
o Kolesterol (LDL, HDL)
Hepatitis Marker (6-12 bulan)
o HBsAg , o Anti HBc total ,o Anti HCV total
HIV penyaring
Usia ≥ 10 tahun
Elektrolit darah (6-12 bulan) : Na, K, Ca, Cl, Ph, Mg
HIV Marker (12 bulan) (bila memungkinkan)
Fungsi Endokrin (6-12 bulan)
o Penilaian status Pubertas , o Glukosa puasa ,o
Glukosa 2 jam PP ,o OGTT
o Free T4 ,o T3 , o TSH ,o FSH ,o LH ,o Estradiol /
Testosteron
Fungsi jantung (12 bulan / bila perlu dapat lebih cepat):
o Echocardiografi: FS, EF, E/A, LA/Ao, end diastolic
diameter ,o MRI T2* (bila memungkinkan)
Radiologi (12 bulan):
o Foto tulang panjang 2 sisi, foto thoraks , o USG
Abdomen
(bila ada indikasi) , o Bone Age , o Bone Mineral Density
o Uji fungsi paru / spirometri
 SPLENEKTOMI

Pertimbangkan:
Prosedure
1. Splenomegali umumnya akibat transfusi TIDAK
Age > 5 tahun
Adekuat  buat program transfusi adekuat
Immunisation pre operative
beberapa bulan  re-evaluasi
.
2. Splenomegali + kelasi besi adekuat  feritin ↓ 
Tidak perlu oprasi
PREVENTION POST OP ERATION SEPSIS
3. INGAT bahaya trombosis dan sepsis pasca operasi
ImunoproFILAXIS
HANYA dilakukan pada keadaan / Indikasi:
ilaksis: Pneumokokus dan H.Influenza B
1. 2 minggu pre-operasi dan diulang 3-5 tahun pasca
1. Kebutuhan transfusi / tahun > 1,5x normal,
operasi
tanpa sebab yang lain seperti infeksi, auto antibodi,
2. Atau segera ( 2 minggu) pasca operasi
ditandai kebutuhan PRC >200 ml/kgbb/tahun
Kemoprofilaksis:  KONTROVERSI
2. Pasien dengan peningkatan feritin, walaupun kelasi
SEMUA balita terutama selama 2 tahun pasca
besi adekuat
splenektomi
3. Splenomegali masif disertai gejala klinis, atau takut
terjadi ruptur
Edukasi: pasien, orangtua, dan keluarga,
4. Pansitopenia / hipersplenisme
untuk mengenali tanda-tanda infeksi 
cegah infeksi pasca operasi
 Causes of death for thalassemia patients
in UK,Italy and Cyprus

UK Thal registry: Modell et al, 2000; Cyprus registry: Telfer et al, 2006;
Italian Seven Centres study: Borgna-Pignatti et al, 2004
Lebih dari 50 % penyebab kematian di 3 negara pada kasus
thalassemia major adalah akibat komplikasi pada jantung
 Physicochemical properties of
current iron chelators
Deferiprone Deferasirox Deferoxamine
(DFP) (DFX) (DFO)

Molecular weight 139 373 560

Lipophilicity (PC) 0.18 6.3 0.02

Protein binding <10% 99% (albumin) <10%

Charge of chelator neutral negative positive

The unique physicochemical properties of deferiprone allow rapid access to intracellular iron:
Low protein binding=more chelator available to bind iron
Lipophilicity=can cross cell membranes and access intracellular iron

References:
Shander A, Sweeney JD. Overview of current treatment regimens in iron chelation therapy. US Hematology 2009;2:59–62.
Hershko C. Oral iron chelators: new opportunities and new dilemmas. Haematologica 2006;91(10):1307–1312 .
Global heart T2* and the T2* in the mid-ventricular septum

Global and mid-

ventricular septum
heart T2* significantly
higher in deferiprone
groups than
desferrioxamine and
deferasirox
(p=0.0001)

Pepe, A. et al. Haematologica 2011;96:41-47

 Left ventricular ejection fraction

Pepe, A. et al. Haematologica 2011;96:41-47

Comparison of MRI heart data among the three different groups of
chelation treatment

Deferiprone Desferrioxamine Deferasirox P

group (n=42) group (n=89) group
(n=24)

Global heart T2* (ms) 34 ± 11 27 ±11 21± 12 0.0001

Mid-ventricular septum T2* 36 ± 13 29 ± 14 20 ± 12 0.0001

(ms)

Left ventricular EF 64 ± 6 61 ± 7 59 ± 7 0.010

Studi retrospektif, peningkatan cardioproteksi dan LVEF terlihat secara signifikan

pada pasien yang diterapi dengan Deferiprone

Pepe,A.et.al.Haematologica 2011;96:41-47
Ferriprox
Kelator besi oral yang efektif dan teruji
secara klinis
……….Untuk pasien thalasemia mayor
Mengurangi besi miokard
Meningkatkan LVEF
Mempunyai efek kardioproteksi
Mencegah kematian dini
Meningkatkan kualitas hidup pasien