FARMAKOKINETIKA OBAT PADA

KEHAMILAN & MENYUSUI

Ika Puspitaningrum, S.Farm., Apt.
 Pendahuluan
• Obat dapat menyebabkan efek yang tidak
dikehendaki pada janin selama masa kehamilan.
• Selama kehamilan dan menyusui, seorang ibu
dapat mengalami berbagai keluhan atau gangguan
kesehatan yang membutuhkan obat.
• Banyak ibu hamil menggunakan obat dan
suplemen pada periode organogenesis sedang
berlangsung sehingga risiko terjadi cacat janin
lebih besar.
• Di sisi lain, banyak ibu yang sedang menyusui
menggunakan obat-obatan yang dapat
memberikan efek yang tidak dikehendaki pada
bayi yang disusui.
Pendahuluan
Pendahuluan
 Proses Kehamilan
• Proses kehamilan di dahului oleh proses
pembuahan satu sel telur yang bersatu dengan sel
spermatozoa dan hasilnya akan terbentuk zigot.
• Zigot mulai membelah diri satu sel menjadi dua sel,
dari dua sel menjadi empat sel dan seterusnya.
• Pada hari ke empat zigot tersebut menjadi segumpal
sel yang sudah siap untuk menempel / nidasi pada
lapisan dalam rongga rahim (endometrium).
• Kehamilan dimulai sejak terjadinya proses nidasi ini.
• Pada hari ketujuh gumpalan tersebut sudah
tersusun menjadi lapisan sel yang mengelilingi suatu
ruangan yang berisi sekelompok sel di bagian
dalamnya.
 Proses Kehamilan
• Sebagian besar manusia, proses kehamilan
berlangsung sekitar 40 minggu (280 hari) dan tidak
lebih dari 43 minggu (300 hari).
• Kehamilan yang berlangsung antara 20 – 38
minggu disebut kehamilan preterm, sedangkan
bila lebih dari 42 minggu disebut kehamilan
postterm.
• Menurut usianya, kehamilan ini dibagi menjadi 3
yaitu kehamilan trimester pertama 0 – 14 minggu,
kehamilan trimester kedua 14 – 28 minggu dan
kehamilan trimester ketiga 28 – 42 minggu.
General Pharmacokinetics Aspects in Pregnacy
COMPARTEMENT PARAMETER PHYSIOLOGIC CHANGES

Maternal organimus Absorption P.O: tertunda karena motilitas tertunda

(pregnancy) dan penurunan sekresi lambung,
I.M: ditunda dari paha atas karena
perfusi jaringan menurun,
S.C: tertunda karena peningkatan lemak
subkutan
Distribution VD , karena total body fluid  hingga
5-8 L dan pembentukan edema.
Blood volume  30-40%, plasma volume
 50%.
Eritrosit  18%, namun total hemoglobin

Body fat  3-10 kg, shg Vd  untuk obat
sangat larut lemak
Concentrasi albumin  15-30%, shg Cp
, C unbound 
 COMPARTEMENT PARAMETER PHYSIOLOGIC CHANGES

Maternal organimus Metabolism Enzyme specific up or down regulation

(pregnancy)
Elimination Terutama obat dieliminasi melalui ginjal
dieliminasi lebih cepat karena total
clearance  (meningkat dalam aliran
darah ginjal).
Renal plasma flow  100%, GFR  70%.
T1/2 eliminasi obat yang sebagian besar
atau seluruhnya dihilangkan oleh ginjal
dalam bentuk tidak berubah karena itu
mjd pendek pada kehamilan.
Blood Levels Menunda peak time dan peak
concentrasi .
Profil concentrasi-time dari obat bebas
selama interval dosis mgkin berubah dg
meningkatkan peak dan menurunkan
trough levels.
Untuk mengurangi peningkatan steady
state fluktuasi antara Css max dan Css
min: mengurangi interval dosis.
 COMPARTEMENT PARAMETER PHYSIOLOGIC CHANGES
Mother (during Absorption PO: delayed due to decreased motility
labor) and decreased gastric secreation in
maternal organism.
IM: tertunda dari paha atas karena
perfusi jaringan menurun
SC: tertunda karena meningkatnya lemak
subcutan.
Distribution Vd  karena total body fluid  dan
pembentukan edema
Metabolism Enzyme specific up or down regulation

Elimination Slower elimination of drugs excreted via

kidney due to decreased total clearance
Blood Levels Mungkin meningkat
• Perubahan:
 peningkatan cairan tubuh misalnya penambahan
volume darah sampai 50% dan curah jantung
sampai dengan 30%.
 Pada akhir semester pertama aliran darah ginjal
meningkat 50% dan pada akhir kehamilan aliran
darah ke rahim mencapai puncaknya hingga 600-
700 ml/menit.
 Peningkatan cairan tubuh tersebut terdistribusi 60
% di plasenta, janin dan cairan amniotik, 40% di
jaringan si ibu.
• Akibatnya:
1. penurunan kadar puncak obat-obat di serum,
terutama obat-obat yang terdistribusi di air seperti
aminoglikosida dan obat dengan volume distribusi
yang rendah.
2. pengenceran albumin serum (hipoalbuminemia) yang
menyebabkan penurunan ikatan obat-albumin.
Steroid dan hormon yang dilepas plasenta serta
obat-obat lain yang ikatan protein plasmanya tinggi
akan menjadi lebih banyak dalam bentuk tidak
terikat.
Tetapi hal ini tidak bermakna secara klinik karena
bertambahnya kadar obat dalam bentuk bebas juga
akan menyebabkan bertambahnya kecepatan
metabolisme obat tersebut.
• Gerakan saluran cerna menurun pada kehamilan
tetapi tidak menimbulkan efek yang bermakna pada
absorpsi obat.
• Aliran darah ke hepar relatif tidak berubah. Walau
demikian kenaikan kadar estrogen dan progesteron
akan dapat secara kompetitif menginduksi
metabolisme obat lain, misalnya fenitoin atau
menginhibisi metabolisme obat lain misalnya teofilin.
• Peningkatan aliran darah ke ginjal dapat
mempengaruhi bersihan (clearance) ginjal obat yang
eliminasi nya terutama lewat ginjal, contohnya
penicilin.
 Perpindahan Obat melalui Plasenta
• umumnya berlangsung secara difusi sederhana  konsentrasi obat
di darah ibu serta aliran darah plasenta akan sangat menentukan
perpindahan obat lewat plasenta.
• Dipengaruhi oleh:
1. Kelarutan dalam lemak
Obat yang larut dalam lemak akan berdifusi dengan mudah melewati
plasenta masuk ke sirkulasi janin.
Contohnya , thiopental, obat yang umum digunakan pada dapat
menyebabkan apnea (henti nafas) pada bayi yang baru dilahirkan.
2. Derajat ionisasi
• Obat yang tidak terionisasi akan mudah melewati plasenta.
• Sebaliknya obat yang terionisasi akan sulit melewati membran.
• Contoh:
suksinil kholin dan tubokurarin pada seksio sesarea, adalah obat-
obat yang derajat ionisasinya tinggi, akan sulit melewati plasenta
sehingga kadarnya di di janin rendah.
salisilat, zat ini hampir semua terion pada pH tubuh akan melewati
akan tetapi dapat cepat melewati plasenta.
• Permeabilitas membran plasenta - senyawa polar tersebut tidak
absolut. Bila perbedaan konsentrasi ibu-janin tinggi, senyawa polar
tetap akan melewati plasenta dalam jumlah besar.
3. Ukuran molekul
• Obat dengan berat molekul sampai dengan 500 Dalton akan mudah
melewati pori membran bergantung pada kelarutan dalam lemak dan
derajat ionisasi.
• Obat-obat dengan berat molekul 500-1000 Dalton akan lebih sulit
melewati plasenta dan obat-obat dengan berat molekul >1000 Dalton
akan sangat sulit menembus plasenta.
• Contoh: heparin, mempunyai berat molekul yang sangat besar
ditambah lagi adalah molekul polar, tidak dapt menembus plasenta
sehingga merupakan obat antikoagulan pilihan yang aman pada
kehamilan
4. Ikatan protein
• Hanya obat yang tidak terikat dengan protein (obat bebas) yang dapat
melewati membran.
• Derajat keterikatan obat dengan protein, terutama albumin, akan
mempengaruhi kecepatan melewati plasenta.
• Akan tetapi bila obat sangat larut dalam lemak maka ikatan protein
tidak terlalu mempengaruhi, misalnya beberapa anastesi gas.
• Obat-obat yang kelarutannya dalam lemak tinggi kecepatan melewati
plasenta lebih tergantung pada aliran darah plasenta.
• Bila obat sangat tidak larut di lemak dan terionisasi maka
perpindahaan nya lewat plasenta lambat dan dihambat oleh besarnya
ikatan dengan protein.
• Perbedaan ikatan protein di ibu dan di janin juga penting, misalnya
sulfonamid, barbiturat dan fenitoin, ikatan protein lebih tinggi di ibu dari
ikatan protein di janin.
• Sebagai contoh adalah kokain yang merupakan basa lemah, kelarutan
dalam lemak tinggi, berat molekul rendah (305 Dalton) dan ikatan
protein plasma rendah (8-10%) sehingga kokain cepat terdistribusi dari
darah ibu ke janin.
 Metabolisme

• Aktivitas CYP1A2 berkurang selama kehamilan (krg lebih

50%)
• CYP2D6 meningkat selama kehamilan
• Xanthine oksidase dan NAT2 meningkat perlahan
 Karena perubahan esrogen dan progesteron
 Pendahuluan

• ASI merupakan suatu suspensi lemak dan protein

dalam solusi karbohidrat-mineral.
• Mekanisme pencapaian obat kedalam ASI adalah
dengan mekanisme difusi pasif melalui membran.
• Obat dan bahan-bahan kimia yang dikonsumsi oleh
ibu ada yang dapat mencapai ASI dan memberi efek
terhadap bayi atau produksi ASI itu sendiri.
Pendahuluan
• Faktor-faktor yang mempengaruhi obat masuk ke
dalam ASI:
1. Kelarutan obat dalam lemak
• Obat yang larut dalam lemak (lipofilik)  mudah
melewati membran sel alveoli dan kapiler susu.

2. pKa (Konstanta Disosiasi Asam)

• Obat yang tidak terion  mudah melewati
membran sel alveoli dan kapiler susu.

3. pH ASI
• Obat yang non-polar  mudah melewati
membran sel alveoli dan kapiler susu.
4. Kapasitas ikatan protein
• Obat yang terikat dengan protein plasma  tidak
dapat melewati membran
5. Ukuran molekul obat
• Obat yang ukurannya kecil (< 200 Dalton) akan
mudah melewati pori membran epitel susu.
6. Gradien konsentrasi antara plasma dan ASI (“ion
trapping”)
• Plasma lebih basa d.p ASI  obat yg bersifat basa
lemah tidak terionisasi  masuk ke ASI.
• ASI kurang basa d.p plasma  obat basa lemah
tadi yg telah masuk ASI  terionisasi, namun
karena plasma bersifat lebih basa, maka obat tsb
tidak dapat diekskresikan keluar ASI  bayi.
• Konsentrasi ASI obat-obat basa lemah seperti
linkomisin, eritrimisin, antihistamin, alkaloid,
isoniazid, antipsikotik, antidepresan, litium, kinin,
tiourasil, dan metronidazol  sama atau lebih
tinggi dari pada konsentrasi plasmanya.
• Konsentrasi ASI obat-obat asam lemah seperti
barbiturat, fenitoin, sulfonamid, diuretik, dan
penisilin  sama atau lebih rendah dari pada
konsentrasi plasmanya.
• Rasio M:P adalah perbandingan antara konsentrasi obat di
ASI dan di plasma
• ibu. Rasio M:P yang = 1 / >1 menunjukkan bahwa obat
banyak berpindah ke ASI ,
• sebaliknya rasio M:P < 1 menunjukkan bahwa obat sedikit
berpindah ke ASI.
 tetapi jika kadar plasmanya rendah maka kadar ASInya
juga rendah.
 Sebagai contoh INH dengan dosis terapi akan mencapai
kadar plasma 6 g/ml. Bila bayi minnum asi sebanyak 240
ml, maka INH yg ada di asi sebesar 1440 g (1,4 mg).
Namun dosis pediatrik isoniazid yaitu sebesar 10
sampai 20 mg/kgbb, sehingga meskipun bayi
mengkonsumsi INH, jumlah 1440 g masih jauh di
bawah 10-20 mg/kgbb.
 Jadi bagi ibu menyusui bila hendak minum obat sebaiknya
30-60 menit setelah menyusui atau 3-4 jam sebelum
menyusui.