FARMAKOKINETIKA

NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
Medan, 2013

Ayu Haryani PS -
121501085
 Tujuan Mata Kuliah

- Paham perbedaan kinetika linier (dose-independent)

dan non-linier (dose-dependent).
- Apa penyebab terjadi kinetika non linier ?
- Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan
persamaan Michelis Menten?
- Menganalisis efek perubahan parameter
farmakokinetik pd saat steady state setelah
penghantaran obat secara single atau multiple dose.
 Apa beda Farmakokinetik Linear
& Farmakokinetika Non-Linear ???
• Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan
AUC akan meningkat secara proporsional.

• Tapi, Utk beberapa obat:

1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450
mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x
lipat. . . . .???
2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari
yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan
dosis atau pengobatan jangka panjang.
• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics.
Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics.
• Contoh: vitamin C, riboflavin
Perbedaan linier (dose-independent) dan non-
linier (dose-dependent kinetic)

DOSIS KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR- KADAR NON

NONLINEAR (B) LINEAR (C)
100 25 25 25

200 50 50 75

300 75 100 150

400 100 200 300

500 125 400 500

• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara
linier dan non linier
 Farmakokinetik Linear Farmakokinetik
Non Linear
Parameter farmakokinetik Parameter farmakokinetik
tdk akan berubah dgn dapat berubah dgn
perubahan dosis perubahan dosis
(Tidak tergantung dosis / (Tergantung dosis / Dose
Dose independent kinetic) dependent kinetic)

Kinetika reaksi orde Disebut juga orde reaksi

pertama campuran,( mixed order
kinetics)
Sering juga disebut
Saturated kinetic
Obat yg menunjukkan kinetika non-linear
akan menunjukkan karakteristik yaitu:
1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –
eliminasinya tdk linear.
2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis.
Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan
sistem enzim,
tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya
induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada
carbamazepine.
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan
dosis yg diberikan secara single dose.
4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis
yg diberikan pada pengobatan dosis berganda.
5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan
dosis.
 Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan

kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada
konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :
 Absorpsi
 Distribusi
 Metabolisme
 Eliminasi

Ayu Haryani PS -
121501085
 1. Kejenuhan pada proses absorbsi

• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran

mengalami kejenuhan.
• cth:
absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan
dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg
peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan
hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland &
Tozer, 1995)
 Contoh obat yg menunjukkan kinetika
non-linear
Penyebab Obat

Absorpsi Saluran pencernaan 

1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,ribofla
vin, sefatrizin
2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol,
salisilamid
3. Kelarutan rendah pada Chorothiazide, griseofulvin.
dosis besar
 2. Pada proses distribusi
Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg
tdk terikat dgn protein pd plasma.

Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma

K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin
P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)

 Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ]
protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total
peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.
 Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat
akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan
meningkat tdk proporsional.
 Distribution  

Penjenuhan dgn ikatan Phenylbutazone, lidocaine,

protein plasma salicylic acid, ceftriaxone,
diazoxide, phenytoin,
warfarin, disopyramide
Penjenuhan transport ke Methotrexate (obat cancer)
dalam atau keluar jaringan

Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2)

atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal
krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas
makin besar.
 Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan
patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008)
Perubahan Albumin Alfa Acid Lipoprotein
Glikoprotein

Berkurang Usia (bayi, Manula) Janin Hipertiroid

AIDS Sirosis hepatik Luka
Luka bakar Kontrasepsi oral trauma
Sirosis hepatik
Lepra
Kehamilan
Gagal ginjal
Pembedahan
trauma
Meningkat Tumor tidak ganas Usia lanjut Diabetes
Olah raga Inflamasi
schizoprenia Luka
Stres
Trauma
Leukemia
Stroke
merokok
3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism

• Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan

dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh
enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik.
• Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara
tdk proporsional dengan dosis yg diberikan.
• Contoh : alprenolol
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten.
Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum
metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
BERDASAR GAMBAR:

 [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat

Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara
proporsional.
 tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding
laju metabolisme menjadi tidak proporsional.
 saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga
peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju
metabolisme. (V maks telah tercapai)
• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika
Michaelis-Menten

Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h)

Km : Kostanta Michaelis-Menten
C : Konsentrasi obat
 C p >> K m Cp=Km C p << K m

• terjadi kejenuhan •Laju eliminasi= •Laju eliminasi

pada enzim setengah dari laju menjadi : Orde reaksi
•Nilai K M dapat maksimumnya pertama
diabaikan.
•Laju eliminasi
konstan • -dc/dt = Vmax/2
 Metabolisme
Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid,
theophylline, valproic acid
 
keterbatasan enzim Acetaminophen, alcohol
Induksi enzim Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke Propranolol, verapamil
hati
Penghambatan metabolit Diazepam
1. Fenitoin
Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20
mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady
state.
Cth:
Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari.
Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan
menjadi 10- 20 mg/hari.

• Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat dari 12
jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi.
• Artinya:
 Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ] dekat dgn
puncak range terapetik.
 Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam
 Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan menurun dgn sgt
lambat.
 Hubungan V maks, Km dgn enzim

 V maks bergantung pada jumlah enzim yg terlibat

dlm proses metabolisme. Induksi enzim akan
meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga
akan meningkatkan V maks. Hal ini tidak
mempengaruhi afinitas obat utk bereaksi dgn enzim
shg tdk mempengaruhi nilai Km.
Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km
• Km merupakan karakteristik bagaimana enzim
berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd
konsentrasi enzim.
• Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim
menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih
lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ]
penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.
Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks
4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal

Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi

Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat

filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan
menimbulkan efek non linear
 Eliminasi pada renal

Active secretion Mezlocillin, para-

aminohippuric acid

Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid,

cephapirin

Change in urine pH Salicylic acid,

dextroamphetamine
 Penentuan parameter
farmakokinetik berdasarkan
kinetika Non-linear
1. Klirens total

Cl total = V maks / Km + Cp

Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat

meningkat, klirens total akan menurun.
2. Waktu paruh

Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan

konsentrasi akan memperlama waktu paruh
Penentuan nilai K M and
V max
Jumlah C V (M/mL 1/v 1/c
sampel (M/mL)  per min) 
1 1 0.500 2.000 1.000
1/V (mL
1/CV
C(mL/
per
( min/

2 6 1.636 0.611 0.166

3 11 2.062 0.484 0.090
4 16 2.285 0.437 0.062
5 21 2.423 0.412 0.047
6 26 2.516 0.397 0.038
7 31 2.583 0.337 0.032
8 36 2.504 0.379 0.027
9 41 2.673 0.373 0.024
10 46 2.705 0.369 0.021
 1) Lineweaver–Burke plot:

• y-intercept =1/V max

the slope = K M/V max.

Kerugian:
Titik2 terlalu menumpuk.
 2) Plot of C /v versus C

• Didapat garis lurus

• slope = 1/V max
• Intercept = K M/V max
 3) Plot of v Vs v/C

• slope = –K M

• intercept = V max
 4) Berdasarkan direct linear plot

Saat steady state

Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg
diberikan R (dose/hari).

Ayu Haryani PS -
121501085
 Plot R versus C SS

1. Tandai pada poin Mark points for

R of 300 mg/day dan C SS of 25.1
mg/L seperti di gambar. Tarik
menjadi garis lurus.
2. Tandai pd point utk R pada 150
mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L
seperti gambar. Hubungkan
menjadi garis lurus.
3. Titik perpotongan kedua titik
disebut point A.
4. Dari titik A, dibaca nilai Vmax pada
bagian y axis dan K M pada x axis.
Contoh:

• Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg diberikan

200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya
6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2
saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1),
tentukan:
• Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ?
• Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L
• Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan dosis
350 mg/ hari
• karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah
beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan
fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?
Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot
1. Dari gambar diatas,
v maks = 500 mg/hari
km = 9 mg/L
2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara:
- Berdasarkan grafik = 315 mg/hari
- secara perhitungan =
R = Vmaks. Css / Km . Css
= 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L
= 312.5 mg/ hari
3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l

4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat

meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks
meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
 5) Metode langsung
• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan:
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1,
C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2,
R 1 = laju dosis pertama,
R 2 = laju dosis kedua.

Ayu Haryani PS -
121501085
 6. Metode Transformasi Linear

Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn

dosis yg diberikan (R),

Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)

Sehingga:
• Karena dianggap linear, maka :

• Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat

ditentukan dgn persamaan:
Contoh:
Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg
obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis
ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css’ didapatkan setelah 35
hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada
pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.
Jawab:
1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis

R, mg/hari Css,mg/L R/Css, mg/L

300 7.9 38

450 30 15
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu
tentukan nilai intersep dan nilai slope
 Menentukan R dan Css dari parameter MM

• Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui

konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
• Jawab
• Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan,
mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:

Sehingga:
 Menentukan waktu mencapai steady state

Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg

mengikuti persamaan MM yaitu:

Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg

diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
Drug Elimination by Capacity-Limited
Pharmacokinetics: One-Compartment
Model, IV Bolus Injection
• Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan
sehingga obat tereliminasi ialah:

• Do = Dosis awal yg diberikan

• Dt = Dosis nakhir yg diinginkan
Contoh 2:
Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn
kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam.
Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika???
a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus
injection
b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus
injection

Ayu Haryani PS -
121501085
 Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg
besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi
proses penjenuhan
• Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi
sehingga proses eliminasi mengikuti kinetika reaksi orde 1.
 ‘‘‘ QUIZ ‘ ‘ ‘
1. Apa perbedaan antara farmakokinetika linear dan farmakokinetika non-linear?
2. Jelaskan penyebab terjadinya farmakokinetika non-linear ?
3. Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan pengobatan fenitoin utk
mengatasi kejangnya. Ketika diberikan dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady
state 7.2 mg/L. karena masih di bwah range dosis terapi, dosis ditingkatkan menjadi
450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume distribusi fenitoin 50 L ,
Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8 mg/L). Tentukan:
a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika diberikan fenitoin 450
mg/ hari.
b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis 300 mg/ hari?
c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat steady state 20 mg/L

Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics : Concept and

application, 3rd Ed, Lippicott William & Wilkins, Philadelphia.

Ayu Haryani PS -
121501085