APPLICATION OF

FL AVONOIDS
D I M A S A D I N U G R O H O
H I K A R I A RVA L I A N O
M U T I A N U R F I T R I A N I
 (Q.S THAHA 20 : 53-54)
‫س َما ٓ ِء َما ٓ ٗء فَأ َ أخ َر أجنَا ِب ِهۦٓ أ َ أز َو ٗجا ِمن‬
َّ ‫سبُ ٗٗل َوأَنزَ َل ِمنَ ٱل‬
ُ ‫سلَ َك لَ ُك أم ِفي َها‬
َ ‫ض َمهأ ٗدا َو‬ َ ‫ٱلَّذِي َجعَ َل لَ ُك ُم أٱۡل َ أر‬
‫شتَّى‬
َ ‫ت‬ ٍ ‫نَّبَا‬
‫ت ِۡل ُ ْو ِلي ٱلن َهى‬ٍ َ‫ُكلُواْ َو أٱر َع أواْ أ َ أنعَ َم ُك أۚۡم ِإ َّن ِفي َذ ِل َك َۡلٓي‬
Artinya :
“Yang Telah menjadikan bagimu bumi sebagai hamparan dan Yang telah menjadikan
bagimu di bumi itu jalan-ja]an, dan menurunkan dari langit air hujan. Maka Kami
tumbuhkan dengan air hujan itu berjenis-jenis dari tumbuh-tumbuhan yang bermacam-
macam.Makanlah dan gembalakanlah binatang-binatangmu. Sesungguhnya pada yang
demikian itu, terdapat tanda-tanda kekuasaan Allah bagi orang-orang yang berakal."
PENGERTIAN
Senyawa flavonoid adalah suatu kelompok fenol terbesar yang
ditemukan di alam yang tersusun atas 15 buah atom karbon dengan
dua cincin aromatik yang dihubungakan dengan sebuah jembatan 3
buah karbon, sehingga membentuk susunan C6-C3-C6.

Senyawa-senyawa ini merupakan zat warna merah, ungu dan biru dan
sebagai zat warna kuning yang ditemukan dalam tumbuh-tumbuhan.
Flavonoid
Kerangka dasar karbon
C6 : Cincin benzen
C6-C3-C6 C3 : Rantai propan C3

C2
C1
C3
C3
C2
C2 C1
C1
Flavonoid Isoflavonoid Neoflavonoid
(1,3-diarilpropan) (1,2-diarilpropan) (1,2-diarilpropan)
J
U
R
N
A
L
NOVEL FL AVONOIDS AS
I
N ANTI-CANCER AGENTS:
T
E MECHANISMS OF ACTION
R
N AND PROMISE FOR THEIR
A
S P O T E N T I A L A P P L I C AT I O N
I
O IN BREAST CANCER
N
A
L
FLAVONOID DARI SUMBER MAKANAN
Subclass Contoh Sumber Makanan
Flavonol Quercetin, myricetin, dan glikosida Bawang, anggur merah, teh, buah-
buah

Flavon Luteolin, apigenin, dan tangeretin Seledri, teh chamomile

Flavanon Naringenin, hesperetin Buah Sitrus

Flavanol Catechin, epicatechin, Kakao, apel, anggur, anggur merah,

epigallocatechin teh, hijau

Anthocyanidins Cyanidin, delphinidin, pelargonidin, Berries

dan malvidin

Isoflavon Genistein, daidzein,glycitein Produk kedelai

FLAVONOID SEBAGAI INHIBITOR CYP1A1
/ SUBSTRAT
Sitokrom P450 (CYP) dan glutathione S-transferase merupakan sistem enzim yang mempunyai
pengaruh biologik pada karsinogen. Demikian pula, enzim ini diduga berkaitan dengan perkembangan
kanker payudara, sehingga menjadi target potensial untuk senyawa kemopreventif menjadi target
potensial untuk senyawa kemopreventif Beberapa inhibitor transkripsi CYP1A1 diketahui berfungsi
dengan menempel pada binding sitedari AhR, memblokir ligan lain untuk menempel, karena itu
dapat mencegah aktivasi AhR. (Santostefano et al., 1993; Ciolino et al., 1998 ; Khan et al., 2006).

Tidak menutup kemungkinan senyawa-senyawa yang mengandung flavonoid seperti G.

procumbensjuga bertindak sebagai AhR antagonis yang menghambat sinyal transduksi yang diinduksi
AhR. Hal ini tampaknya sesuai dengan pendapat Wattenberg (1996), Ciolino et al.(1998), dan Singh et
al.(1998) yang menyatakan bahwa penghambatan dari sinyal transduksi yang dimediasi AhR atau
aktivitas enzim CYP1A1 adalah mekanisme penting dalam efek kemopreventif dari beberapa bahan
dari pakan yang juga dihubungkan dengan penurunan resiko karsinogenesis. Apigenin telah diketahui
dapat menurunkan ekspresi sitokrom P450 pada hepar mencit terinduksi Benzo(a)piren, dengan
berikatan pada AhR (Arylhydrocarbon Receptor) yang merupakan faktor transkripsi (Khan et al.,2006).
FLAVONOID SEBAGAI INHIBITOR
CYP1A1 / SUBSTRAT
Dampak diet dan lingkungan dan perkembangan kanker sebagian karena paparan PA (polycyclic
aromatic hydrocarbons) dan senyawa karsinogenik xenobiotik lainnya. PAH seperti BaP
[benzo(α) pyrene], ditemukan dalam asap tembakau atau makanan yang hangus, dapat
menimbulkan kanker setelah mengalami oksidasi oleh CYP1, sebuah kelomok enzim
ekstrahepatik dengan aktivitas mono-oksigenase. Keluarga CYP1 telah terlibat dalam
karsinogenesis dan perkembangan kanker melalui tiga mekanisme utama: pertama, golongan
CYP1 memodifikasi dan mengaktifkan PAH dan pro-karsinogen lainnya, memungkinkan mereka
untuk mengikat DNA dan menimbulkan kerusakan sel dan genetik, penting dalam tahap inisiasi
kanker [20]; kedua, isoform CYP1B1 terlibat dalam modifikasi hormon steroid seperti estradiol,
berkontribusi terhadap inisiasi karsinogenesis mammary.
FLAVONOID SEBAGAI PENGATUR PENGANGKUT
ABC (ATP-BINDING CASSETTE)
golongan ABC adalah kelompok pengangkut yang dibebaskan secara evolusioner yang terdiri dari
P-gp (P-glikoprotein), BCRP (protein resistensi kanker payudara, juga dikenal sebagai ABCG2)
dan MRPs (protein resistensi multi-obat) 1 dan 2. Protein membran ini terlibat dalam penyerapan,
disposisi dan sekresi senyawa xenobiotik. Mereka adalah kelompok utama pengangkut aliran
keluar obat dan terlibat dalam disposisi obat-obatan yang digunakan secara klinis [26].
Khususnya, BCRP telah terdeteksi di sejumlah tumor manusia, termasuk kanker payudara, dan
merupakan mekanisme yang terkemuka untuk pengembangan MDR (resistensi multiobat).
Ditandai dengan tumor yang mengarah pada penghilangan aktif agen sitotoksik, membatasi
penyerapan dan akumulasi intraseluler dan oleh karena itu menghambat efek dari beberapa
perawatan kanker.
FLAVONOID SEBAGAI PENGATUR PENGANGKUT
ABC (ATP-BINDING CASSETTE)
pengumpulan tanda keberadaan interaksi obat flavonoid dengan BCRP. Dalam dekade terakhir
dengan penyaringan yang ekstensif telah membuktikan efek flavonoid sebagai inhibitor BCRP
[26,28], menunjukkan bahwa asupan mereka selama pengobatan kanker dapat menyebabkan
peningkatan bioavailabilitas dan akumulasi agen anti-neoplastik [29], sehingga membalikkan
MDR . Flavonoid menginduksi efek ini dengan bertindak sebagai inhibitor dari transporter,
membatasi aksi ATP-hydrolysing yang mengarah pada pengeluaran obat anti-kanker dari jaringan
tumor [30]. Ini mungkin terjadi dengan mengikat NBD (domain pengikat nukleotida), yang
ditargetkan oleh flavonoid baik dalam BCRP dan P-gp [31]. Meskipun perubahan positif
farmakokinetik obat yang disebabkan oleh flavonoid, interaksi mereka dengan BCRP belum
sepenuhnya dipahami. Sebagai contoh, beberapa flavonoid dapat bertindak sebagai substrat BCRP
(bersaing untuk transporter dengan substrat lain [26]), sedangkan senyawa lain bahkan dapat
menginduksi sebagai pengangkut ABC, merangsang MDR-mediated BCR.
Apoptosis adalah mekanisme kematian
sel yang terprogram yang penting PENGARUH
dalam berbagai proses biologi. FLAVONOID
PADA
Apoptosis terjadi dalam proses yang APOPTOSIS,
diatur sedemikian rupa yang secara SIKLUS SEL
umum memberi keuntungan. PENANGKA
PAN DAN
Contohnya adalah pada diferensiasi jari JALUR
manusia selama perkembangan embrio
membutuhkan sel-sel di antara jari-jari
SINYAL
untuk apoptosis sehingga jari-jari dapat LAINNYA
terpisah.
PERANAN APOPTOSIS
Terlalu banyak apoptosis menyebabkan sel mengalami kekacauan, sebagaimana terlalu sedikit
apoptosis juga menyebabkan proliferasi sel yang tidak terkontrol (kanker). Beberapa contoh
penyakit yang ditimbulkan karena apoptosis yang tidak sempurna antara lain:
a. Penyakit autoimun disebabkan karena sel T/B yang autoreaktif terus menerus.
b. Neurodegeneration, seperti pada penyakit Alzheimer dan Parkinson, akibat dari apoptosis
prematur yang berlebihan pada neuron di otak. Neuron yang tersisa tidak mempunyai
kemampuan untuk meregenerasi sel yang hilang.
c. Stroke iskemik, aliran darah ke bagian-bagian tertentu dari otak dibatasi sehingga dapat
menyebabkan kematian sel saraf melalui peningkatan apoptosis.
d. Kanker, sel tumor kehilangan kemampuannya untuk melaksanakan apoptosis sehingga
proliferasi sel meningkat.
Jalur apoptosis utama: intrinsik, caspase-9 dan
mitokondria-driven apoptosis; dan ekstrinsik, PENGARUH
caspase-8 dan kematian apoptosis reseptor-driven. FLAVONOID
PADA
Flavonoid seperti quercetin juga dapat menghambat
protein yang terlibat dalam penggelapan apoptosis, APOPTOSIS,
seperti sphingosine kinase dan PKB [protein kinase SIKLUS SEL
B].
PENANGKA
Beberapa flavonoid juga telah diamati untuk PAN DAN
memainkan peran berlawanan sebagai inhibitor
kompetitif untuk beberapa caspases, menunjukkan JALUR
alternatif yang non-caspase jalur apoptosis SINYAL
tergantung mungkin terlibat dalam tindakan mereka.
LAINNYA
 Kanker merupakan suatu penyakit yang
disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh flavonoid
yang tidak normal dan tidak terkendali. Drs. Wildan
Yatim dalam bukunya Biologi (1996:100) menilai
kanker sebagai berikut:
sebagai agen
”Kanker mengandung sel-sel yang membelah terus
secara cepat dan tak terkontrol. Sel-selnya memilki farmakologis
sifat seperti sel muda yang aktif bermitosis. Seperti
sel-sel embrio, sel-sel kanker berinti besar, nukleus terhadap
pun besar, dan dalam plasma terdapat banyak butiran
dan membran tipis. Sel kanker bisa merusak sel-sel
yang lain dan dapat pindah ke jaringan dan daerah
kanker
lain”.Senyawa Flovonoid sebagai Antikanker.
payudara
Kanker payudara merupakan sel neoplasma
yang bertumbuh abnormal pada jaringan
flavonoid
payudara dan bersifat infiltratif dan sebagai agen
memiliki kemampuan untuk bermetastase.
farmakologis
Terdapat beberapa faktor
berpengaruh terhadap patogenesis kanker
yang
terhadap
payudara, yaitu usia, genetik, riwayat kanker
keluarga, pola makan, gaya hidup, frekuensi
aktivitas fisik di luar, serta pengaruh payudara
Endokrin.
Dasar dari patogenesis kanker payudara adalah flavonoid
terjadinya siklus DNA yang terjadi secara
bertahap dan berulang yang terdiri dari DNA sebagai agen
damage and repair yang dalam waktu cukup tidak
dapat dikompensasi oleh mekanisme repair DNA farmakologis
dan kemudian menimbulkan efek kaskade
kerusakan pada sel jaringan payudara dan
terhadap
mendasari terjadinya perubahan sifat sel ini
sehingga menjadi ganas serta aktif bertumbuh
kanker
dan bersifat destruktif pada jaringan sekitarnya. payudara
 Konsentrasi yang lebih rendah yang dapat dengan mudah berasal dari asupan makanan biasa
memiliki efek anti-apoptosis atau sitoprotektif, konsentrasi yang lebih tinggi (dengan faktor antara
5 dan 10) dapat menimbulkan respon pro-apoptosis yang melibatkan fenomena seperti kerusakan
DNA.

Konsentrasi rendah flavonoid seperti genistein, resveratrol atau myricetin dapat bertindak
sebagai agonis estrogen dan menyebabkan proliferasi jaringan tumor payudara secara ER-
dependent, sedangkan konsentrasi yang lebih tinggi di kisaran mengerahkan mikromolar AI dan
efek sitotoksik.

Namun, konsentrasi yang diperlukan untuk mengerahkan efek yang diinginkan dari flavonoid
yang masih layak dari sudut pandang farmakologi, sebagai lawan model lain yang anti-mutagen dan
anti-karsinogen diberikan pada dosis terlalu tinggi, yang mungkin akan menghambat terapi untuk
pengaturan klinis.
 KESIMPULAN
Sistem elektron terkonjugasi dan cincin aromatik membuat stabil dan reaktif, sedangkan struktur
keseluruhan mereka memungkinkan untuk bertindak sebagai substrat, inhibitor atau agonis untuk
berbagai enzim atau molekul yang terlibat dalam pengembangan dan perkembangan kanker. Untuk
meringkas, kombinasi dari beberapa target flavonoid dan karakteristik farmakologis positif dari efek
yang mereka gunakan menambah hingga potensi senyawa ini dalam pengobatan kanker. Aktivitas
biologis serbaguna seperti ini menyiratkan kompleksitas mendasar yang besar dalam mekanisme aksi
yang sebenarnya dari flavonoid yang berbeda, sering bergantung pada keseimbangan yang baik antara
pro- dan anti-oksidan atau antara efek menguntungkan dan merugikan lainnya (Gambar 1). Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk pemahaman yang lebih baik tentang ini, juga dengan mempertimbangkan
konsekuensi paparan jangka panjang terhadap senyawa sebagai mana-mana karena ini atau efek variabel
karena hubungan struktur-aktivitas tertentu [29-31]. Sehubungan dengan ini, ketersediaan flavonoid
diet in vivo, yang dapat diserap dengan buruk dan cepat terkonjugasi, telah dipertanyakan. Ini bisa
menjadi batasan untuk beberapa vivoactions dari flavonoid. Namun, flavonoid baru saat ini sedang
diteliti [48] menggabungkan rantai samping atau kelompok tertentu seperti methoxylations.
 PERTANYAAN
1. Rahmat : mekanisme flavonoid di dalam tubuh sehingga
menjadi anti-kanker dan bagaimana pengujian in-vivo?
2. Echa : Tumbuhan yang dapat dikonsumsi dari sebagai anti
kanker payudara