Guideline Stability WHO

Kelompok 5
Arief Kurniawan
Luthfi Abdul Karim
Deby Jannati Guwtiwi
Annisa Auliya
Elda Yulia Mamora
Ainina Al Shadrina
Lidya Priscilla
Active Substance
 Pendahuluan
Arief Kurniawan 1006683381
 1.1. Tujuan
O Menjelaskan persyaratan stabilitas untuk bahan
aktif dan produk farmasetika yang dapat berlaku
untuk registrasi di negara-negara yang termasuk
anggota WHO Eastern Mediterranean Region
(EMR)
O Informasi terkait stabilitas ini dapat diterima
untuk seluruh negara anggota EMR.
Guidelines
2.1. Active Substance
 2.1.1. General
O Informasi terkait stabilitas bahan aktif
merupakan salah satu bagian penting dalam
melakukan penilaian stabilitas
O Untuk bahan aktif yang tidak tercantum di
dalam monografi, diperlukan suatu studi
stabilitas
 Lanjutan
O Untuk bahan aktif yang telah tercantum di dalam
monografi, dimana telah diketahui produk degradasi yang
dihasilkan dan batasan untuk masing-masingnya, namun
belum ada pernyataan mengenai re-test period, terdapat
dua opsi:
O Konfirmasi dari pihak perusahaan pembuat produk farmasetika
tsb bahwa bahan aktif yang digunakan telah sesuai dengan
persyaratan monografi
O Perusahaan menyusun suatu pengujian ulang berdasarkan pada
hasil uji stabilitas jangka panjang terhadap bahan aktif
 Stress Testing
O Stress testing terhadap bahan aktif dapat
membantu dalam mengidentifikasi produk hasil
degradasi, serta dapat menentukan jalur
degradasinya dan stabilitas intrinsik dari molekul,
serta memvalidasi stabilitas yang menunjukkan
kekuatan dari prosedur analisis yang digunakan
O Jenis stress testing yang dilakukan bergantung
pada bahan aktif itu sendiri dan jenis produk yang
dianalisis.
 Stress testing (cont’d)
O Untuk bahan aktif obat, dapat dilakukan pendekatan-
pendekatan berikut:
O Bila bahan obat telah dijelaskan di dalam suatu monografi, dan
telah memenuhi persyaratan sepenuhnya, maka tidak dibutuhkan
lagi data terkait produk degradasi yang dihasilkan, dalam hal “uji
kemurnian”.
O Untuk bahan obat yang tidak tercantum di dalam monografi,
terdapat dua opsi:
O Jika tersedia, diperlukan publikasi data-data literatur yang
relevan untuk mendukung jalur degradasi yang diusulkan
O Jika tidak ada data yang tersedia di dalam literatur, termasuk
farmakope, maka perlu dilakukan stress testing
 Stress testing (cont’d)
O Stress testing dapat dilakukan pada setiap bets dari bahan
aktif, dimana harus mencakup efek dari temperatur
(dengan peningkatan 10°C di atas temperatur uji
dipercepat), kelembaban (e.g. 75% RH), dan jika
diperlukan pengaruh oksidasi dan fotolisis terhadap
bahan aktif
O Pengujian juga harus mengevaluasi kerentanan bahan
aktif terhadap hidrolisis pada beberapa nilai pH, bila
terdapat di dalam larutan atau suspensi
 Stress testing (cont’d)
O Pengujian fotostabilitas sebaiknya menjadi salah satu
bagian penting dalam stress testing.
O Penentuan produk degradasi di bawah kondisi ‘stress’
dapat bermanfaat untuk menentukan jalur degradasi dan
menyusun serta memvalidasi prosedur analisis yang
sesuai.
O Akan tetapi, tida diperlukan suatu pengujian yang spesifik
untuk produk degradasi tertentu, bila telah diketahui
bahwa produk ini tidak terbentuk di bawah kondisi uji
dipercepat maupun uji jangka panjang
 Pemilihan Bets
O Untuk bahan aktif baru, harus mengikuti prosedur berikut:
O Data uji stabilitas harus tersedia, setidaknya dari tiga bets
utama dari bahan aktif.
O Bets-bets tersebut sebaiknya diproduksi dalam skala yang
minimum dengan rute sintesis yang sama, dan menggunakan
metode pembuatan dan prosedur yang mensimulasikan proses
akhir yang akan digunakan pada produksi bets.
O Kualitas keseluruhan bets bahan aktif secara umum pada uji
stabilitas harus dapat merepresentasikan kualitas bahan yang
akan digunakan pada skala produksi
 Pemilihan bets (cont’d)
O Untuk bahan aktif yang telah diketahui,
dalam hal ini pengguna bukanlah
produsen dari bahan aktif tersebut,
maka data stabilitas yang diperoleh dari
produsen harus dilampirkan.
Container Closure System
(Sistem Wadah Tertutup)
Lutfi Abdul Karim / 1006775073
 Container Closure System
O Uji stabilitas harus dilakukan pada zat
aktif yang dikemas dalam sistem wadah
tertutup yang sama dengan wadah yang
digunakan dalam penyimpanan dan
distribusi
 Spesifikasi
O Uji stabilitas dilakukan kepada zat aktif yang
diperkirakan berubah selama penyimpanan
sehingga mempengaruhi kualitas, keamanan,
dan/atau efikasi.
O Pengujian yang dilakukan : sifat fisika, kimia,
biologi, dan uji mikrobiologi.
O Prosedur analisis uji kestabilan yang dilakukan
harus tervalidasi
 Frekuensi Pengujian
O Uji stabilitas jangka panjang  frekuensi
pengujian harus cukup untuk mengetahui sifat
kestabilan zat aktif yang diuji.
O Untuk periode pengujian > 12 bulan, frekuensi
pengujian dapat dilakukan setiap tiga bulan pada
tahun pertama, kemudian setiap enam bulan
pada tahun kedua, dan sekali setahun pada tahun
berikutnya selama periode pengujian.
 Frekuensi Pengujian
O Pada uji stabilitas dipercepat dengan
periode pengujian enam bulan, dilakukan
minimal 3 kali pengujian meliputi waktu
awal dan waktu akhir pengujian (0, 3, dan
6 bulan).
 Kondisi
Penyimpanan
 Kondisi Penyimpanan
O Uji stabilitas jangka panjang harus dilakukan
minimal 12 bulan pada sekurang-kurangnya 3
batch.
O Data dari kondisi penyimpanan dipercepat dan
data dari kondisi penyimpanan menengah jika
sesuai dapat digunakan untuk mengevaluasi efek
dari penyimpanan dalam kondisi yang tidak sesuai
terhadap satbilitas zat aktif, misalnya saat proses
pengiriman atau saat sedang ditangani.
 Kasus Umum
O Kasus umum berlaku jika zat aktif tidak
secara khusus tercakup oleh bagian
berikutnya. Kondisi penyimpanan
alternatif dapat digunakan jika
dibenarkan.
 Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang* 25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 % RH 12 Bulan
atau
30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH
Menengah** 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH 6 Bulan
Dipercepat 40 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH 6 Bulan

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana zat

aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti 30 °C
± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH juga diperbolehkan.
** Jika kondisi penyimpanan uji stabilitas jangka panjang yang
digunakan 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH, uji stabilitas
menengah tidak dilakukan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam lemari es
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang 5 °C ± 3 °C 12 Bulan
Dipercepat* 25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 % RH 6 Bulan
Atau
30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana

zat aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti
30 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH juga diperbolehkan.
 Zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam freezer
Jangka Waktu
Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan
Pengujian Minimum
Jangka Panjang -20 °C ± 5 °C 12 Bulan

Dengan tidak dilakukannya uji stabilitas dipercepat, dilakukan

pengujian pada satu batch dalam suhu dinaikkan (misalnya 5 °C ± 3
°C atau 25 °C ± 2 °C atau 30 °C ± 2 °C) untuk mengetahui stabilitas
zat aktif dalam kondisi penyimpanan yang tidak sesuai, misalnya saat
proses pengiriman atau saat sedang ditangani.
 Zat aktif yang
penyimpanannya dalam suhu
di bawah -20 °C
O Untuk zat aktif yang dimaksudkan
penyimpanannya dalam suhu di bawah
-20 °C harus diperlakukan sesuai kasus
masing-masing.
Stability Commitment
Deby Jannati Gustiwi
 Stability Commitment
Data kestabilan jangka panjang pada batch primer tidak mencakup re-test yang
diusulkan  “stability commitment” . Data yang diperlukan untuk melakukan
“stability commitment” adalah data uji stabilitas 3 batch atau

Data uji stabilitas < batch Tidak termasuk data uji

 “stability commitment” stabilitas  “stability
Data uji stabilitas minimal
dilakukan untuk commitment” dilakukan
3 batch  “stability
melanjutkan uji dan untuk melanjutkan
commitment” dilakukan
menambahkan batch menempatkan 3 batch
untuk melanjutkan uji
tambahan. Sehingga total pertama pada uji stabilitas
melalui masa re-test yang
minimal 3 batch melalui jangkan panjang melalui
diusulkan.
masa re-test yang masa re-test yang
diusulkan. diusulkan.
 Evaluation
O Tujuan dari evaluasi adalah untuk mengetahui
stabilitas berdasarkan uji minimal 2/3 batch
zat aktif dan mengkonfirmasi hasil uji
stabilitas (fisika, kimia, biologi dan tes
mikroba). Re-test dapat digunakan untuk
semua batch dari zat aktif yang diproduksi
dengan kondisi yang sama.
 Statements/ Labelling
O Perintah penyimpanan dibuat pada label
berdasarkan hasil uji stabilitas zat aktif.
Dimana tercantum instruksi penyimpanan
secara spesifik karena beberapa zat aktif tidak
tahan pada kondisi dingin.
Produk Farmasi
Annisa Auliya
 Umum
O Desain dari studi stabilitas utama produk
farmasi dilakukan berdasarkan sifat
fisikokimia dan stabilitas zat aktif yang
didapatkan dari studi praformulasi dan
penelusuran terhadap produk farmasi
O Hal-hal yang harus diuji dalam studi utama
tersebut terdapat pada Annex 2
 Annex 2
O Parameter pengujian sediaan disebutkan
berdasarkan bentuk dan jenis sediaan, terutama
evaluasi kimia
O Sediaan tersebut meliputi tablet, kapsul, emulsi,
suspensi, dan larutan oral, serbuk untuk suspensi
dan larutan oral, inhaler, dan nasal aerosol, nasal
spray (larutan dan suspensi), sediaan topikal,
ophtalmic, dan suspensi, SVPs dan LVPs, patch
transdermal
 Pemilihan Batch
O Data dari uji stabilitas harus menggambarkan 3 batch utama dari produk
farmasi
O Batch utama harus merupakan formulasi dan dikemas dalam wadah yang
sama dengan sistem penutupan yang ditujukan untuk pemasaran
O Proses pembuatan yang digunakan untuk batch utama harus menunjukkan
sistem produksi yang diaplikasikan pada seluruh batch produk dan harus
menyediakan produk dengan kualitas dan spesifikasi yang sama dengan
yang ditujukan untuk pemasaran
O Dua dari tiga batch harus merupakan batch dengan skala pilot dan satu
batch lainnya dapat dengan skala yang lebih kecil, jika memenuhi
persyaratan
O Jika mungkin, batch dari produk farmasi tersebut harus diproduksi dengan
batch yang berbeda dengan zat aktif
O Uji stabilitas harus dilakukan pada jumlah dan ukuran wadah masing-
masing produk farmasi kecuali jika menggunakan sistem bracketing atau
matrixing
 Sistem Penutupan Wadah
O Uji stabilitas harus dilakukan pada bentuk sediaan
yang dikemas dalam wadah dengan sistem
penutupan sesuai dengan yang ditujukan untuk
pemasaran (termasuk kemasan sekunder dan
label)
O Semua studi yang dilakukan pada produk farmasi
di luar wadah langsung atau di dalam bahan
pengemas dapat membentuk bagian penting dari
stress testing dari bentuk sediaan
 Spesifikasi
O Studi stabilitas harus termasuk uji terhadap seluruh bahan-
bahan dari produk farmasi yang mungkin akan mengalami
perubahan selama penyimpanan atau akan mempengaruhi
kualitas, keamanan dan atau efikasi
O Uji yang dilakukan harus mencakup sifat fisika, kimia,
biologi, dan mikrobiologi, kandungan pengawet
(contohnya antioksidan, pengawet antimikroba), dan uji
fungsional (contohnya sistem penghantaran obat)
O Prosedur analisis harus tervalidasi dan menunjukkan
stabilitas. Sampai sejauh mana prosedur tersebut dapat
dilakukan berulang tergantung dari hasil uji validasi
O Kriteria penerimaan shelf life harus mempertimbangkan
stabilitas. Kriteria tersebut harus dapat membedakan perbedaan
antara shelf life dengan release acceptance criteria
berdasarkan evaluasi kestabilan dan perubahan yang terjadi
pada penyimpanan
O Perbedaan antara release acceptance criteria dan shelf life
acceptance criteria untuk pengawet antimikroba harus
didukung dengan hubungan yang tervalidasi dari kandungan
kimia dan efektivitas pengawet yang ditunjukkan selama proses
pengembangan obat pada produk dalam formulasi final (kecuali
untuk konsentrasi pengawet) yang ditujukan untuk pemasaran
O Batch tunggal utama dari produk farmasi harus dilakukan
pengujian efektivitas pengawet antimikroba (tambahan dari
kadar pengawet) dengan shelf life yang diajukan untuk tujuan
verifikasi, dengan atau tanpa memperhatikan perbedaan antara
release dan shelf life acceptance criteria untuk kadar pengawet
Frekuensi Pengujian
Elda Yulia Mamora
O Frekuensi pengujian pada penyimpanan jangka
panjang biasanya setiap 3 bulan selama tahun
pertama, setiap 6 bulan selama tahun kedua dan
tiap tahun melalui shelf life yang diusulkan.
O Pada kondisi penyimpanan yang dipercepat,
minimal tiga titik waktu termasuk awal dan titik
waktu akhir (contohnya 0,3, dan 6 bulan) dari
studi 6 bulan yang dianjurkan.
 Kondisni
Penyimpanan
O Pada umumnya, produk farmassi harus dievaluasi
dibawah kondisi penyimpanan, dengna pengujian
stabilitas termal dan jika memungkinkan
sensitivitas terhadap kelembaban dan potensi
solvent loss. Kondisi penyimpanan dan lama
pengujian dipilih harus cukup untuk penyimpanan,
pengiriman, dan penggunaan selanjutnya dengan
memperhatikan zona iklim di mana produk untuk
dipasarkan.
O studi stabilitas dilakukan pada satu batch
produk farmasi sampai tiga bulan pada 50
° C / kelembaban lingkungan mungkin
berguna untuk mengidentifikasi formulasi
dan kemasan bahan yang memenuhi
syarat untuk kondisi yang sangat panas
dan kering. Uji fotostabilitas dilakukan
minimal satu batch produk farmasi jika
sesuai
General Case
O Secara umum “perubahan yang signifikan” pada
produk farmasi didefinisikan sebagai :
1. Perubahan 5% pada uji dari nilai awalnya (kadar),
atau tidak memenuhi kriteria penerimaan untuk
potensi ketika menggunakan prosedur biologis atau
imunologi
2. Degredasi produk melebihi kriteria penerimaannya.
3. Tidak memenuhi kriteria penerimaan untuk
penampilan, fisik dan uji fungsional (misalnya,
warna, pemisahan fasa, resuspendibility, caking,
kekerasan);
4. Tidak memenuhi syarat pd pH
5. Tidak memenuhi syarat pada disolusi
Produk farmasi dikemas dalam wadah kedap

O Sensitivitas terhadap kelembaban atau potensi

solvent loss tidak menjadi perhatian untuk produk
farmasi dikemas dalam wadah kedap yang menjadi
penghalang permanen terhadap kelembaban.
O Dengan demikian, studi stabilitas untuk produk
disimpan dalam wadah kedap dapat dilakukan di
bawah kondisi kelembaban yang dikontrol atau pada
kondisi kelembaban suhu kamar.
Produk farmasi dikemas dalam
wadah semi permeabel
O Produk Aqueous-based dikemas dalam wadah yang
semi permeabel dievaluasi untuk potensial water
loss, fisik, kimia, biologi dan mikrobiologi.
Produk Farmasi dengan penyimpanan di Refrigerator
 Produk Farmasi dengan
penyimpanan dalam Freezer
Zat aktif yang penyimpanannya
dalam suhu di bawah -20 °C

O Untuk zat aktif yang dimaksudkan

penyimpanannya dalam suhu di bawah
-20 °C harus diperlakukan sesuai kasus
masing-masing.
 Stability
Commitment
O Ketika data stabilitas jangka panjang tersedia pada
batch primer tidak memenuhi shelf life yang
diajukan saat persetujuan, komitmen harus dilakukan
untuk melanjutkan uji stabilitas setelah persetujuan
untuk menetapkan shelf life. Jika data yang diajukan
memenuhi stabilitas jangka panjang dari produksi
tiga batch yang meliputi umur simpan yang
diusulkan, komitmen setelah persetujuan tidak
diperlukan. Jika tidak, satu dari komitmen berikut
harus dilakukan
 Stability Commitment
Data uji stabilitas minimal 3
batch  “stability
commitment” dilakukan
untuk melanjutkan uji
stabilitas jangka panjang
selama masa umur simpan
yang diusulkan dan uji
dipercepat selama 6 bulan
Jika pengajuan termasuk data
uji stabilitas kurang dari 3
batch produksi, komitmen
Jika pengajuan tidak
harus dilakukan untuk
termasuk data stabilitas pada
melanjutkan studi jangka
batch produksi, komitmen
panjang selama masa umur
harus dilakukan untuk
simpan yang diajukan dan
menempatkan tiga batch
studi dipercepat selama 6
produksi pada stabilitas
bulan, dan untuk
jangka panjang selama umur
menempatkan batch produksi
simpan dan uji dipercepat
tambahan, dengan total
selama 6 bulan
setidaknya 3 batch pada uji
stabilitas jangka panjang dan
uji dipercepat selama 6 bulan.
O Protokol stabilitas yang digunakan pada
pengujian commitment batch harus sama
dengan batch utama, kecuali dinyatakan lain.
 Evaluation
Ainina Al Shadrina (1106003705)
 Evaluation
O Diperlukan pendekatan sistemik  uji stabilitas fisik,
kimia, biologi, dan mikrobiologi, termasuk uji-uji khusus
sediaan obat, contohnya laju disolusi dari sediaan solid
per oral.
O Tujuan uji stabilitas  untuk menentukan (berdasarkan
uji dari minimal 2-3 batch) shelf life dan instruksi
penyimpanan pada label dari semua produk yang dibuat
dan dikemas pada kondisi yang sama dengan kondisi
pengujian.
 Con’t
O Jika degradasi << dan data variability <<  tidak perlu
dilakukan analisis statistik.
O Jika batch-to-batch variability kecil  gabungkan
menjadi 1 data. Analisis : gunakan analisis statistik yang
sesuai dari pers. regresi dari masing-masing batch,
(misal : p value > 0,25).
O Jika tidak perlu menggabungkan data dari beberapa batch
 shelf life ditentukan berdasarkan waktu minimal di
mana 1 batch dapat memenuhi kriteria penerimaan.
 Con’t
O Hubungan reaksi degradasi dapat berupa fungsi
linier, kuadrat, maupun fungsi kubik dalam skala
aritmatik maupun skala logaritma.
O Evaluasi tidak hanya menentukan kadar zat aktif
saja, tetapi juga menentukan produk hasil
degradasinya.
Statements/Labelling
 Statements/Labelling
O Kondisi penyimpan ditentukan berdasarkan
evaluasi uji stabilitas dari produk.
O Bila perlu dapat ditambahkan instruksi khusus,
biasanya untuk produk yang tidak tahan pada
kondisi freeze.
O Kata-kata seperti “kondisi sekitar/lingkungan”
ataupun “suhu kamar” harus dihindari.
O Statement tambahan dapat dicantumkan jika
pada uji stabilitas menunjukkan adanya
limiting factors
Pembagian Zona Iklim
In-use stability
Lidya Priscilla
Tujuan : untuk menetapkan periode waktu
dimana produk dosis ganda (multi dose) dapat
digunakan dan mempertahankan kualitasnya
setelah wadah dibuka dan dosis pertama
digunakan.
Minimal dilakukan dengan menggunakan 2 batch,
setidaknya skala pilot harus diuji. Atau salah
satu batch harus dipilih menjelang masa akhir
umur simpan (shelf life). Jika hasilnya tidak
ada, satu batch harus diuji pada akhir dari uji
stabilitas diserahkan.
Uji ini dirancang untuk stimulasi penggunaan
produk yang dalam prakteknya memerlukan
pengisian volume pada wadah dan perlunya
pengenceran atau rekonstitusi sebelum
digunakan. Interval waktu harus sebanding
dengan penggunaan yang sebenarnya, dan
jumlah yang diambil harus sesuai dengan
prosedur yang dijelaskan pada produk dan
dilakukan pada kondisi penggunaan yang
sebenarnya.
Variation
Setelah produk farmasi terdaftar, uji stabilitas
tambahan diperlukan setiap kali ada
perubahan seperti :

Perubahan Perubahan
proses komposisi
pembuatan produk

Perubahan
kemasan
Dalam semua variasi (perubahan) yang
dilakukan, harus diselidiki apakah
perubahan tersebut memiliki dampak
atau tidak pada karakteristik kualitas zat
aktif dan/atau produk dan akibatnya pada
kestabilan produk.
On-going Stability
Setelah disetujui, stabilitas produk farmasi harus
dipantai secara berkelanjutan dengan prosedur
yang sesuai untuk mendeteksi setiap masalah
stabilitas (seperti kemurnian atau profil disolusi)
yang terkait dengan wadah / kemasan.
Tujuan dari uji stabilitas ini adalah untuk memantau
produk sediaan selama umur simpan produk (shelf
life) dan untuk menentukan bahwa produk tidak
berubah dan diperkirakan tetap dalam kondisi
penyimpanan yang sesuai.
Harus dipertimbangkan juga untuk
produk ruahan (bulk product), yaitu
ketika produk ruahan tersebut disimpan
unutk jangka waktu lama sebelum
dikemas dan/atau dikirim dari lokasi
pabrik ke tempat pengemasan. Stabilitas
setelah produk ini dikemas harus
dievaluasi.
Protokol untuk on-going stability harus meliputi masa akhir shelf-life
dan harus mencakup parameter berikut :
Jumlah batch per kekuatan dosis dan ukuran batch yang berbeda
Metode uji yang relevan (fisika, kimia, biologi, mikrobiologi)
Kriteria penerimaan
Referensi metode pengujian
Kemasan atau wadah
Interval waktu uji
Kondisi penyimpanan (kondisi standar untuk pengujian jangka
panjang dan konsistensi dengan label)
Parameter khusus lainnya
Jumlah batch dan frekuensi pengujian harus
menyediakan jumlah data yang cukup untuk
dianalisis. Setidaknya satu batch per tahun dari
produk yang diproduksi dalam setiap kekuatan
dosis dan setiap jenis kemasan primer.
Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat
diterapkan. Pada kondisi tertentu, batch
tambahan harus dilakukan pengujian pada setiap
perubahan yang signifikan terhadap proses
produksi atau sistem wadah.