DRUG INDUCE HEPATIC

Oleh
Dr. SITI KEMALA SARI, M.BIOMED
• Obat-obatan tetap merupakan bahan kimia
yang sangat mungkin mempengaruhi fungsi
organ dalam tubuh, terutama hati. Maka
tidak mengherankan bila hati mempunyai
kemungkinan yang cukup besar untuk
‘dirusak’ oleh obat.
• Hati merupakan organ yang sangat penting
dalam pengaturan homeostatis tubuh
meliputi:
– Metabolisme
– Biotransformasi
– Sintesis
– Penyimpanan
– Imunologi
• Hati merupakan tempat utama untuk
metabolisme. Kebanyakan obat diinaktifkan
oleh enzim-enzim hati menjadi metabolit
inaktif sekaligus menjadi zat yang larut dalam
air agar memudahkan proses ekskresinya oleh
ginjal.
• Ada pula obat yang khasiat farmakologinya
justru diperkuat (bioaktivasi) oleh hati.
• Adanya penyakit-penyakit hati, seperti sirosis
dan hepatitis, akan mempengaruhi
metabolisme obat.
• OBAT-OBAT YANG DIMETABOLISME TERUTAMA PADA
ORGAN HATI
• Lidokain
• Procainamide
• Quinidine
• Phenytoin
• Carbamazepine
• Valproic acid
• Phenobarbital
• Ethosuximide
• Cyclosporine
• Tacrolimus
• Theophyline
• Diazepam
• Isoniazid
 Obat berpotensi hepatotoksik

• Adalah obat yang dapat menginduksi

kerusakan hati atau biasanya disebut (drug
induced liver injury) = DILI
 Beberapa obat berpotensi
hepatotoksik
• Parasetamol
• OAT (rifampisin, isoniazod, pirazinamid,
ethambutol)
• Ranitidin,
• Lansoprazol,
• Tramadol,
• Kortikosteroid (metilprednisolon, dexametason,
prednison)
• Aminophilin.
• Obat-obat yang menginduksi kerusakan hati:
• ACE inhibitor : gangguan kolestatik
• PCT : kerusakan sel hati
• Alkohol : hepatitis dan sirosis
• Aldesleukin
• Allupurinol : hepatitis dan kerusakan sel hati
• Aminoglutetimid : kolestasis
• Asam amino salisilat : dapat menimbulkan reaksi
hipersensitivitas
• Amiodaron : sirosis dan hepatitis
• Amoxicilin dan asam klafulanat : kolestasis
•
• Sedangkan efeknya disebut hepatotoksik atau
toksik ke hepar (hati). Prevalensi kerusakan
hati akibat obat sangat tinggi, mulai dari
ringan sampai berat
• Drug hepatotoxicity, is the leading cause of
acute liver failure (ALF). [approximately 50%
of all cases.]

• Drug-induced ALF is also associated with high

morbidity and mortality, [ only a 20% survival
in the absence of liver transplantation.]
• Mekanisme dari drug induced liver injury belum
diketahui secara pasti namun, secara garis besar
melibatkan 2 mekanisme :
1. mekanisme hepatotoksisitas langsung 
langsung merusak hati
2. reaksi imunitas yang merugikan 
diubah oleh hati menjadi bahan kimia
yang dapat berbahaya bagi hati
 Acetaminophen Metabolism: High Dose
Glucuronidation
Acetaminophen Sulfation
Stable
Overdose Saturated Metabolites
Excretion

Glutathione
CYP2E1 conjugation

Toxic metabolites (NAPQI)

N-acetylcysteine
Covalent binding (antidote to overdose)
oxidative stress

Hepatocyte damage
 Klasifikasi DILI

1. Predictable 2. unpredictable:
- dose related
- high incidence - not dose related
- short latency (hours) --
- low incidence
- Injury pattern is
usually necrosis - variable latency
- Clinically → Fulminant
Weeks to months
(Acute Hepatitis)
Example: after ingestion of drug
Acetaminophine
Allergyc reaction
 Acute Hepatocelluler Injury
(Direct toxic reaction)
Examples
• Anesthetics • NSAIDS & analgesics
– Halothane – Acetaminophen
– Isoflurane – Piroxicam,Diclofenac
– Sulindac
• Antimicrobials
– INH • Miscellaneous
– Rifampin – Labetalol
– Ketoconazole – Nicotinic acid
– Sulfonamides – Propylthiouracil

• Anticonvulsants
– Phenytoin
– Valproic acid
– Carbamazipine
• Rusaknya fungsi hati biasanya ditandai dengan
menguningnya warna kulit, menguningnya
membran mukosa dan naiknya konsentrasi
bilirubin, enzim AST, ALT dan GGT dalam darah
 Indicator of severity
• There is usually poor correlation between
degree of ALT elevation and the severity of the
liver disease.

• histology being a more accurate indicator.

• However, jaundice is a good predictor of

mortality in drug-induced hepatitis.
 HAL-HAL YANG HARUS DIPERTIMBANGKAN DALAM
PEMBERIAN OBAT YANG DIMETABOLISME HATI

• Obat-obat hepatotoksik.
• Obat ini umumnya menyebabkan toksik pada
pasien dengan gangguan fungsi hati.
• Ikatan protein
• Antikoagulan dan obat-obat yang menyebabkan
pendarahan.
• Hati merupakan tempat utama dalam
pembentukan faktor pembekuan darah dan akan
terjadi resiko pendaharan pada penderita yang
kondisi hatinya buruk.
 Ikatan protein :

• Hati merupakan sumber utama dalam sintesis protein

plasma (misalnya; albumin).Pada gangguan hati,
jumlah protein plasma akan berkurang protein yang
tersedia untuk tempat ikatan obat sedikit  jumlah
obat bebas dalam plasma meningkat dapat terjadi
kelebihan dosis  meningkatkan efek dan toksisitas,
terutama untuk obat yang memiliki indeks terapeutik
sempit dan ikatannya dengan protein plasma tinggi.
• EFEK PENYAKIT HATI TERHADAP AKTIVITAS
FARMAKOLOGI OBAT
• Perubahan terhadap parameter
farmakokinetika obat
• Perubahan farmakodinamika akibat proses
penyakit yang terjadi
• Waktu paruh,dilambangkan dengan t ½,
adalah waktu yang dibutuhkan oleh obat
menjadi separuh konsentrasi obat, untuk
dieliminasi.
• Pada kelainan fungsi hati atau ginjal, waktu
paruh obat menjadi lebih panjang dan lebih
sedikit obat dimetabolisme dan dieliminasi.
• Jika suatu obat diberikan terus – menerus,
maka dapat terjadi penumpukan obat.
• Efek penyakit hati terhadap farmakokinetika
obat terutama disebabkan oleh:
- Akumulasi obat
- Kegagalan membentuk metabolit aktif/inaktif
- Peningkatan BA oral
- Efek lain yang terkait ikatan protein dan fungsi
ginjal
• Obat dimetabolisme oleh satu atau lebih enzim
pada sel didalam bagian-bagian hati yang
berbeda.
 PANDUAN UMUM DALAM PERESEPAN OBAT PADA
GANGGUAN HATI
• Hindari obat-obat hepatotoksik.
• Gunakan obat-obat yang aman untuk ginjal sebagai pilihan.
• Monitor efek samping obat untuk obat yang aman untuk hati.
• Hindari obat yang meningkatkan resiko pendarahan.
• Hindari obat-obat sedatif jika ada resiko ensepalopati hepatika.
• Pada kelainan hati sedang dan berat dapat dilakukan pengurangan dosis
untuk obat yang dimetabolisme utama di hati atau meningkatkan interval
untuk semua obat yang kurang aman untuk hati.
• Jika albumin rendah pertimbangkan untuk menurunkan dosis obat yang
ikatan proteinnya tinggi.
• Obat yang mempengaruhi keseimbangan elektrolit harus digunakan secara
hati-hati dan harus dimonitor.
• Pada pilihannya gunakan obat lama, obat yang dibuat dengan baik, jika
dalam pengalaman penggunaan obat menyebabkan gangguan hati.
• Sedapat mungkin gunakan dosis terendah dan tingkatkan kehati-hatian
berdasarkan respon efek sampingnya
• BEBERAPA PILIHAN DALAM
PENATALAKSANAAN DOSIS OBAT PADA
PASIEN KERUSAKAN FUNGSI HATI
• mengurangi dosis obat tetapi interval dosis
normal,
• menggunakan dosis normal tetapi
memperpanjang interval obat,
• dan memodifikasi dosis serta interval
pemberian obat
• Obat-obat berikut ini memerlukan perhatian
khusus pada penderita gangguan hati:
• Sedatif (benzodiazepin, opioid) : dapat
menimbulkan koma.
• Diuretik : ensefalopati
• Warfarin, AINS, aspirin : penurunan atau
gangguan produksi faktor pembekuan darah
dapat menimbulkan risiko perdarahan
• INH dan rifampisin : mempengaruhi enzim
hati
• Parasetamol, halotan, isoniazid : terkait dosis
• Penggunaan obat yang berpotensi hepatotoksik
pada pasien dengan gangguan fungsi hati perlu
dipantau dan diperhatikan melihat bahaya yang
ditimbulkannya. Obat-obatan ini tidak harus
dihindari, cukup dilakukan penyesuaian dosis ,
perpanjangan frekuensi penggunaan obat,
penambahan zat lain yang dapat mengurangi efek
toksik dan pengawasan parameter fungsi hati .
• Atorvastatin dan simvastatin dapat berakibat
hepatotoksisitas atau kerusakan sel hati apabila
digunakan oleh pasien gangguan fungsi hati
tanpa ada penyesuaian dosis.
• Atorvastatin diketahui dapat meningkatkan
secara signifikan transaminase menjadi 3x
batas normal
• Pemakaian metil prednisone dalam dosis tinggi
dapat menyebabkan kerusakan hati parah.
Sebuah kasus melaporkan metil prednisone dosis
tinggi menyebabkan hepatitis akut
 Risk Factors For Susceptibility to DILI

• Methotrexate • Acetaminophen
– Alcohol – Alcohol
– Obesity – Fasting
– D.M – INH
– Chronic hepatitis
• Valproate
• INH – Young age
– HBV,HCV,HIV – Anticonvulsants
– Alcohol
– Older age • Diclofenac
– Female – Female
– Osteoarthritis
 Risk Factors For Susceptibility to DILI

• Sulfonamide • Rifampicin
– HIV – Slow acetylators
– Slow acetylator – INH
– Genetic defect in defense
• Pyrazinamide
• Anticonvulsats – Slow acetylators
– Genetic defect in – INH
detoxification
 Tata laksana
• Tata laksana DILI yang paling penting adalah
• segera menghentikan obat yang dicurigai sebagai
penyebab.
• Pada sebagian besar kasus, jejas hati akan
menyembuh sendiri setelah obat dihentikan.
• Akan tetapi, apabila DILI bermanifestasi sebagai
hepatitis autoimun dan penyembuhan tidak
terjadi dengan penghentian obat, kortikosteroid
sering digunakan sebagai terapi meskipun bukti
ilmiahnya masih kontroversial.