INTERAKSI FARMAKOKINETIKA

OCTAVIANA MARIA SIMBOLON, M. FARM. KLIN., APT.

04/15/2020 1
PENDAHULUAN

 Interaksi yang mempengaruhi tahapan absorpsi, distribusi,

metabolisme dan ekskresi salah satu obat
 Tiga nilai penting menggambarkan kurva farmakokinetika dalam
tubuh:
1. Cmax: konsentrasi maksimal yang dicapai sebelum
konsentrasi obat mulai turun
2. Cmin: konsentrasi minimal yang dicapai di akhir interval
pemberian obat.
3. AUC: daerah di bawah kurva waktu-konsentrasi dan nilainya
menggambarkan total paparan obat yang berkaitan dengan
efek farmakologi
04/15/2020 2
 PENDAHULUAN
 Perubahan AUC 25-30% => perubahan khasiat yang signifikan
secara klinis
 Jika obat termasuk dalam obat therapeutic window yang sempit,
maka perubahan kecil dapat menyebabkan perubahan yang
signifikan secara klinis
 Contoh: digoksin.

04/15/2020 3
04/15/2020 4
TAHAP ABSORPSI
 Dalam kaitannya dengan interaksi, absorpsi obat dapat berinteraksi
dengan mengubah tingkat dan kecepatan penyerapan obat lain
a.Jika kecepatan absorpsi suatu obat turun maka konsentrasi akhir obat
tetap.
 Kecepatan absorpsi yang lebih lambat dapat bermakna secara
klinis jika efek terapi yang diinginkan diperlukan secara cepat
 Contoh: memperlambat kecepatan absorpsi obat tidur, maka efek
terapi menjadi lambat dan pasien mungkin tidak akan mengalami
efek terapi yang diinginkan seperti biasanya
b. Jika dua obat berinteraksi dan tingkat absorpsi salah satu obat
mengalami penurunan, maka konsentrasi akhir bisa jadi bermakna
 Contoh: jika obat A menurunkan tingkat absorpsi obat B sebesar
25%, maka kadar obat B akan turun. Hal ini dapat menimbulkan
penurunan efek terapi obat B dan memerlukan titrasi dosis obat B
04/15/2020 5
TAHAP ABSORPSI (2)
 Interaksi absorpsi terjadi di usus halus. Hal ini disebabkan usus
halus merupakan lokasi utama dimana obat oral pertama
diserap
 Usus adalah lokasi utama absorpsi karena wilayah absorpsi yang
sangat luas, daya serap obat yang lebih tinggi, dan jumlah aliran
darah melalui kapiler usus lebih besar sehingga obat yang
diserap dapat diangkut ke sirkulasi sistemik
 Interaksi dengan obat yang biasanya ada atau disekresi ke
saluran pencernaan akan menghasilkan perubahan kondisi obat
yang lain sehingga dapat menimbulkan hambatan atau
percepatan absorpsi.
 Co: Absorpsi tetrasiklin berkaitan dengan pembentukan kelat
dengan ion-ion polivalen seperti kalsium dan magnesium yang
membentuk senyawa kompleks 04/15/2020 6
04/15/2020 7
  Komplek kelat yang
stabil terbentuk oleh
tetrasiklin dengan logam
seperti kalsium,
TAHAP ABSORPSI (3) magnesium dan besi.
Beberapa kelat biasanya
tidak larut dalam air
 Afinitas tetrasiklin untuk
kalsium menyebabkan
tetrasiklin masuk ke
dalam tulang dan gigi
yang baru terbentuk
sebagai kompleks
ortofosfat tetrasiklin-
kalsium. Deposit
antibiotik ini di gigi
menyebabkan
perubahan warna kuning
04/15/2020 8
1. PERUBAHAN MOTILITAS SALURAN
PENCERNAAN
 Respons terhadap suatu obat dapat berubah karena obat kedua
yang mengubah motilitas saluran pencernaan pada pasien.
 Usus kecil adalah tempat utama absorpsi untuk obat-obatan
yang diminum
 Jika waktu transit ke saluran pencernaan naik atau turun maka
waktu yang tersedia untuk absoprsi bisa terbatas atau
maksimum
 Obat antikolinergik atau opium dapat memperlambat waktu
transit di saluran pencernaan
 Perlambatan waktu transit ini membuat obat kedua dapat
diserap lebih banyak
 Peningkatan jumlah absorpsi dapat menimbulkan kenaikan efek
farmakologi yang bermakna secara klinis 04/15/2020 9
04/15/2020 10
PERUBAHAN MOTILITAS SALURAN
PENCERNAAN
 Obat-obatan tertentu diperkirakan dapat menurunkan
waktu transit di saluran pencernaan. Contoh:
metoklopramid, eritromisin dan obat pencahar
 Penurunan waktu transit ini dapat membawa obat kedua melalui
saluran pencernaan dengan kecepatan yang lebih tinggi dari
biasanya atau dapat menghambat absorpsi obat kedua secara
penuh
 Penurunan tingkat penyerapan ini dapat menurunkan
efek farmakologi obat kedua. Jenis interaksi ini biasanya
tidak bisa dihindari dengan memisahkan pemberian obat selama
beberapa jam
 Secara khusus, jenis interaksi ini dapat diatasi dengan titrasi
dosis obat kedua hingga mencapai efek terapi yang tepat
04/15/2020 11
04/15/2020 12
2. PERUBAHAN PH SALURAN PENCERNAAN

 Banyak pasien yang saat ini mendapat terapi dengan obat yang mengubah
pH saluran pencernaan
 Oleh sebab itu, sebaiknya kita mengetahui jenis interaksi potensial yang
dapat disebabkan oleh perubahan pH ini. Co: antihistamin H2, proton pump
inhibitor dan antasida
 Banyak obat yang tersedia saat ini mengandung asam lemah atau basa
lemah
 Bentuk obat yang tidak mengandung ion dapat menembus membran dan
masuk ke sirkulasi sitemik
 Obat yang digolongkan sebagai asam lemah diserap lebih banyak di
dalam lingkungan asam
 Obat yang digolongkan sebagai basa lemah diserap di dalam
lingkungan basa

04/15/2020 13
04/15/2020 14
2. PERUBAHAN PH SALURAN PENCERNAAN
(2)
 Salah satu contoh obat yang dapat menghambat interaksi perubahan
pH saluran pencernaan adalah ketokonazol
 Ketokonazol adalah asam lemah sehingga memerlukan lingkungan
asam untuk dapat diabsorpsi
 Jika seorang pasien ingin memulai terapi dengan suatu obat yang
meningkatkan pH lambung (Ranitidin), maka jumlah ketokonazol yang
terserap akan lebih kecil.
 Penurunan absorpsi ini dapat menimbulkan kegagalan pengobatan yang
terkait terapi ketokonazol

04/15/2020 15
04/15/2020 16
3.PERUBAHAN FLORA NORMAL DI USUS
HALUS

 Kondisi fisiologis normal saluran pencernaan adalah suatu kondisi dimana

flora normal merupakan salah satu bagian integralnya
 Adanya bakteri tersebut akan menimbulkan pertanyaan apakah terdapat
hubungan yang signifikan antara fisiologi dan klinis, mikroflora terdapat
pada saluran pencernaan
 Organ dan jaringan tidak biasa bersentuhan dengan bakteri, lingkungan
internal pada dasarnya bebas kuman
 Di sisi lain, lingkungan internal dan lingkungan eksternal dapat bertindak
sebagai larutan penyangga
 Secara khusus, saluran pencernaan yang telah terpapar dengan suatu
lingkungan dengan mikroorganisme dirubah oleh mikroba-mikroba tersebut
bukan hanya secara morfologis namun juga secara fungsional dalam
kaitannya dengan kecepatan absorpsi nutrisi

04/15/2020 17
3.PERUBAHAN FLORA NORMAL DI USUS
HALUS (2)

 Namun, belum ada studi yang dilakukan untuk mengetahui efek dari
ada atau tidaknya flora normal yang diinduksi obat terhadap absorpsi
obat meskipun aktivitas enzim flora normal ditemukan dapat
mempengaruhi jumlah obat yang tersedia untuk absorpsi
 Selama beberapa tahun, sejumlah laporan kasus telah muncul dalam
literatur medis yang melaporkan kegagalan kontrasepsi oral pada
pasien yang mendapat ampisilin atau tetrasiklin
 Selain itu, sejumlah antibiotik ditemukan dapat menyebabkan
kegagalan dalam menggunakan kontrasepsi oral
 Mekanisme aksi dari interaksi obat ini adalah antibiotik dapat
menekan flora normal usus untuk menghasilkan enzim hidrolitik
yang sangat penting untuk resirkulasi enterohepatik konjugat
hormon kontrasepsi

04/15/2020 18
04/15/2020 19
4. PERUBAHAN METABOLISME OBAT DI
DALAM DINDING USUS

 Ada sejumlah tipe metabolism yang diketahui terjadi di dinding usus

 Beberapa tipe dari metabolisme ini termasuk glukuronidasi, sulfatase,
oksidari sitokrom P-450 dan oksidasi monoamine
 Contoh: makanan yang kaya tiramin (keju, ikan bandeng asap, ikan teri,
ikan asin, daging asap, wine) oleh seorang pasien yang mendapatkan
monoamine oksidase inhibitor (fluoxetine, sertraline, citalopram)
 Dalam situasi ini, oksidasi monoamine yang terjadi di dinding usus
dihambat oleh monoamine oksidase inhibitor.
 Oleh sebab itu, efek pelindung monoamine oksidase di dalam usus
akan terhambat dan kadar tiramin yang mencapai sirkulasi sistemik
akan meningkat sehingga berpotensi menimbulkan krisis hipertensi

04/15/2020 20
04/15/2020 21
TAHAP DISTRIBUSI
 Distribusi obat: distribusi obat dari dan ke darah dan beberapa
jaringan tubuh (misalnya lemak, otot, jaringan otak), dan
proporsi relatif obat di dalam jaringan
 Setelah suatu obat diabsorpsi ke dalam aliran darah maka obat
akan bersirkulasi dengan cepat ke seluruh tubuh, maka sirkulasi
darah rata-rata adalah 1 menit
 Saat darah bersirkulasi obat bergerak dari aliran darah dan
masuk ke jaringan-jaringan tubuh, obat-obat yang larut di dalam
lemak seperti obat anestesi halotan cenderung berkonsentrasi di
satu bagian tubuh saja (misalnya yodium hanya berkonsentrasi
di dalam kelenjar tiroid) karena jaringan memiliki afinitas
tertentu dan kemampuan untuk menahan obat

04/15/2020 22
04/15/2020 23
 Obat masuk ke jaringan yang berbeda dengan kecepatan yang berbeda pula,
tergantung pada kemampuan obat untuk menembus membran
 Beberapa obat meninggalkan aliran darah dengan sangat lambat karena obat
tersebut berikatan kuat dengan protein yang bersirkulasi di dalam darah
 Sebagian obat cepat meninggalkan aliran darah dan masuk ke jaringan
karena tidak begitu terikat pada protein darah
 Beberapa atau hampir semua molekul suatu obat di dalam darah dapat diikat
oleh protein darah
 Bagian yang terikat protein umumnya tidak aktif. Saat obat yang tidak terikat
didistribusikan ke jaringan-jaringan tubuh maka kadarnya di dalam aliran
darah akan turun dan protein secara perlahan melepaskan obat yang diikat
 Jadi, obat yang terikat di dalam aliran darah dapat berfungsi sebagai
cadangan

04/15/2020 24
04/15/2020 25
PENGIKATAN OBAT KE PROTEIN PLASMA

 Banyak obat yang terikat protein plasma sehingga hanya obat dalam bentuk bebas di dalam
plasma yang menghasilkan efek farmakologi
 Biasanya obat terikat albumin namun sebagian obat (kuinin) terikat ke alfa-globulin dan
asam glikoprotein
 Obat-obatan yang bersifat asam seperti warfarin dan analgetik non steroid (NSAID) memiliki
afinitas yang tinggi terhadap albumin plasma. Namun sebagian obat basa seperi
antidepressant dapat berikatan juga
 Sebagian besar obat aktif secara farmakologi dengan konsentrasi yang tidak menjenuhkan
tempat ikatan protein plasma
 Jadi sebagian obat yang terikat tidak tergantung pada konsentrasi obat
 Namun, tempat ikatan beberapa jenis obat seperti tolbutamide dan beberapa sulfonamide,
hampir jenuh pada konsentrasi terapi sehingga penambahan lebih banyak obat akan
meningkatkan konsentrasi obat bebas dengan jumlah yang lebih besar dari yang diharapkan
 Karena banyak obat yang memiliki afinitas terhadap tempat ikatan albumin maka
kompetesinya dianggap sebagai interaksi obat yang penting

04/15/2020 26
 Meskipun obat-obatan berikatan dengan banyak makromolekul,
pengikatan ke protein plasma lazim terjadi
 Dari protein plasma ini, albumin yang terdiri dari 5% total
protein mengikat paling banyak jenis obat.
 Obat-obatan yang bersifat asam biasanya mengikat
albumin, sementara obat-obatan yang bersifat basa
berikatan dengan alfa-glikoprotein dan lipoprotein
 Banyak senyawa endogen steroid, vitamin dan ion mineral
berikatan dengan globulin

04/15/2020 27
04/15/2020 28
 Namun untuk mendapatkan kompleks yang cukup stabil ada
kemungkinan bahwa daya tarik elektrostatis awal diperkuat
dengan jarak yang lebih dekat oleh ikatan van der Waal’s dan
ikatan hidrogen
 Hal ini diperkirakan karena pentingnya peran konfigurasi protein
dalam fenomena pengikatan
 Obat-obat yang menimbulkan denaturasi protein dapat
menyebabkan pelepasan obat yang terikat
 Sering kali terjadi persaingan antara obat dimana obat-obat
yang terikat kuat seperti antikoagulan kumarin dapat
memindahkan senyawa yang tidak terikat kuat dari tempat
ikatan atau lokasi pengikatannya
04/15/2020 29
 Afinitas obat terhadap protein dapat bervariasi dari satu obat ke obat lain
 Sedikit perubahan dalam pengikatan obat-obatan dapat menimbulkan
perubahan yang signifikan terhadap efek klinis atau menyebabkan respon
toksik karena obat bebas di dalam plasma
 Inilah yang menyeimbangkan lokasi respons farmakologi atau respons toksik,
maka sedikit perubahan pada tingkat pengikatan, misalhnya dari 99%
menjadi 98% terikat (yang bisa menimbulkan hampir 100% perubahan
konsentrasi bebas) bisa menimbulkan perubahan respons yang sangat
signifikan
 Untuk banyak obat termasuk warfarin dan fenitoin, konsentrasi pada saat
interaksi obat atau kondisi penyakit dapat mengubah intensitas obat-obatan
tersebut misalnya adalah fenilbutazon dan salisilat yang dapat menggeser
tolbutamide dari tempat ikatannya sehingga menyebabkan tolbutamide
bebas dalam darah sebagai akibat hipoglikemia

04/15/2020 30
04/15/2020 31
04/15/2020 32
04/15/2020 33