EVOLUTION OF

CARCINOGENES
IS
Oleh :
Fiqih Eka Putra
C014181023

Supervisor Pembimbing
dr. Septiman, Sp.B (K) Onk

Residen Pembimbing
dr. Bayu Satrio
◎ Temuan yang mendapatkan adanya osteosarkoma pada
tulang yang berumur 1.7 miliar tahun di afrika selatan
◎ kanker merupakan penyakit yang menyerang manusia
selama beribu - ribu generasi.
◎ multiple myeloma, kanker prostat, dan kanker mammae
pada manusia di tahun 230 sampai 300 sebelum masehi. 2

◎ Adanya kanker sejak sejak awal kehidupan manusia dan

pada manusia sebelum modernisasi sampai pada era
modernisasi
◎ Percivall Pott (1775) adanya hubungan antara paparan jelaga cerobong asap terhadap kanker
skrotum.

◎ boveri (1914) “kanker berasal dari satu sel, yang dimana akan mengalami perkembangan
abnormalitas kromosom yang akan diwariskan ke sel lain saat membelah, yang pada akhirnya
akan menyebabkan proliferasi sel yang cepat.”

◎ Muncul hipotesa bahwa metabolisme bahan kimia sampai derivat elektrofilik yang mampu
mengikat makromolekul seluler diperlukan untuk bahan kimia menyebabkan kanker (Miller
3
dan Miller, 1947),

◎ Dikuatkan oleh Conney et al. (1956) orang pertama yang mengidentifikasi enzim hepatik yang
terinduksi oleh berbagai bahan kimia termasuk hidrokarbon aromatik polisiklik yang secara
metabolik dapat mengaktifkan berbagai bahan kimia,
◎ Omura dan Sato (1964) “Enzim utama yang bertanggung jawab
untuk metabolisme bahan kimia karsinogen adalah sitokrom
monooksigenase P450 atau CYP.”
◎ Secara kolektif, CYP dikenal sebagai enzim metabolisme
xenobiotik tahap I.
◎ Omiecinski et al., (2011) Enzim metabolisme xenobiotik fase II
(misalnya, glutathione-S-transferases, Uridine difosfat- 4

glukuronosiltransferase, dll.)
◎ memiliki peran penting dalam metabolisme dan efek lebih lanjut
diinduksi oleh karsinogen kimia
◎ Setelah diketahui bahwa sebagian besar bahan kimia karsinogen membutuhkan aktivasi
metabolisme untuk menghasilkan transformasi sel,

◎ Penemuan dari struktur asam deoksiribonukleat (DNA) oleh Watson dan Crick (1953) jelas
sangat penting dalam menemukan unsur seluler yang mengarah ke kanker. Mengingat
makromolekul dari seluler merupakan pilihan yang jelas untuk diperiksa adanya interaksi
potensial yang dapat menyebabkan kanker oleh metabolit bahan kimia adalah DNA.

◎ Aktivasi metabolisme aflatoksin menjadi intermediet reaktif yang terikat pada DNA 5
kemudian ditemukan oleh Garner (1973) dan lainnya (diulas dalam Rendic dan
Guengerich, 2012). Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa bahan kimia dapat
secara selektif menargetkan wilayah gen tertentu seperti TP53 atau APC mengarah ke
hubungan langsung antara paparan bahan kimia dan berbagai jenis kanker (Fearon dan
Vogelstein, 1990; Hollstein et al.,1991).
6
◎ Kini telah diketahui bahwa etiologi
karsinogenesis sangat rumit dan melibatkan
berbagai tingkat regulasi.

◎ Dikenal juga bahwa jalur molekuler endogen 7

juga dapat menyebabkan mutasi dalam gen

melalui produksi spesimen oksidatif reaktif
yang dapat merusak makromolekul seluler
termasuk DNA.
◎ Misalnya, bahan kimia di lingkungan dapat menyebabkan mutasi pada gen setelah
bioaktivasi menjadi intermediet reaktif dan bahan kimia yang sama ini (atau yang
lainnya) dapat bertindak sebagai promotor tumor dengan meningkatkan proliferasi sel
dengan mutasi pada onkogen. Selain itu, polimorfisme pada enzim metabolisme
xenobiotik fase 1 dan fase 2 juga dikaitkan dengan adanya perubahan risiko kanker
yang disebabkan oleh paparan bahan kimia karsinogen (Kiyohara et al., 2002;
Tsuchiya et al., 2002; Zhang, 2010).

8
◎ Gen juga dapat mengalami mutasi yang ditimbulkan oleh jalur endogen (misalnya,
spesies oksidatif reaktif dan / atau kurangnya perbaikan DNA), oleh bahan kimia
karena mutasi pada gen yang mengatur siklus hidup sel karena paparan bahan kimia
lingkungan.
9
◎ Berbagai kombinasi interaksi antara bahan
kimia lingkungan, gen, dan pensinyalan
endogen yang terjadi pada sel somatic, sel
punca dan sel imun yang secara kolektif dapat
menyebabkan kanker, 10

◎ Semakin sulit untuk menentukan mekanisme

yang menyebabkan kanker
◎ Meskipun mekanisme karsinogensis cukup
rumit, kemajuan yang cukup besar telah dibuat
dalam pendekatan untuk pencegahan dan
perawatan kanker dikarenakan sudah cukup
banyak pemahaman mengenai mekanisme 11

berbagai macam kanker.

◎ (Fisher et al., 1998; Goss et al., 2011; Narod et al., 2015) Penurunan mortalitas
pada pasien kanker payudara dikaitkan dengan perkembangan dari tamoxifen
yang merupakan reseptor estrogen antagonis, dan herceptin yang menarik sel
imun ke sel kanker payudara yang mengekspresikan gen HER2 yang tinggi, dan
inhibitor aromatase yang menghambat produksi estrogen.

◎ (Maude et al., 2014; Reck et al., 2016) terapi gen dan imunoterapi telah
mengarah pada pengemban perawatan yang efektif untuk leukemia dan kanker 12
paru - paru, melalui aplikasi sel CAR T dan antiPD-1 /antibodi monoklonal
antiPD-1L yang telah menyebabkan peningkatan kelangsungan hidup .
◎ ini tidak berlaku untuk semua jenis kanker.
Misalnya, walaupun terjadi penurunan yang
signifikan dalam kematian akibat kanker
payudara dalam 40 tahun terakhir (Wingo et al.,
1998), 13

◎ ini tidak terjadi untuk kanker pankreas di mana

perkiraan kelangsungan hidup selama 5 tahun
tetap sekitar 5% (Ilic dan Ilic, 2016).
◎ Ada banyak pertanyaan yang masih tersisa tentang penyebab kanker,

◎ Mengapa imunoterapi pada beberapa pasien memberikan respon sementara

yang lain tidak?
◎ Apa kombinasi pengobatan yang dapat dikembangkan dapat mencegah /
mengobati jenis kanker yang berbeda?
◎ Seberapa signifikan interaksi bahan kimia lingkungan dengan pensinyalan
endogen pada berbagai jenis sel sebagai etiologi dari kanker? 14
◎ apakah relevansi bukti preklinis kanker pada bukan manusia terhadap kanker
pada manusia?
◎ Mengapa beberapa orang yang menggunakan tembakau menyebabkan
perkembangkan sel kanker tetapi yang lainnya tidak?
◎ Mengingat kemajuan yang cukup signifikan
dalam memerangi penyakit ini dalam 50 tahun
terakhir, dan langkah cepat yang diamati dalam
beberapa tahun terakhir, mungkinkah sebuah
obat untuk segala bentuk kanker dapat dicapai 15

dalam hidup kita?

THANKS!
Any questions? 16