Genotype-phenotype

correlation of
gangliosidosis
mutations using tools
and homology modeling
WA ODE GUSTIANI P
 Tay-sachs
Defiinition

caused

the symptoms

diagnosis
 01.
Introduction
Tay-Sachs disease belongs to the group of
autosomal-recessive lysosomal storage
metabolic disorders.
This disease is caused by beta hexosaminidase A
(HexA) enzyme deficiency due to various
mutations in a-subunit gene of this enzyme,
resulting in GM2 ganglioside accumulation
predominantly in lysosomes of nerve cells.
Pathogenesis of GM2-GANGLIOSIDOSIS
1. GM2-gangliosidoses are a group of autosomal-recessive
lysosomal storage disorders (LSDs). These diseases result from
a deficiency of lysosomal enzyme b-hexosaminidase (Hex),
which is responsible for GM2 ganglioside degradation.
2. Gangliosides are the main glycolipids of neuronal cell plasma
membranes which ensure normal cellular activities
3. There are two major b-hexosaminidase isoenzymes: HexA
consists of two subunits, a and b; HexB is a homodimer
consisting of two b-subunits
Sand off diseases
Synonyms of Sandhoff Disease:
GM2-gangliosidosis, type ll
Hexosaminidases A and B deficiency
Causes
Penyakit Sandhoff adalah kelainan genetik resesif autosomal yang
disebabkan oleh gen abnormal untuk subunit beta dari enzim
hexosaminidase B (HEXB). Abnormalitas gen ini mengakibatkan defisiensi
enzim yang disebut hexosaminidase A dan B yang bertanggung jawab
untuk memecah gangliosida GM2 yang dibuat oleh sel-sel saraf.
Remember : Akumulasi gangliosida GM2 dalam lisosom sel saraf merusak sel
saraf dan menyebabkan hilangnya fungsi neurologis secara progresif.
 Methods

Patients

Predicting functional
impacts of missense
mutations
Homology modeling
and 3D structural
analysis
glb1
hexA

hexB
hexA
 Result

dari 38 pasien yang didiagnosis dengan penyakit gangliosidosis di Amerika Serikat. Dari 40
mutasi yang diidentifikasi, 3 sampel mengalami mutasi yang pasti, termasuk p.Tyr192His dan
p.Phe556Ser gen GLB1 dan p.Gly461Val dari gen HEXA. Selanjutnya, struktur protein mutan
dari semua mutasi missense dibangun oleh pemodelan homologi. Analisis struktural sistemik
dari model-model ini mengungkapkan mekanisme spesifik bagaimana setiap mutasi dapat
menyebabkan penyakit. Singkatnya, metode yang dikembangkan dalam penelitian ini
menjanjikan sebagai alat yang dapat diterapkan secara luas untuk penyakit lisosom lainnya
dan penyakit monogenik.
 Result and discussion

GM1- dan GM2-gangliosidosis memiliki fenotipe variabel (anak-anak,

remaja, dan dewasa), seperti penyakit lisosom lainnya. memiliki
variasi luas dalam fenotipe menghasilkan perbedaan yang cukup besar dalam
memulai pengobatan.
 Result and discussion

Untuk memprediksi subtipe penyakit berdasarkan masing-masing mutasi, empat

asumsi umum direkomendasikan untuk penyakit resesif autosom
1.) Fenotip hanya ditemukan pada anak anak jika kedua alelnya (alele orang tua)parah.
2)Fenotipe ditemukanpada dewasa jika salah satu alelnya ringan.
3) Fenotip ditemukan pada remaja jika alelnya sedang dan parah.
4) Remaja atau dewasa dapat terjadi jika kedua alel bersifat sedang . Terutama,
mungkin ada heterogenitas dalam fenotipe bahkan di antara saudara kandung dengan
mutasi yang sama karena latar belakang genetik. Fenomena ini membuat
Prediksi fenotip lebih rumit.
 conclusion

1. In silico prediction dengan menggunakan 7 bionforatic tools bisa

digunakan sebagai metode untuk menentukan mutasi genetic pada
phenotype dan genetic
2. Dari 38 sampel
THANKS!