ERITROPOISIS

E.M. Hidayat SpPK

Dept. Patologi Klinik
FK UPN Veteran Jakarta
 eritrosit

 sel berfungsi sebagai

pengangkut hemoglobin
(Hb).
 Hb berfungsi untuk
mengangkut oksigen (O2)
dan karbon dioksida (CO2)
 berasal dari stemsel
sumsum tulang yang
berdiferensiasi
Hematopoisis  Eritropoisis
(pembentukan dan perkembangan
eritrosit)
hematopoisis
Eritropoisis
(produksi eritrosit)
 Diregulasi hormon eritropoitin
 90% eritropoitin disintesis oleh ginjal
 10% lainnya disintesis di hati
 Sintesis eritropoitin di stimulasi oleh tekanan
parsial O2 di jaringan ginjal
 Bila tekanan parsial oksigen di ginjal
berkurang  oksigenisasi jaringan berkurang
 aktivasi produksi/sintesis eritropoitin 
menginduksi proliferasi dan deferensiasi
eritrosit di sumsum tulang
Sintesis eritropoitin meningkat pada :

 Anemia : kekurangan hemoglobin (Hb)

 Tekanan atmosfir (O2) rendah
 Defek fungsi jantung
 Defek fungsi paru
 Gangguan sirkulasi darah ginjal
Stadium Pematangan Prekursor Eritrosit
 Rubriblas (pronormoblast)
 Prorubisit (basophilic
normoblast)
 Rubrisit
(polychromatophilic
normoblast )
 Metarubrisit
(Orthochromatophilic
normoblast)
 Retikulosit
 eritrosit
 stadium sel dapat proliferasi
 Rubriblas
(pronormoblast)
 Prorubisit (basophilic
normoblast)
 Rubrisit
(polychromatophilic
normoblast )
 Ke-3 stadium eritrosit
masih memiliki nukleus
dan dapat membelah
memperbanyak diri
 Satu rubriblas  RBC
matang perlu 3-5 hari
 Umur RBC di sirkulasi :
120 hari (4 bulan)
 Eritropoisis dari stadium rubriblas 
metarubrisit berlangsung di sumsum tulang (4-5
hari)  retikulosit menembus dinding sinusoid
sumsum tulang masuk ke sirkulasi darah
 Retikulosit  eritrosit ( 1-2 hari)
 Jumlah retikulosit di sirkulasi darah : 0.5 - 1.5%
dari jumlah eritrosit yaitu 50.000 – 75.000/uL
 Jumlah eritrosit di sirkulasi darah :
lk 4.5 – 5.5 juta/uL
pr 3.8 – 4.8 juta/uL
 Eritropoisis dapat terganggu selain akibat
defisiensi besi (Fe), antara lain pada
defisiensi vit B12 dan asam folat

 Defisiensi vit B12 dan asam folat

menyebabkan gangguan sintesis DNA
pada proses pematangan sel di sumsum
tulang
Peran vit B12 & asam folat dalam sintesis DNA

 Diet folat  methyl

THF
 Methyl THF diubah 
THF dgn coenzim vit
B12, untuk membentuk
5,10 methylene THF
polyglutamate, untuk
mengubah dUMP 
Dtmp  sintesis DNA
Defisiensi vit B12 dan atau asam
folat

 Anemia
megaloblastik
Metabolisme eritrosit (maintenace
Fungsi Hb)
Jalur metabolisme eritrosit aktif diperlukan
untuk memproduksi ATP yang cukup untuk
mempertahankan :
 fungsi Hb
 Integritas membran
 Volume RBC
 Cukup piridine nukleotida tereduksi
 RBC menghasilkan energi dari
pemecahan glukosa secara anaerobik
karena RBC tidak memiliki nukleus, tidak
memiliki mitokondria
 90% ATP yang diperlukan RBC berasal
dari jalur glikolitik Embden-Meyerhof
 5-10% glukosa
dimetabolisme
melalui jalur hexosa
monofosfat yg
menghasilkan piridin
nukleotida tereduksi
yg bersama glutation
tereduksi mencegah
injuri oksidatif
(denaturasi dan
agregasi globin)
 Jalur penting lainnya :
jalur methemoglobin reduktase untuk
mempertahankan besi heme dalam
valensi 2
 Jalur Leubering-Rapaport untuk
menghasilkan 2,3 DPG yang diperlukan
untuk mengatur afinitas Hb terhadap O2
Struktur dan sintesis hemoglobin

 Fungsi utama RBC membentuk hemoglobin

 Hemoglobin berfungsi mengangkut oksigen
dari paru dan karbon dioksida dari jaringan
ke paru
 Hemoglobin terdiri dari 4 sub unit yang
masing-masing terdiri dari 1 gugus heme dan
globin
 Heme terdiri dari 4 cincin porfirin + 1 atom Fe
 globin : protein terdiri 2 ps rantai polipeptida,
masing2 rantai polipeptida mengikat 1 gugus
heme.
 hemoglobin (Hb)

 1 mol Hb : protein tetramer, BM 65.000 dalton

 sintesis hemoglobin

 Tergantung 3 proses :
 Deliveri, suplai dan kehilangan Fe
menahun
 Sintesis protoporfirin
 Sintesis rantai globin

 Kelainan2 akibat gangguan pada proses

ini  kadar Hb berkurang dan
menimbulkan ukuran RBC > kecil dari
normal  mikrositik hipokrom
RBC mikrositik hipokrom,
bila ukuran RBC < ukuran inti limfosit kecil
(limfosit dgn sitoplasma yg sedikit)
Kandungan besi (Fe) tubuh
 Absorpsi Fe 1 – 2 mg / hari
 Sebagian besar Fe tersimpan di Hb (65%,
atau sekitar 2300-2500 mg)
 Sekitar 10% tersimpan di serabut otot
(myoglobin) dan jaringan lain ( enzim dan
cytochrome ) : 350 mg.
 Sisanya disimpan di liver 200 mg ,
makrofag RES : 500 mg), dan sumsum
tulang 150 mg.
95% besi ada dalam
siklus metabolisme,
dan hanya 1 mg
besi (baru)
diabsorpsi dari luar
untuk menggantikan
besi yang hilang
melalui feses, urin,
kulit, keringat.
Siklus besi
Proses penyerapan Fe (besi)
 Hampir semua absorpsi Fe terjadi di
duodenum.
 Besi dalam diet terdiri dari bentuk heme
(10%) and non-heme (ionic, 90%) .
 Dietary non-heme iron terutama ada
dalam bentuk oxidized (Fe3+) yg tidak
dapat diserap dan harus direduksi menjadi
bentuk ferro ( Fe2+ ) oleh enzim ferri
reduktase sebelum dapat melewati epitel
usus dengan bantuan divalent metal
transporter 1 (DMT-1),
 Fe2+ melewati membran basalis epitel
usus difasilitasi oleh ferroportin 1,

 Kemudian dioksidasi jadi Fe3+ oleh multi-

copper oxidase protein (hephaestin)
sebelum terikat pada transferrin plasma.

 Ikatan Fe-transferin dibawa ke sumsum-

tulang untuk sintesa/pembentukan heme
 heme yang terbentuk bergabung
dengan rantai globin membentuk
hemoglobin
Fe3+
DMT1 ferroportin
Fe2+ Fe2+ Fe2+ Fe2+
hephaestin
ferritin Fe3+
heme oksigenase apoferritin
heme heme Fe3+
transferrin
 Transferin memiliki sejumlah iron binding
sites
 Jumlah semua iron binding sites di transferrin
: total iron binding capacity (TIBC) of
plasma.
 Normal hanya 1/3 transferrin iron-binding
site yang terisi besi , setara 280 -300 ug/dL
 Fe serum (SI) : Fe tidak terikat oleh transferin
: 80 – 150 ug/dL
 Index saturasi = SI / TIBC
 UIBC : TIBC – SI
Deliveri dan suplai Fe
 Fe oleh transferin dibawa ke membran
prekursor RBC masuk ke sitoplasma sel 
masuk ke mitokondria , melekat ke cincin
protoporfirin membentuk heme.
 Kelebihan Fe disimpan sebagai ferritin.
 2/3 total body iron ( 2500 mg Fe) terikat pada
heme.
 1 mg Fe dibutuhkan untuk pembentukan tiap
mL RBC
 Tiap hari dibutuhkan 20 – 25 mg Fe untuk
eritropoisis.
Kandungan besi tubuh

 Besi total pada

pria dewasa normal 50 mg/kgBB,
pada wanita 35 mg/kgBB.
 0.1% dalam plasma sebagai serum iron.
 30% sebagai cadangan besi (ferritin &
hemosiderin)
 Sisanya terikat pada cincin porfirin
(hemoglobin, mioglobin)
Cadangan besi sumsum tulang (dengan
pewarnaan biru Prusia
Anemia megaloblastik (anemia
makrositik)
Faktor-faktor mempengaruhi absorpsi besi

Faktor meningkatkan Faktor mengurangi

 besi valensi 2  Besi valensi 3 (ferri)
(ferro)  Besi organik
 besi anorganik  Suasana alkali
 lambung suasana (antasida)
asam  Tubuh kelebihan besi
 kekurangan besi  Eritropoisis menurun
 eritropoisis  Zat yg
meningkat mempresipitasikan
 zat yg mereduksi besi
besi
Sintesis protoporfirin
Kelainan sintesis protoporfirin

 Porfiria herediter
 Eritropoitik porfiria & porfiria hepatik
 Gejala umum :
 Sensitif terhadap cahaya dan dermatitis
 Penimbunan porfirin di jaringan kulit
 Anemia hemolitik disertai splenomegali
 Porfiria didapat :
 Keracunan timah hitam
 Porfiria cutanea tarda
Sintesis rantai globin

 Sintesis rantai globin diregulasi oleh gen

yang terletak di kromosom 11 dan
kromosom 16
 kromosom 11 membentuk kelompok beta
beta, delta, epsilon,
 kromosom 16 membentuk kelompok alfa :
alfa, zeta .
 Kombinasi rantai beta dan rantai alfa
membentuk hemoglobin (Hb embrional,
Hb fetus, Hb dewasa )
Macam macam Hb
 Hb embrional :
 Hb Gower 1
 Hb Gower 2
 Hb Portland
 Hb fetus (HbF)
 Hb dewasa
 HbA1 92-95%
 Hb A2 3 – 5%
 HbF 1 – 2%
 Tiap rantai globin
berikatan dengan heme
Destruksi eritrosit

 tiap hari 1% RBC tua diangkut ke RES

dan 1% retikulosit setiap hari
menggantikan RBC tua yang mati.
 90% proses destruksi RBC terjadi RES
dalam proses hemolisis ekstravaskuler.
 Hanya 5-10% RBC normal mengalami
destruksi intravaskuler
Hemolisis ekstravaskuler
Hemolisis intravaskuler
RBC (pecah intravaskuler
Hb bebas di plasma
Hb –haptoglobin hati (RES)
Methemalbumin
Heme globin

Heme diikat hemopeksin

Heme  methemalbumin
Ginjal  urin : hemosiderin, Hb, metHb
Kelainan Hb akibat gangguan dalam
deliveri dan suplai Fe
 Anemia defisiensi besi
 Anemia penyakit menahun
 Anemia sideroblastik

Kelainan Hb akibat gangguan pembentukan

rantai globin :
 hemoglobinopati ( thalassemia dan
hemoglobin varian
 Setiap atom Fe di hemoglobin dapat
berikatan dengan 1 molekul O2  1 mol
Hb dapat mengikat 4 atom O2
 Untuk mengukur tingkat saturasi oksigen
digunakan P50.
 P50 : tekanan parsial O2 darah yang
menghasilkan saturasi oksigen sebesar
50%
 P50 untuk HbA : 26 mmHg
 P50 untuk HbF : 20 mmHg
Kurva disosiasi oksigen-Hb
 Molekul Hb normal mempunyai affinitas
thd oksigen (yg akan berikatan dengan
Fe)
 jumlah O2 yg berikatan dengan Hb
bervariasi tergantung kadar O dalam
darah.
 Bila pO2 tinggi (misal 95 mmHg), saturasi
Hb akan O2 95%.  Hb jenuh dgn O2 :
keadaan relaxed (R)
 rantai α1β2 terbuka
 Di vena dan di kapiler dimana pO2 rendah,
Hb akan mengikat O2, Hb dalam posisi
deoksigenasi (tense state =T)
 Pada posisi ini rantai globin α1β2 menutup
 Affinitas Hb terhadap O2 juga dipengaruhi
oleh adanya 2,3 DPG.
 Pada posisi Hb melepaskan O2, rantai β
bergerak saling menjauh, memberi
kesempatan 2,3 DPG masuk  affinitas Hb
menurun thd O2, dan lebih banyak
melepaskan O2
 Affinitas Hb thd O2 dapat ditunjukkan
dengan kurva desosiasi oksigen, dimana
pO2 di jaringan dihubungkan dengan
saturasi Hb.
 normal, pO2 pada saturasi 50% = 26.6
mmHg.
 Kurva desosiasi oksigen berbentuk
sigmoid
 Di kapiler paru pO2 100 mmHg dengan
saturasi Hb 100 %
 RBC di sirkulasi ke jaringan pO2
berkurang menjadi rata2 40 mmHg,
saturasi O2 turun menjadi 75%,
melapaskan O2 sekitar 25% ke jaringan
Kurva disosiasi oksigen-Hb
Kurva shift to the right Kurva shift to the left
 2,3 DPG meningkat
 Anemia  Afinitas Hb thd O2
 Asidosis meningkat pada
 Suhu tubuh HbF
meningkat  Alkalosis
 (demam)  Hb abnormal
 Hipoksia (metHb, carboxy
 Cardiac out put dan Hb, HbF)
eritropoisis  2,3 DPG berkurang
meningkat
 Affinitas Hb thd O2 menurun : kurva
bergeser ke arah kanan.
 Hb dengan mudah akan melepaskan O2
 Affinitas Hb thd O2 meningkat (Hb dengan
mudah mengikat O2 : kurva bergeser ke
kiri
 Affinitas Hb thd O2 dipengaruhi oleh :
kadar 2,3 DPG
pH darah
tipe hemoglobin : HbF
suhu
Pengukuran eritropoisis (efektifitas
eritropoisis)
 10 – 15% sel seri  Hitung retikulosit darah
eritrosit mati sebelum tepi (% retikulosit) :
dilepaskan ke sirkulasi Retikulosit /1000 RBC
darah.
10
 Bila > 15% eritrosit
 Sumsum tulang : rasio
mati sebelum masuk mieloid (M) : eritroid (E)
sirkulasi darah 
eritropoisis ineffektif  Darah tepi :
Jumlah RBC/uL
Transport besi dalam plasma

 Dalam plasma besi terikat pada transferin

(protein yng disintesis di hati)
 UIBC (unsaturated iron binding capacity) :
200 – 220 ug/dL (TIBC dikurangi SI)
 SI (serum iron) : 80 – 150 ug/dL
 TIBC (total iron binding capacity) :
280 – 300 ug/dL
Membran eritrosit

 Tersusun atas lipid

bilayer yang
didukung struktur
cytoskeleton di
dalam membran RBC
 Glycophorin A & B
 Protein 4.1
 Ankyrin
 spectrin
Kelainan pada kerangka membran RBC
 Akibat defek pada protein kerangka
membran RBC (spectrin, actin, glikoforin )
membran RBC tidak elastis, tidak dapat
menyesuaikan diri dengan lumen
pembuluh darah yg dilalui  hemolisis

 Spherositosis herediter (HS)

 Elliptositosis herediter (HE)
 Pyropoikilositosis herediter (HPP)
 komposisi hemoglobin

 Manusia mempunyai 6 rantai  Hb embrional :

polipeptida globin, terdiri rantai  Hb Gower 1 (2ζ 2ε) / 4ε
α dan non α (β, γ, δ,ε, ζ)
 Hb Portland (2ζ 2γ)
 Rantai α : 141 asam amino
 Hb Gower 2 (2α 2ε)
 Rantai β,γ,δ : 146 asam amino
 Hb masa janin :
 Rantai α, ζ dibentuk di
kromosom 16  Hb F (2α, 2γ )
 Rantai β,γ,δ,ε di kromosom 11
 Hb A : 2α, 2β  Hb dewasa :
 Hb F : 2α, 2γ  HbA > 96%
 Hb A2 : 2α, 2δ  HbA2 < 3.5%
  HbF < 1%
Masa pembentukan rantai globin
 Rantai α : rantai yg pertama
dibentuk, kadarnya maks sampai
bayi lahir.
 Rantai β : dibentuk mulai janin 1
bln, kadarnya maks pd bayi 6 bln
 Rantai γ : dibentuk mulai janin 3
bln  berkurang dan sangat
rendah pada bayi umur 6 bln
 Rantai δ : dibentuk pada janin 8
bln, kadarnya sekitar 3% pada bayi
umur 6 bln
 Rantai ε : membentuk Hb primitif,
menghilang waktu janin umur 3
bln
Kelainan gen yg mengatur pembentukan rantai
globin  kelainan hemoglobinopati
(thalassemia /hemoglobinopati)
 Thalassemia α  Hemoglobin varian
 Kelainan gen pengatur  Kelainan kuantitatif
pembentukan rantai α  rantai polipeptida globin
penurunan / rantai α tidak  terjadi perubahan
dibentuk, sedang rantai struktur rantai globin
lain normal
 Thalassemia β, bila gen
pengatur pembentukan
rantai β  penurunan
penurunan/ rantai β tidak
dibentuk, sedang rantai
lain normal
Bentuk varian hemoglobin normal
 Karboksi Hb, sulf Hb, met Hb
 Perbedaan dgn Hb normal hanya pada molekul
yang menggantikan posisi oksigen
 Hb berikatan dengan CO, sehingga tidak dapat
mengikat O2.
 Affinitas CO thd Hb 200x > ikatan O2 thd Hb
 Normal 0.5% CO-Hb ada di darah.
 Saturasi CO-Hb 20 – 30% : mengantuk, mual,
sakit kepala, kelemahan otot.
 Saturasi > 40% dapat menimbulkan kematian
sulfhemoglobin
 Hb bereaksi thd H2S  posisi O2 digantikan
oleh sulfur.
 Ikatan S-Hb bersifat irreversibel,
menyebabkan denaturasi dan presipitasi Hb
sebagai Heinz bodies.
 Sulf Hb tidak dapat mengikat O2, tetapi
dapat berikatan dgn CO membentuk
karboksisulfhemoglobin.
 Kadar normal < 1% tidak melebihi 10%, bila
kadarnya tinggi  sianosis
Methemoglobin

 Akibat defek metabolisme (jalur

methemoglobin reduktase)
 Kelainan ini diturunkan secara autosomal
dominan  ada perubahan komposisi asam
amino di rantai α maupun rantai β
menyebabkan Hb rentan terhadap oksidasi.
 Ada berbagai bentuk hemoglobin M
Destruksi eritrosit

 Ekstravaskuler
 Intravaskuler
Hemolisis ekstravaskuler
Hemolisis intravaskuler
RBC (pecah intravaskuler
Hb bebas di plasma
Hb –haptoglobin hati (RES)
Methemalbumin
Heme globin

Heme diikat hemopeksin

Heme  methemalbumin
Ginjal  urin : hemosiderin, Hb, metHb
Pemeriksaan laboratorium darah
sederhana
 Kadar hemoglobin
 Nilai hematokrit
 Jumlah eritrosit /uL
 Jumlah leukosit
 Hitung jenis leukosit
 Jumlah trombosit
 Laju endap darah (LED)
 MCV, MCH, MCHC
sekian