PHARMACOLOGY OF URINARY

SYSTEM
BY
Dr. Hanifah Yusuf, M.Kes., Apt

Departement of Pharmacology and Therapeutic

Faculty of Medicine – Syiah Kuala University
Anatomy of the Nephron
Urinary System
08/09/2019 4
 Efek rangsangan SSS dan SSPS terhadap organ neuroeffektor pada manusia
Organ neuroeffektor Reseptor Rangsang simpatetik Rangsang parasimapatetik

Jantung
SA-Node Beta-1 Frek denyut jtg meningkat Frek denyut jtg menurun (K-)

AV-Node Beta-1 Konduksi & automasi mnngkt Konduksi mnrn (dromotropik) & tjd AV
blok
Atrium Beta-1 Kontraktikitas & kndksi mnngkt Kontraktilitas menurun (I -), tp konduksi
mnngkt sedikit

His-Purkinjee Knduksi & automasi mngkt Tidak berarti

Ventrikel Beta-1 Kontraktilitas & kndksi, automasitas mnngkt Kontraktilitas menurun

Arteriol
Koroner Alfa Konstriksi Dilatasi tp pd dosis tinggi
Beta-2 Dilatasi (dominan)

Kulit dan mukosa Alfa Konstriksi (kuat) Tidak berarti

Otot skelet Alfa Konstriksi Tidak berarti

Beta-2 Dilatasi (dominan)
Ginjal Alfa Konstriksi (kuat) Tidak berarti
08/09/2019 5
Beta-2, D-1 Dilatasi (lemah)
 Organ neuroeffektor Reseptor Rangsang simpatetik Rangsang parasimapatetik
Visera Alfa-1 Konstriksi (kuat) Tidak berarti
Beta-2, D-1 Dilatasi (lemah)

Otak Alfa-1 Konstriksi (lemah) Tidak berarti

Paru-paru Alfa-1 Konstriksi Tidak berarti
Beta-2 Dilatasi (dominan)

Vena Alfa-1 Konstriksi Tidak berarti

Beta-2 Dilatasi
Pankreas
Kel Acini Alfa Sekresi menurun Sekresi meningkat
Sel beta Alfa-2 Sekresi insulin menurun Tidak dipersarafi
Beta-2 Sekresi insulin meningkat Tidak dipersarafi

Sel Lemak Beta-3 Lipolisis meningkat Tidak dipersarafi

Hati Alfa-1, Beta-2 Glikogenolisis dan glukoneogenesis Tidak dipersarafi

Kel.Saliva Alfa-1 Sekresi kental dan sedikit Sekresi encer dan banyak
Kel nasofarings Alfa-1 Sekresi sedikit Sekresi encer dan banyak
Kel lacrimalis Alfa Sekresi sedikit Sekresi meningkat
Kel keringat Muskarinik 08/09/2019
Sekresi meningkat 6

Spleen Alfa, Beta-2 Kontraksi meningkat Tidak dipersarafi

 Organ neuroeffektor Reseptor Rangsang simpatetik Rangsang parasimapatetik

Kandung kemih
Otot detrusor Beta-2 Relaksasi Kontraksi meningkat
Trigon & Sfingter Alfa-1 Kontraksi Relaksasi
Uterus Alfa-1 Hamil (kontraksi) Bervariasi
Beta-2 Relaksasi (hamil atau tidak hamil)
Adenohipofisis Beta-1 Sekresi ADH Tidak dipersarafi
Thrombosit Alfa-2 Agregasi meningkat
Organ kelamin pria Alfa Ejakulasi (kuat) Ereksi (kuat)
Prostat Kontraksi
Kulit
Otot pilomotor Alfa-1 Kontraksi meningkat -
Kel keringat Alfa-1, Sekresi lokal Sekresi meningkat seluruh tbh
Muskarinik
Empedu dan ductus Beta-2 Relaksasi Kontraksi
Limfa Alfa Kontraksi
Beta-2 Relaksasi
Ureter 08/09/2019 7

Tonus & motilitas Alfa Meningkat

Organ neuroeffektor Reseptor Rangsangan simpatetik Rangsangan parasimapatetik

Vena Alfa-1 Konstriksi Tidak dipersarafi

Beta-2 Dilatasi
Mata
Otot radial iris Alfa-1 Midriasis Tidak dipersarafi
Otot sirkular iris Tidak dipersarafi Miosis
Otot siliaris Beta-2 Relaksasi utk melihat jauh (lemah) Kontraksi utk melihat dekat (kuat)

Sal Cerna
Otot polos lambung & Alfa, Beta 2 Relaksasi Kontraksi meningkat
usus
Otot sfingter Alfa-1 Kontraksi Relaksasi
Sekresi Alfa-2 Sekresi menurun Sekresi meningkat
Paru-Paru
Otot polos bronkhus Beta-2 Relaksasi Konstriksi
Trakhea
Sekresi bronkhus Alfa-1 Sekresi menurun Sekresi meningkat
Sel mast Beta-2 Pelepasan mediator menurun Tidak dipersarafi

Ginjal
Sekresi renin Beta-1 Sekresi renin meningkat Tidak dipersarafi
08/09/2019 8
 Fungsi Ginjal
• Fungsi Utama:
• Memelihara keseimbangan cairan
• Memelihara keseimbangan elektrolit
• Memelihara keseimbangan asam dan basa
• Memproduksi urin
Urin
Tujuan produksi urin utk mengatur:
- Volume dan tekanan darah
- Konsentrasi senyawa tdk perlu (waste products) di dalam darah
- Konsentrasi elektrolit di dl darah (Na+, K+, Mg2+, HCO3-, Ca++, PO4-3)
- pH plasma

Produksi urin melalui 3 proses:

• Filtrasi (Glomerulus)
• Reabsorpsi (Tubulus Distal)
• Sekressi (Tubulus Proximal)
Filtrasi Glomerulus
Tujuannya
• Membuang senyawa2 yg tdk diperlukan lagi dari darah
• Terjadi di glomerulus
• Obat dl darah memasuki ginjal mell arteri renalis
• Filtrasi tjd pd obat bebas (tdk terikat dg albumin /alfa glikoprotein)
• Obat bebas mengalir mell celah kapiler menuju kapsul Bowman sbgi filtrat glomerulus.
• Kecepatan filtrasi glomerulus (125 mL/menit, ± 20% plasma ginjal (600 mL/menit).
• Obat dg ukuran partikel atau BM kecil dpt diekressi oleh ginjal secara ultrafiltrasi
• Obat dg BM besar tdk difiltrasi, tp akan diurai lagi mell proses metabolisme tahap II agar dpt
difiltrasi atau disekresi oleh tubulus
Sekresi Tubulus Proximal

- Tpt sekresi H+, K+, asam lemah dan basa lemah

- Sekresi H+ utk mengatur keseimbangan asam-basa dan pH darah (7.32 -7.42)
- Obat-obat yg tdk melalui filtrasi glomeruli akan msk mell arteriol afferens menuju tubulus proksimal.
- Sekresi obat di tubuli proksimal tjd mell sistem transport yaitu: transpor aktif yg membthkan energi ,
transpor anion (btk asam lemah) dan transport kation (btk basa lemah) yg mengalami ionisasi
- Setiap sistem transport memiliki spesifisitas yg rendah, shg dpt menjadi sistem transpor utk banyak obat
- Kompetisi antar obat dpt tjd disini, utk mengikat carrier tertentu (misalnya Probenicid dan obat ini dpt
mencegah ekresi PNC, shg PNC dpt bkj lbh lama)
- Sekresi tubuli pd bayi premature /neonatus blm berkembang, shg kdg2 terjadi akumulasi obat.
Renal excretion
Glomerular filtration

Active tubular secretion

Passive tubular reabsorption

Drug elimination by the kidney.

Reabsorpsi tubuli distal
- Senyawa2 tertentu di dl filtrat scr selektif direabsorpsi ke dl darah dan tjd di tubulus distal
- Konsentrasi senyawa-senyawa di tubulus distal > dari konsentrasi di perivaskular
- Obat non ionik dpt berdiffusi keluar lumen nefron dan msk kembali ke dl sirkulasi darah
- Umumnya pH urine dpt diubah agar obat btk terionisasi meningkat, shg dpt mengurangi jlh obat
yg berdiffusi kembali ke sirkulasi darah dan akan meningkatkan clearance obat yg tdk diinginkan
- Misalnya: Obat bersifat asam lemah dihilangkan melalui alkalinisasi urin dg Bikarbonat, sdgkan
obat bersifat basa lemah dilkkan dg pengasaman urin menggunakan NH4Cl
- Cth: pd overdosis fenobarbital, aspirin (asam lemah) dpt diberikan bikarbonat, utk alkalinisasi urin
shg obat tsb terionisasi dan reabsorpsi obat tsb akan berkurang.
- Akibat reabsorpsi, mk tjd resirkulasi dan pemanjangan efek obat (cth: warfarin dan digoksin)
- Bl overdosis dg obat bersifat basa lemah (misalnya kokain), mk pengasaman urin dilkkan dg NH4Cl
shg obat tsb akan terprotonisasi dan clearance obat meningkat .
- Utk meminimalkan reabsorpsi, obat-obat dimodifikasi di hati menjadi bhn yg lbh polar melalui
reaksi: Reaksi fase I melibatkan penambahan gugus OH atau penghilangan gugus pemblokir gugus
OH, karboksil, atau amino. Sedangkan Reaksi fase II menggnkan konjugasi dg asam sulfat, glisin,
glukuronat utk meningkatkan polaritas obat (cth: estrogen, kortikosteroid). Bila konjugat ini
terionisasi, mk molekul bermuatan tdk dpt menyebar lagi dari lumen ginjal.
- Ekressi obat rentan thdp adanya bhn lain di dl ginjal, misalnya bhn toksin, obat, atau keadaan
penyakit, krn disini tjd pemekatan, shg organ ini rentan toksis yg diakibatkan oleh bhn-bhn kimia.
- Gejala yg tdk diinginkan srg timbul pd penderita gagal ginjal, kemungkinan disebabkan oleh
akumulasi obat dan bukan krn proses perburukan penyakit itu sendiri.
Effect of drug metabolism on reabsorption in the distal tubule.
 Obat bebas masuk ke dlm
filtrasi glomeruli

Ruang Bowman

Sekresi aktif
Tubulus proximal

Lengkung Henle

Tubulus distal

Reabsorpsi pasif obat yg lrt dlm lemak /

tdk terionisasi, konsentrasi intraluminal > Duktus kholedokus
dari konsentrasi
di dl vaskuler
Obat yg BM > dimetabolisme
melalui reaksi fase I dan II
Metabolitnya larut / terionisasi
 ELIMINASI OBAT
Proses pembuangan atau pengeluaran obat dari tubuh

Pengeluaran obat dari tubuh melalui:

- Ginjal : urine (organ utama)
- Kulit : Keringat
- Paru: Gas
- Mammae: ASI
- Usus : faeses
- Saliva, Rambut, Kuku

Pasien dg gagal ginjal yg menjalani dialysis juga akan kehilangan sejumlah

senyawa lain termasuk obat.
 Eliminasi obat
• Obat dieliminasi oleh tbh dl btk tdk berubah (btk utuh, parent drug) dan
btk tlh berubah (metabolit) yg merupakan hasil metabolisme
• Obat-obat yg lrt akan dikeluarkan mell proses ekressi ke dl urin
• Obat yg tdk larut akan dimetabolisme kembali melalui reaksi fase II utk
menghasilkan metabolit yg larut
• Jika stlh mell reaksi fase II sbhgn obat jg tdk lrt/ larut dl lipid, maka obat
tsb akan mengalami proses emulsifikasi dg asam empedu dan dikeluarkan
mell usus ke dl faeses, misalnya Cromoglygate, Morphine glucoronide,
Chloramphenicol, Erythromycin, moxifloxacin
Ekresi melalui Saliva
 Beberapa obat konsentrasinya di dl saliva hampir sama dg konsentrasi di dl plasma
 Sehingga pd kondisi yg memerlukan pengukuran kadar obat dapat dilakukan pengukuran
dari cairan saliva misalnya Lithium , Rifampicin.

Ekresi melalui Keringat, Air mata, Rambut dan Kuku

 Merupakan metode yg sensitif utk mendeteksi obat-obat yg tdpt di dl jaringan, misalnya
pd kasus kasus kematian, metode ini srg digunakan oleh ahli forensik ( Lithium, KI,
Clofazimine, Rifampicin)

Ekresi melalui ASI (Breast milk)

ASI lebih asam dari plasma.
Obat-obat yg larut dl lipid, non ionik akan terkonsentrasi dalam ASI (misalnya β-Blockers)
Faktor-faktor yg mempengaruhi ekressi obat
- Kapasitas kerja ginjal (normal, abnormal), hrs menjadi pertimbangan dl pemberian obat.
- Pada gangguan filtrasi, sekresi dan reabsorpsi obat, mk dosis obat hrs dihtg scr cermat agar
konsentrasi obat di dlm darah tdk meningkat spi berakibat pada toksisitas.
- pH ginjal sekitar 4,5 – 8, adanya perubahan pH dpt mengubah eliminasi obat2 tertentu, hal ini
dpt dignkan utk menghambat ekressi obat tertentu agar konsentrasinya tetap tinggi di dl darah.
- Misalnya pemberian Probenicid utk menghambat ekressi PNC shg kerjanya maksimal membunuh
mikroorganisme patogen di ginjal
- Dg dmk utk menghambat ekressi, mk dpt dilkkan hambatan reabsorpsi scr alkalinisasi/
asidifikasi
- Misalnya alkalinisasi urin agar ekressi salisilat meningkat atau asidifikasi urin agar ekressi
amfetamin meningkat pd keracunan obat tsb.
 ASPEK KUANTITATIF EKRESSI OBAT MELALUI GINJAL

Cara ekressi atau eliminasi obat bervariasi tgtg pd jenis, sifat fisikokimia obat dan kondisi organ dimana
proses ekressi berlangsung

Pengukuran jlh obat yg diekressi akan sgt mudah bl diketahui jenis obat dan jalur yg ditempuh (Filtrasi
glomeruli, ekressi bilier). Misalnya Lithium dan Magnesium, kedua senyawa ini seluruhnya mengalami
filtrasi glomeruli, dg dmk kedua senyawa ini, klirensnya (clearance) tgtg pd kecepatan filtrasi glomeruli
(GFR).

Pd kondisi tertentu GFR hrs dihitung dulu sebelum diberi obat ini, jk GFR menurun, maka eliminasi atau
ekressi obat akan terganggu dan obat akan terakumulasi di ginjal shg dpt menyebabkan toksisitas. Untuk
mencegah hal ini dosis harus dikurangi atau diberi dalam interval waktu yg lbh panjang.
Penyebab GFR yg rendah:
1. Dehidrasi atau akibat penggunaan diuretik
2. Gangguan ginjal (infeksi saluran kemih atau pre eklampsia)
3. Syok kardiogenik atau gagal jantung
4. Penggunaan NSAIDs

• Sering GFR diperkirakan dari konsentrasi kreatinin dalam serum

• Bila nilai konsentrasi kreatinin serum > 70 mikromolekul / liter, mk ada indikasi gangguan ginjal
• Pd org dws tdk hamil, konsentrasi kreatinin serum > 120-130 mikromolekul/liter---- gangguan ginjal
• Kehamilan akan meningkatkan GFR sebesar 30-50%, keadaan ini dpt meningkatkan eliminasi bbrp obat
• GFR pd neonatus sekitar 30-50% dari nilai GFR orang dewasa, dg dmk ptg diperhatikan kemungkinan
akumulasi obat-obat tertentu dl tbh neonatus stlh pemberian pd ibunya.
 Bersihan Plasma (Clearance)
Bersihan plasma : Volume plasma yg dibersihkan dr obat dalam suatu waktu (mL / menit)

Bersihan plasma = kecepatan ekresi (mg/jam) / konsentrasi obat dlm plasma(mg/L)

Kecepatan ekressi (mg/jam) = Bersihan plasma (ml/menit) x konsentrasi obat dlm plasma (mg/L)

Ekressi suatu obat biasanya mengikuti kinetik first order dan konsentrasi obat dlm plasma turun secara
eksponensial menurut waktu.

Bersihan tubuh total (Clearance total) :

Jumlah bersihan dari berbagai organ yg memetabolisme obat dan organ yg mengeliminasi obat

Cl total = Cl hepatik + Cl ginjal + Cl paru + Cl organ lain

 Waktu Paruh Obat (t 1/2)
Waktu paruh obat: Waktu yg diperlukan agar konsentrasi obat berkurang setengahnya
t ½ = 0,5 / Ke = 0,693 Vd/ CLtotal
Persamaan waktu paruh (t1/2) menyatakan bahwa:
• Bl volume distribusi meningkat, maka obat akan mengalami perpanjangan waktu paruh dan
konsentrasi obat di luar kompartemen plasma meningkat, sehingga tdk dpt dieksressi oleh ginjal atau
dimetabolisme oleh hati
• Penyesuaian dosis sgt diperlukan pd penderita yg mengalami perpanjangan waktu paruh obat

Faktor-faktor yg dpt meningkatkan waktu paruh obat:

1. Berkurangnya aliran plasma ginjal (biasanya krn syok KV, gagal jtg, perdarahan)
2. Berkurangnya rasio ekstraksi (misalnya pd penyakit ginjal)
3. Berkurangnya kemampuan metabolisme obat (misalnya pd penyakit sirosis hati)
4. Pemberian obat II yg menggantikan obat I yg terikat ke albumin, shg meningkatkan volume
distribusi obat I tsb.
 EKRESSI OBAT MELALUI GINJAL
PROSES CARA TRANSFER CATATAN
Filtrasi glomerulus Diffusi GFR tgtg pd
Obat dl darah msk ke nefron melalui pori Ukuran partikel obat <pori, non ionik - Kerja jtg dlm memompa drh
kapiler ke dl kapsul Bowman - Tekanan arteri

Sekresi tubulus Tranport aktif - Ada kemgkn tjd kompetisi

Obat disekresikan ke dlm tubulus Menggunakan karier spesifik dan utk terikat pd karier
proksimal nefron dr arteriol eferen energi - Obat dg bts keamanan
Obat yg ditransfer sesuai dg karier rendah bs muncul toksis

Reabsorpsi tubulus Diffusi - Obat / metabolit yg ionik

Obat direabsorpsi ke dlm sirkulasi darah Ukuran partikel obat < pori, nonionik mdh diekressi mell urin
dari tubulus distal nefron - pH urin dpt diubah utk
meningkatkan / mengurangi
kecepatan ekressi obat
 OBAT-OBAT YG MENGINDUKSI PERUBAHAN STRUKTUR/FUNGSI GINJAL

Kerusakan sel epitel tubular Penyakit Tubuloinsterstitial Gagal ginjal

Acute tubular necrosis Acute allergic interstitial nephritis • Corticosteroid
• Antibiotik aminoglikosid • PNC, Ciprofloxacin, • Trimethoprim
• Media kontras pd radiografi • Omeprazole • Cimetidine
• Cisplatin, carboplatin • NSAIDs, furosemide
• Amfoterisin B
Obstruksi intratubular Chronic interstitial nephritis Penyakit glomerulus
• Acyclovir • Siklosporine • NSAIDs
• Sulfadiazine • Lithium • Pamindronate
• Indinavir
• Foscarnet Cholesterol emboli
• Methotrexate • Warfarin
• Thrombolytic agents
Obstruksi extrarenal Renal vasculitis danthrombosis
• Antidepressant tricyclic • Hydralazine
• Indinavir • Propylthiouracil
• Allupurinol
Nephrolithiasis • Penicillamine
• Triamterene • Gemcitabine
• Mitomycin
• Methamphetamine