FARMAKOKINETIKA DOSIS GANDA

REFERENSI:

SHARGEL – Applied Biopharmaceutics and

Pharmacokinetics Ed. 5
Bab 5 – Intravenous Infusion
Bab 8 – Multiple Dosage Regimen

Rowland-Tozer – Clinical Pharmacokinetics.

Concepts and Applications, 3 ed.
Bab II – Therapeutic Regimen
DOSIS TUNGGAL ??
DOSIS GANDA ??
ONCE DAILY DOSE ??

BAGAIMANA PROFIL Cp vs t ??
Cp
MTC

MEC

t
Dosis tunggal Dosis ganda ??
 REGIMENTASI DOSIS GANDA

• Untuk memperpanjang aktivitas terapetik

• Cp dalam rentang terapetik  efektivitas klinik optimal
di atas MEC
di bawah MTC

Reg. dosis  hindari fluktuasi dan akumulasi

diluar rentang terapetik

Parameter
. Dosis (Do)
. Frekwensi pemberian (jarak antar dosis)  
TERAPI OBAT DOSIS, FREKWENSI

PENDEKATAN EMPIRIK : Respons (Rx) – penyesuaian Do, 

Akurasi prediksi – pengalaman

PENDEKATAN KINETIK:
Hipotesa : Rx terapi, toksik ~ Cp
Reg. obat  ADME
Cp
Rx terapi, toksik
FARKIN

MEMUDAHKAN REG. Do – TEPAT

ALAT EVALUASI REG Do YANG ADA
 DETERMINANTS OF A DOSAGE REGIMEN

ACTIVITY-TOXICITY PHARMACOKINETICS
Ther. Window Absorption
Side effects Distribution
Toxicity Metabolism
C – Rx relationship Excretion

DOSAGE
REGIMENTATION

OTHER FACTOR
Route of Adm
Dosage form
CLINICAL FACTORS Tolerance-Dependence
STATE OF PATIENT MANAG. OF THER. Pharmacogenetic- Idiosyncrasy
Age Multiple drug Ther. Drug Interactions
Condt. Being treated Convenience of reg. Cost
Existence of other Compliance of Px
disease states
DARI DOSIS TUNGGAL  Cp vs t  PARAM. FARKIN

INTRAVASKULAR (IV)  Vd
Cl
K
t1/2
MANFAAT ???

EKSTRAVASKULAR (EV)  ka
AUC
Cmaks
K
t1/2
Bioavailabilitas
REG. DOSIS GANDA  Farkin. Do tunggal
Do


Prakirakan Cp ~t

PRINSIP SUPERPOSISI

Do sebelumnya tidak berpengaruh pd Do berikutnya

C Do ke 2, 3, ………ke n  overlay atau superimpose pada C Do ke n-1

AUC dosis tunggal = AUC jarak Do – tunak

 t2 
 Cpdt 

~ 
  Cpdt  
   t1 
0 
 Catatan :
Prinsip superposisi -- memungkinkan meramalkan C
obat setelah Do ganda dengan  yang sama
atau berbeda

C prediksi = Σ C residual dari pemberian Do

sebelumnya

Prinsip superposisi tidak dipakai

Farmakokinetika obat pada Do ganda berubah

Misal : Terjadi patofisiologi
Penjenuhan sistem pembawa
Induksi – inhibisi enzim
Fig. 8-1. Simulated data showing blood levels after administration of multiple
doses and accumulation of blood levels when equal doses are given at equal
time interval
Pemberian obat -- Do tetap  Cp meningkat  plateu

Keadaan tunak – Cp berfluktuasi antara C maks  C min

~ ~

~
C maks  adalah konstan
~
C min tidak berubah dari dosis ke dosis

~
C maks tentukan keamanan
harus < C toksik minimum
petunjuk akumulasi obat

t2
AUC
C 
~ t1


av
Fig. 8-2. Amount of drug in the body as a function of time. Equal doses of drug
were given every 6 hours (upper curve) and every 8 hours (lower curve). Ka and
k remain constant.

Tss  tidak bergantung pada Do, ΣDo, dan τ

bergantung pada t1/2
AKUMULASI -- R

R 
C 
~
maks

C n1 maks
substitusi C maks untuk dosis pertama dan keadaan tunak
 1 
Do / Vd   k 
R 1 e 
Do / Vd

1
R  k
 BERGANTUNG K, τ
1 e
KAPAN TERJADI AKUMULASI ??
 ~
C maks
~
C min
~
C av

Fig. 8-3. Simulated plasma drug concentration-time curve after IV infusion and
oral multiple doses for a drug with an elimination half life of 4 hours and apparent
Vd of 10 L, IV infusion given at a rate of 25 mg/hr, oral multiple doses are 200 mg
every 8 hr, 300 mg every 12 hr, and 600 mg every 24 hr.
Waktu-mencapai separo kadar tunak/ t1/2 akumulasi
-- Van Rossum dan Tomey, 1968

 ka 
t1 / 2 akumulasi  t1 / 2 1  3,3 log 
 ka  k 
 ka 
Intravena t1 / 2 akumulasi  t1 / 2 1  3,3 log   t1 / 2
 ka 

Kapan tss tercapai ??

90% 95% 99%

3,32 t1/2 4,32 t1/2 6,6 t1/2

Perhatikan keterkaitan Do,  (laju pendosisan)  Css
 INJEKSI INTRAVENA BERULANG

Kompartemen satu terbuka

Kinetika order kesatu

DB = Do e-kt

Bila  jarak pendosisan, jmlh obat pada t tertentu

DB = Do e-k 

Hub. f (fraksi Do yg tinggal dlm tubuh)- k dan 

f = DB/Do = e-k
CONTOH

Obat – injeksi IV berulang

Do = 1000 mg Hitung :
 = 6 jam Dmaks, Dmin
t1/2= 3 jam Cmaks, Cmin
Vd = 20 L

a. f = DB/Do = e-k
= e- 0,231. 6 = 0,25 APA MAKNA ??

Dibuat Tabel 8.4

Dmaks – Dmin = Do
 Do
D ~

1 f
maks

1000
  1,333 mg
1  0,25

~
Dmin  1,333  1000  333 mg

FDo
D ~

k
av

FDo.1,44 t1 / 2


1. 1000. 1,44. 3
  720 mg
6

~
Dav ~
bukan rataan aritmetik Dmaks  Dmin
~
 D ~
C po
C ~
 maks ~
C maks   k
66,7 mg/L
1 e
maks
Vd

~
Dmin C po e  k
~
C min  ~
C min   k
16,7 mg/L
Vd 1 e

~
Dav FDo
C ~
 C ~
 36,1 mg/L
Vd k
av av
Vd
Kadar dalam plasma pada berbagai t setelah dosis ke n

Do  1  e  nk
 kt
Cp    k
e
Vd  1  e 

Pada keadaan tunak, e-nk mendekati nol

Do  1   kt
Cp    k 
e
Vd  1  e 
 LOADING DOSE
TUJUAN PEMBERIAN DOSIS MUATAN
 Untuk mempercepat tercapainya kadar tunak

 D load iv = C ss x Vd
 I V drip Css = R/Vd k
 D load iv drip = R/k

 Diikuti dengan maintenance dose/dosis penjagaan