INSULIN DAN

OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL

Dr.dr.Ratih Puspita Febrinasari, M.Sc ratihpuspita@staff.uns.ac.id
PATOGENESIS HIPERGLIKEMIA DM TIPE 2

The ominous octet, delapan organ yang berperan dalam patogenesis hiperglikemia pada DM tipe 2
(Ralph A. DeFronzo. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes
Mellitus. Diabetes. 2009; 58: 773-795)
PATOGENESIS HIPERGLIKEMIA DM TIPE 2

Kegagalan sel beta pancreas:

• Pada saat diagnosis DM tipe-2 ditegakkan, fungsi sel beta sudah sangat berkurang.
OHO: sulfonilurea, meglitinid, GLP-1 agonis dan DPP-4 inhibitor.

Liver
• Pada DM-2 terjadi resistensi insulin yang berat dan memicu gluconeogenesis shg
produksi glukosa dalam keadaan basal oleh liver (HGP=hepatic glucose production)
meningkat.
• OHO: metformin, yang menekan proses gluconeogenesis
PATOGENESIS HIPERGLIKEMIA DM TIPE 2
Otot
• Tdp gangguan kinerja insulin multiple di intramioselular akibat gangguan fosforilasi tirosin
• Shg timbul gangguan transport glukosa dalam sel otot, penurunan sintesis glikogen, dan
penurunan oksidasi glukosa
• OHO: metformin, dan tiazolidindion.

Sel lemak
• sel lemak yang resisten terhadap efek antilipolisis dari insulin, menyebabkan peningkatan
proses lipolysis dan kadar asam lemak bebas (FFA=Free Fatty Acid) dalam plasma
• Shg merangsang proses glukoneogenesis, dan mencetuskan resistensi insulin di liver dan
otot , mengganggu
sekresi insulin (lipotoxocity )
• OHO: tiazolidindion
PATOGENESIS HIPERGLIKEMIA DM TIPE 2

Usus
• Glukosa oral memicu respon insulin jauh >besar dibanding IV (efek incretin)
• Diperankan 2 hormon GLP-1 (glucagon-like polypeptide-1) dan GIP (glucose-
dependent insulinotrophic polypeptide/ gastric inhibitory polypeptide).
• DM tipe 2 tdp def GLP-1 & resisten GIP; OHO: DPP-4 inhibitor
• Enzim α glucosidase (fx: memecah polimonosakarida yg akan diserap usus)
meningkatnya gula stlh makan; OHO: acarbose
 PATOGENESIS HIPERGLIKEMIA DM TIPE 2
Sel α pancreas
• Berfx sintesis glucagon, saat puasa kadar dlm plasma meningkat
• OHO: GLP-1 agonis, DPP-4 inhibitor

Ginjal
• Ginjal memfiltrasi sekitar 163 gram glukosa sehari, 90% diserap oleh SGLT-2 (Sodium Glucose coTransporter) pada bagian
convulated tubulus proksimal
• 10% diserap krn peran SGLT-1 pada tubulus desenden dan asendentidak ada glukosa dalam urine
• DM, SGLT-2 meningkat, menghambat penyerapan kembali glukosa di tubulus ginjal sehingga glukosa akan dikeluarkan lewat urine
• OHO: SGLT-2 inhibitor, misal dapaglifozin

Otak
• Insulin merupakan penekan nafsu makan yang kuat
• DM; hiperinsulinemia yang merupakan mekanisme kompensasi dari resistensi insulin (juga tjd di otak)
• OHO: GLP-1 agonis
Click icon to add picture

ORAL ANTI DIABETIC

OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL
ORAL ANTI DIABETIC
lnsulin Secretagogue
• Sulfonilurea
• Glinid

Insulin Sensitizer
• Metformin
• Thiazolidinediones (TZD)

Inhibitor Glukosidase ⍺

Inhibitor DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase- IV)

Inhibitor SGLT-2 (Sodium Glucose Co-transporter 2)

GENERAL GUIDELINES FOR USE OF OAD AGENT IN DIABETES

In elderly non-obese patients :

• Short acting insulin secretagogues can be started but long acting Sulphonylureas are to be avoided.
• Renal function should be monitored.

Oral anti-diabetic agents are not recommended for diabetes in pregnancy

Oral anti-diabetic agents are usually not the first line therapy in diabetes diagnosed during
stress, such as infections. Insulin therapy is recommended for both the above

Targets for control are applicable for all age groups. However, in patients with co-morbidities,
targets are individualized

When indicated, start with a minimal dose of oral anti-diabetic agent, while reemphasizing diet
and physical activity.
PERKENI, 2015
INSULIN SECRETAGOGUE
SULFONILUREA
Efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas

ESO Utama Hipoglikemi & Peningkatan berat badan

Hati-hati pasien dengan risiko tinggi hipoglikemia (orang tua, gangguan faal hati, dan ginjal)

Preparat : Glibenclamide, Glimepiride, Glicazide, Tolbutamide, Glipizide, dll

INSULIN SECRETAGOGUE
SULFONILUREA
Generasi 1: asetoheksimid, klorpropramid, tolbutamid, tolazamid

Generasi 2: glipizid, glikazid, glibenklamid, glikuidon, gliklopiramid

Generasi 3: glimepiride

Generasi 1 sudah sangat jarang digunakan, efek hipoglikemi hebat

efek hipoglikemi tidak sama,tergantung kekuatan ikatan obat- reseptornya

Efek hipoglikemi dan ikatan glibenklamid - reseptornya >glimepiride krn ikatan glimepiride- reseptornya tidak
sekuat ikatan glibenklamid
Gunakan sulfonilurea generasi II dan generasi III yang mempunyai waktu paruh pendek dan metabolisme lebih
cepat.
Meski masa paruhnya pendek, yaitu 3-5 jam, efek hipoglikeminya berlangsung 12-24 jam cukup diberikan satu
kali sehari
 SECOND-GENERATION SULFONYLUREAS
Daily Dosage Duration of
Drug Trade Names (mg) Action
Glyburide Micronase®, 2.5-20 16-24 hours
DiaBeta®,
Glynase®
Glipizide Glucotrol® 5-40* 12-24 hours
Glucotrol XL® 5-20 24 hours
Glimepiride Amaryl® 1-8 16-24 hours

*The maximally effective dosage is 20 mg/d, although it is approved for dosages  40 mg/d.
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303.
SULFONYLUREA EFFECTS ON THE -CELL
Ca++
VDCC
(+)

Depolarization
-Cell
K+ATP Channel
Free
K+ [ATP] Ca++
[ADP]
SU
R
Metabolism
Sulfonylurea
Insulin
Release

Glucose
Hu S et al. J Pharmacol Exp Ther 2000;293:444–52
 INSULIN SECRETAGOGUE
GLINIDE
Mekanisme kerja=sulfonylurea (meningkatkan sekresi insulin)

Preparat: Repaglinid (derivat asam benzoat), Nateglinid (derivat

fenilalanin).
Absorbsi cepat, setelah pemberial oral  ekskresi cepat melalui hati

Advantages: targets postprandial glycemia, possibly less hypoglycemia

and weight gain than with sulfonylureas
Disadvantages: 3-times daily dosing, hypoglycemia, weight gain, no
long-term data, hyperinsulinemia (role uncertain)
FDA approval status: monotherapy; combination with metformin
INSULIN SECRETAGOGUE
GLINIDE
Repaglinid dapat menurunkan glukosa darah puasa walaupun mempunyai masa paruh yang
singkat karena lama menempel pada kompleks reseptor sulfonilurea.
Sedangkan nateglinide mempunyai masa paruh yang lebih singkat diabandingkan repaglinid
dan tidak menurunkan glukosa darah puasa.
Keduanya merupakan obat yang khusus menurunkan glukosa darah setelah makan degan
efek hipoglikemi yang minimal.
Glinid dapat digunakan pada pasien usia lanjut dengan pengawasan.

Glinid dimetabolisme dan dieksresikan melalui kandung empedu, relatif aman digunakan
pada lansia yang menderita gangguan fungsi ginjal ringan-sedang
INSULIN SENSITIZER
METFORMIN
Efek utama
• menekan gluconeogenesis (produksi glukosa) di hati
• memperbaiki uptake glukosa di jaringan perifer

First line therapy pd sebagian besar DM tipe 2

Lansia man, tidak mnsekresi insulin, tidak hipoglikemi

Dosis diturunkan pd pasien dg gangguan fungsi ginjal (GFR 30-60 ml/mnt/1,73 m2)

Metformin sebaiknya tidak diberikan pada :

• Pasien dengan GFR < 30 ml/menit/1,73 m2
• Pasien dengan gangguan hati berat , dll

ESO: gangguan pencernaan, lactat asidosis

INSULIN SENSITIZER
METFORMIN

http://debuglies.com/2018/10/15/generic-diabetes-medication-might-solve-both-the-discomfort-and-
the-mental-deficits-that-go-with-the-pain/
 INSULIN SENSITIZER
THIAZOLIDINEDIONES (TZD)
Pioglitazone, Rosiglitazone

TZD  agonis Peroxisome Proliferotor Activated Receptor Gamma (PPAR-gamma)

PPAR gamma : reseptor inti yang terdapat di sel otot, lemak, dan hati.

Efek  resistensi insulin dg jumlah protein pengangkut glukosaambilan glukosa di jaringan perifer

TZD retensi cairan tubuh  KI pasien gagal jantung (NYHA lll-IV)

Tidak dianjurkan untuk lansia, Hati-hati pd gangguan faal hati, perlu pemantauan faal hati secara
berkala, risiko fraktur???
INSULIN SENSITIZER
THIAZOLIDINEDIONES (TZD)
 INHIBITOR GLUKOSIDASE ⍺
(ACARBOSE)
Mekanisme kerja: memperlambat absorbsi glukosa di usus
halusmenurunkan kadar glukosa darah sesudah makan.

hampir tidak diabsorbsi dan bekerja lokal pada saluran

pencernaan.

Pd lansia relatif aman karena tidak merangsang sekresi insulintidak

menyebabkan hipoglikemi

Penghambat glukosidase alfa tidak digunakan: GFR <30 ml/min/1,73 m2,

gangguan faal hati yang berat, irritable bowel syndrome.

ESO: bloating (penumpukan gas dalam usus)sering flatus.

 INHIBITOR DPP-IV
(DIPEPTIDYL PEPTIDASE- IV)
Menghambat kerja enzim DPP-lV  GLP-I (Glucose
Like Peptide-l) tetap tinggi sekresi insulin,
menekan sekresi glucagon

Bergantung kadar glukosa darah (glucose

dependent)

Contoh: Sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin and

linagliptin
INHIBITOR DPP-IV
(DIPEPTIDYL PEPTIDASE- IV)

https://pdb101.rcsb.org/global-health/diabetes-mellitus/drugs/dpp4-inhibitor/dpp4
INHIBITOR SGLT-2
(SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTER 2)
Mekanisme: menghambat kinerja transporter glukosa SGLT-2  menghambat reabsorbsi glukosa dr
tub ginjalmenurunkan kadar gula darah

Obat yang menghambat kinerja SGLT-2 ini akan menghambat penyerapan kembali glukosa di tubulus
ginjal sehingga glukosa akan dikeluarkan lewat urine.

Preparat: Canagliflozin, Empagliflozin, Dapagliflozin, lpragliflozin

SGLT mentranspor Na dan glukosa ke dalam

sel menggunakan gradien Na yg dihasilkan
oleh pompa Na-K-ATP ase
INSULIN
INSULIN

Berdasarkan lama kerja

Insulin Kerja Cepat (rapid acting insulin)

Insulin Kerja Pendek (short acting insulin)

Insulin Kerja Menengah (intermediate acting insulin)

Insulin Kerja Panjang (long acting insuling)

Insuling Kerja Ultra Panjang (ultra long acting insulin)

INSULIN
Insulin diperlukan pd keadaan

HbA1c > 9% dengan kondisi dekompensasi metabolic

Penurunan berat badan yang cepat
Hiperglikemia berat yang disertai ketosis
Krisis Hiperglikemia
Gagal dengan kombinasi OHO dosis optimal
Stres berat (infeksi sistemik, operasi besar, infark miokard akut, stroke)
Kehamilan dg DM gestasional yg tidak terkendali dg perencanaan makan
Gangguan fungsi ginjal atau hati berat
Kontraindikasi dan atau alergi terhadap OHO
Kondisi perioperatif sesuai dengan indikasi
INSULIN ANALOG KERJA CEPAT Insulin Analog Kerja Panjang
(RAPID ACTING)
(Long Acting)
Insulin manusia Kerja Pendek /
Insulin Reguler (Short Acting)

Insulin manusia Kerja Menengah

(Intermediate Acting)
DASAR TERAPI INSULIN

Sekresi insulin fisiologis  sekresi basal dan sekresi prandial

Terapi insulin diupayakan mampu meniru pola sekresi insulin yang fisiologis

Defisiensi insulin  defisiensi insulin basal; insulin prandial atau keduanya

• Defisiensi insulin basal  hiperglikemia pada keadaan puasa
• Defisiensi insulin prandial  hiperglikemia setelah makan

Terapi Insulin  Koreksi defisensi yang terjadi

DASAR TERAPI INSULIN
Sasaran pertama terapi hiperglikemia  mengendalikan glukosa darah basal (puasa,
sebelum makan)  dicapai dengan terapi oral maupun insulin basal (insulin kerja
sedang atau panjang)

Apabila sasaran glukosa darah basal (puasa) telah tercapai, sedangkan HbA1c belum
mencapai target  pengendalian glukosa darah prandial (meal- related) dengan insulin
kerja cepat (rapid acting) yang disuntikan 5-10 menit sebelum makan atau insulin kerja
pendek (short acting) yang disuntikkan 30 menit sebelum makan.
lnsulin basal + OHO (golongan glinid, golongan acarbose atau bigunaid) menurunkan
glukosa darah prandial
AGONIS GLP-1
hormon yang dihasilkan oleh sel L pada saluran pencernaan dari produk transkripsi gen
proglukagon, digolongkan sebagai inkretin.

Stimulus (secretagogue) sekresi hormon ini: keberadaan zat nutrisi pada lumen usus halus,
khususnya karbohidrat, protein dan lemak.

GLP-1 mempunyai t½ kurang dari 2 menit (krn reaksi degradasi oleh enzim dipeptidil
peptidase-4)

GLP-1 memiliki kapasitas fisiologis untuk menekan DM:

• membuat pankreas lebih reaktif terhadap glukosa darah dan meningkatkan sekresi insulin
• menurunkan sekresi glukagon dari sel α pankreas.
• meningkatkan massa sel ß dan ekspresi gen insulin.
• menekan sekresi asam lambung dan kadar gas lambung.
AGONIS GLP-1
Agonis GLP-1  bekerja pada sel-beta  peningkatan pelepasan
insulin, menurunkan BB, menghambat pelepasan glukagon, dan
menghambat nafsu makan

Efek penurunan BB agonis GLP-1  indikasi menurunkan BB pada

pasien DM dengan obesitas

Efek samping  rasa sebah dan muntah.

Obat yang termasuk golongan ini : Liraglutide, Exenatide,

Albiglutide, dan Lixisenatide.
General recommendations for pharmacological therapy of type 2 DM [ADA, 2017]
Combination injectable therapy for type 2 DM [ADA, 2017]
 ALGORITMA TATALAKSANA DM TIPE 2
DM Tipe-2 dengan HbA1c < 7%
• Modifikasi gaya hidup dg evaluasi HbA1c 3 bulan
• bila HbAIC tidak mencapa target < 7%  dilanjutkan dengan monoterapi oral + OHO (kombinasi 2 obat)

DM Tipe-2 dengan HbA1c 7 % - < 9%

• modifikasi gaya hidup sehat + monoterapi oral
• Pilihan Monoterapi Oral
• Efek Samping Minimal : Metformin, alfa glucosidase inhibitor, DDP IV Inhibitor, agonis GLP-1
• Pengunaan Hati-hati : Sulfonilurea, Glinid, TZD, SGLP 2 Inhibitor
• Bila monoterapi tidak bisa mencapai target HbALC<7% dalam waktu 3 bulan  ditambah terapi kombinasi 2 OHO : OHO lini 1
+ OHO dengan mekanisme lain (kombinasi 3 OHO)

DM Tipe-2 dengan HbA1C sejak awal > 9%

• langsung kombinasi 2 macam obat
• Bila dengan kombinasi 2 macam obat tidak mencapai target kendali  kombinasi 3 obat
• Pilihan lihat di konsensus Penatalaksanaan DM Tipe 2 Perkeni 2015
• Bila dengan kombinasi 3 macam obat masih tidak mencapai target  lnsulin Basal plus/bolus atau premix

DM Tipe-2, keadaan awal HbAIC >10.0% atau GDS > 300 mg/dl dengan gejala metabolic
• Langsung metformin + lnsulin Basal + Insulin prandial atau metformin + lnsulin Basal+ GLP-1
 OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL
Oral Agent Monotherapy Combination Oral Agents
Sebagai first line terapi
• Pasien DM Tipe 2 Obesitas  metformin, acarbose atau TZD.
Indikasi
• Pasien DM Tipe 2 Non Obese  metformin atau insulin secretagogues
Newly diagnosed symptomatic
Metformin : drug of choice pada pasien DM tipe 2 dengan patients dengan HbA1c >10 %
overweight/obese.

Pasien yang tidak mencapai

TZDs dan acarbose  alternative pada pasien dengan metformin target terapi setelah pemberian
intoleran monoterapi oral selama 3 bulan

Jika monoterapi gagal mencapai target  kombinasi TZDs, acarbose dan

metformin direkomendasikan  Jika target tetap tidak tercapai,
tambahkan insulin secretagogues
KOMBINASI OHO + INSULIN
Target terapi tidak tercapai setelah kombinasi terapi dengan dosis maksimal selama 3 bulanpertimbangkan
untuk menambah intermediate-acting/long-acting insulin

Kombinasi insulin+ OHOmemperbaiki kontrol glikemik pasien yg tidak mencapai target terapi dg pemberian
kombinasi OHO dosis maksimal

Kombinasi insulin + beberapa pilihan OHO, efektif untuk DM Tipe 2

• Biguanide (metformin)
• Insulin secretagogues (sulphonylureas)
• Insulin sensitizers (TZDs)(the combination of a TZD plus insulin is not an approved indication)
• α-glucosidase inhibitor (acarbose)

Dosis Insulin dapat ditingkatkan sampai kadar gula darah puasa mencapai target terapi
• Hemoglobin glikosilai (HbA1c cara untuk menilai efek perubahan terapi 8-12 minggu sebelumnya.
• Untuk melihat hasil terapi dan rencana perubahan terapi, HbA1c diperiksa tiap 3 bulan/ tiap bulan pd HbA1c yg
sangat tinggi (>10%)
• Untuk pasien usia lanjut, target terapi HbA1c antara 7,5-8,5%