Cardiac dysfunction and ferritin as early markers of severity in

pediatric sepsis`

Oleh : dr. Sulasmi

Pembimbing : dr. Jufitriani Ismy, M-kes, M-Ked (Ped), Sp.A
Pendahuluan

Sepsis merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas pasien di PICU

Perlu menemukan alat yang dapat mengantisipasi atau memonitoring sepsis

yang berkontribusi untuk memperbaiki pelayanan pada pasien –pasien sakit
kritis

Berbagai marker biologis saat ini sedang diteliti sebagai alat untuk
mengevaluasi progresifitas penyakit akibat infeksi, sepsis dan syok septik
(jumlah leukosit, CRP, Ferritin) masih sedikit penelitian

Pada anak dengan sepsis, disfungsi miokardium penyebab utama

perburukan kondisi klinis, terjadi pada hampir 50 % kasus sepsis berat atau
syok septik, menyebabkan disfungsi sistolik dan diastolik ventrikel yang
berhubungan dengan syok dan mortaitas
Pendahuluan dan Tujuan

Ekokardiografi masih digunakan dalam tatalaksana pasien dengan syok

septik saat resusitasi cairan dan pemilihan obat- obatan vasoaktif.

Sehingga diperkirakan evaluasi diagnosis ekokardiografi dapat digunakan

sebagai marker perjalanan sepsis. Ditambah lagi beberapa penelitian
menghubungkan pengukuran ini dengan perburukan pasien pada anak sepsis

Mengevaluasi kondisi Ejection Fraction (EF) ventrikel kiri yang diukur

dengan ekokardiografi, ferritin serum dan CRP, demikian juga jumlah
leukosit pada pasien sakit kritis dengan sepsis. Selanjutnya mengukur
beberapa marker ini yang berhubungan dengan perburukan kondisi klinis
pasien
 Metode Penelitian
Tempat
PICU Hospital São Lucas of
Pontifícia Universidade Católica do
Rio Grande do Sul (PUCRS) Brazil
Waktu dan usia sampel
Maret S.D Desember 2014
28 hari sampai dengan 18 tahun
Jenis Penelitian
Prospective cohort study
Kriteria inklusi
Semua pasien yang dirawat dalam periode
penelitian menggunakan ventilator >48
jam
Menggunakan obat obatan suport jantung
(kecuali dopamin dosis <5 mcg/kg/ menit
dan yang didiagnosis klinis dengan atau
dicurigai sepsis
Kriteria Ekslusi
Penyakit jantung bawaan
Dicurigai atau tegak menderita penyakit endokrin
Membutuhkan hemodialisis atau terapi pengganti
ginjal lain.
HIV/ AIDS
Dicurigai atau tegak gangguan metabolisme glukosa
Gangguan hati berat
Bayi prematur
Berat badan < 4kg
Kriteria Sepsis
Ditemukan 2 atau lebih dari 4 kriteria berikut yaitu:
Takikardi
Takipnue
Perubahan suhu
Leukositosis atau leukopenia sesuai standar umur pada
diagnosa sepsis atau curiga sepsis
Disfungsi organ diklasifikasikan berdasarkan Goldstein dkk
Munculnya dua atau lebih disfungsi organ dicurigai sebagai
sindrom disfungsi multiorgan
Lanjutan Laboratorium

Semua sampel diperiksa kadar CRP, ferritin, dan jumlah leukosit saat masuk
PICU, H-1, dan hari ke-3 setelah direkrut.
Sampel diurutkan berdasarkan nilai CRP (> 7,6 mg/dl dan 16,2 mg/dl, Ferritin
(≥ 300 ng/dl), dan hitung jenis leukosit (<5.000/ul dan >15.000/ul) untuk
dihubungkan dengan hasil luarannya

Ekokardiografi
Diperiksa dengan alat dan ahli yang sama dan sudah berpengalaman di RS tempat penelitian ini nilai Kappa=
0,80 dapat dterima
Dilakukan pada hari ke -1 dan hari ke-3 diulang sebanyak 3 kali setiap pemeriksaan
Dilakuakan ekokardiografi transtorakal untuk menilai EF ventrikel kiri
EF meggambarkan volume ejeksi. Menunjukkan berapa banyak darah yang mampu dipompa jantung ke aorta
saat fase sistol
Dikatakan disfungsi jantung jika EF <55%
Follow up

Hasil yang difollow up adalah

Lama rawatan di rumah sakit (hari)
Lama rawatan di PICU (hari)
Lama menggunakan ventilasi mekanik (jam)
Lama tidak menggunakan ventilasi mekanik (jam)
Lama penggunaan obat inotropik
Jumlah maksimal inotropik
Mortalitas
Analisis statistik

Data numerik disajikan dalam bentuk angka absolut dan persentase

Data demografis (usia, berat badan, jenis kelamin, jenis gangguan
organ, infeksi, dan asal pasien dicatat dalam rekam medis)
Normaliti sampel dihitung menggunakan Kolmogorov-smirnov
dikatakan berdistri busi normal jika nilainya >0,05
Data kualitatif (kategorik) disajikan dalam bentuk angka dan
persentase
Saat data disusun , beberapa kelompok dibandingkan menggunakan
pearson”s chi-square
Variabel kuantitatif dipresentasika dalam bentuk mean dan standar
defiasi, semuanya dengan distribusi tidak sama dalam Median dan
interquartil range (IQR)
Analisis statistik

Saat sampel diurutkan , kelompok – kelompok dibandingkan dengan

menggunakan uji t-Test atau ANOVA untuk variabel yang berdistribusi
normal.
Mann- whitney- wilkokson atau kruskal- Willis untuk variabel yang
tidak berdistribusi normal
P Value <0.05 dikatakan signifikan
Analisis statistik menggnakan IBM SPSS versi 20
 Hasil Penelitian
Terdapat 337 pasien selama periode penelitian
41 pasien memenuhi syarat sebagai sampel pada penelitian
ini
4 pasien tidak mendapat persetujuan dari orang tua
1 pasien meninggal saat penelitian
Dari 36 sampel yang dikumpulkan
8 anak diekslusikan karena tidak dapat
dilakukan peemeriksaan ekokardiografi
8 anak error, hilang, atau tidak cukup data
 dan hanya 20 anak yang memenuhi syarat
dan sesuai dengan protokol
Tidak ada perbedaan yang mendasar pada
karakteristik, keparahan, yang diukur dengan PIM
2 dan mortalitas diantara pasien yang diekslusikan
dan pasien yang dijadikan sampel.
Saat sampel dikumpulkan dan diurutkan
berdasarkan tingkat keparahan (PIM 1 <6%
atau ≥ 6%
Penelitia tidak menemukan perbedaan
bermakna dari karakteristik demografis,
diagnosa rawatan, waktu ventilasi mekanik,
dan waktu penggunaan inotropik dan skornya
Diantara marker laboratorium respon
inflamasi, jumlah leukosit dan CRP tidak ada
perbedaan antara kelompok
Hanya nilai ferritin yang lebih tinggi diantara
semua kasus2 yang berat ( Mean dan standar
dviasi 454.4 ± 309.7 vs. 91.9 ± 6 ng/mL; p =
0.005)
Tabel 1
Curah jantung (EF)

Semua pasien dilakuakan pemeriksaan ekokardiografi pada hari ke -1 dan ke-

3 setelah direkrut
Secara keseluruhan curah jantung cenderung meningkat secara tidak merata
dan cederung tidak bermakna selama masa penelitian.
6 pasien (30%) memiliki nilai karakteristik disfungsi jantungnya EF <55%
Dari total jumla tersebut 2 (10%) mengalami perbaikan EF pada pemeriksaan
hari ke 3
Pasien dengan disfungsi jantung pada hari pertama memiliki nilai PIM
yang lebih tinggi saat masuk PICU yang memiliki hubungan secara
signifikan terhadap hasil yang tidak diharapkan
2 pasien dari kelompok ini meninggal
Tabel 2
Evolusi marker inflamasi

Mediator inflamasi meningkat saat perekrutan dan menunjukkan tren yang

berbeda selama penelitian.
Ferritin mennjukkan hasil normal hampir setiap pasien, tanpa penurunan
yang bermakna pada hari ke-3
CRP sangat meningkat pada hari pertama perekrutan kemudian menurun
drastis, namun masih belum normal sampai hari ke-3
Jumlah total leukosit cenderung meningkat selama penelitian.
Pasien dengan hiperferritinemia (≥ 300 ng/mL) pada saat rekrutmen
mengalami penyakit yang lebih berat pada hari pertama di PICU ( PIM 2
lebih tinggi) dan luaran yang lebih buruk, 2 pasien meninggal pada kelompok
ini (tabel 4)
Tabel 3
Tabel 4
Diskusi

Jenis penelitian ini adalah kohort yang menggabungkan analisis bimarker

sepsis, hasil ekokardiografi, dan keluaran pasien yang sakit kritis
Kriteria inklusinya sangat ketat (pasien yang menggunakan ventilasi mekanik
minimal 48 jam dan mendapatkan obat – obatan vasoaktif)
PIM 2 leboh tinggi dari 6% pada 12 pasien (60%) menunjukkan tingkat
beratnya penyakit pada pasien yang direkrut.
Tingkat mortalitasnya adalah 10% sesuai dengan literatur
Diskusi

Disfungsi jantung meskipun dikenal luas pada anak sepsis namun sampai
saat ini belum sepenuhnya dimengerti hubungannya.
Ditemukan disfungsi jantung pada ventrikel kiri pada anak dengan syok
sepsis (EF rendah) 30% sesuai dengan hasil penelitian yang
dipublikasikan oleh Raj dkk adalah 37%, pulido dkk 27% dan Furian
dkk 33%

2 penelitian yang terahir tidak menemukan adanya hubungan antar EF

yang rendah terhadap hasil yang tidak diinginkan atau tingkat mortalitas
saat diteliti pada pasien – pasien anak.
Diskusi

Carmona dkk mengemukakan bahwa tingkat mortalitas meningkat pada

pasien anak dengan syok septik yang memiliki nilai EF < 45% pada hari
pertama masuk PICU, hasil ini sesuai dengan penelitian yang terbaru.

Penelitian ini tidak menghubungkan antara disfungsi jantung yang diukur

dengan nilai EF terhadap manifestasi klinis lain. Penjelasan yang paling
mungkin dari ini adalah bahwa disfungsi jantung , pada kondisi sepsis berat
atau syok septik, memiliki hubungan yang lebih besar pada gambaran klinis
pada pasien anak saat dibandingkan dengan pasien remaja yang lebih
dominan memiliki syok vasoplegik
Sehingga pasien yang mendaptkan terapi inotropik maksimal dan masih
mengalami disfungsi jantung memiliki luaran yang lebih buruk
Diskusi

Ferritin merupakan marker inflamasi yang sangat penting dalam penelitian

ini
Ferrtin menggambarkan simpanan zat besi tubuh
Pada proses inflamasi protein dilepaskan secara besar – besaran yang
menyebabkan menurunnya jumlah cadangan zat besi di dalam darah,
diyakini untuk mengurangi ketersediaan zat besi yang dipakai oleh
mikroorganisme.

Alasan ini lah yang digunakan untuk mengungkapkan bahwa kadar ferritin
pada pasien anak yang sakit kritis mungkin akan meningkat, dan ini
berhubungan dengan perburukan pada beberapa penyakit
Mortalitas pda pasien dengan kadar ferritin >3000 ng/mL adalah 3 kali
lipat
Diskusi ferritin

Pada penelitian ini 40% dari pasien mengalami peningkatan biomarker sepsis
ini pada hari 0
Saat kelompok dbagi menjadi dua peneliti menentukan batasannya adalah
300 ng/mL sesuai dengan penelitian Laks dan Gracia
Diamati hubungan yang signifikan antara hiperferritinemia dan luaran yang
tidak diharapkan (seperti lamanay bebas dari ventilasi mekanik (jam) dan
nilai penggunaan obat – obatan inotropik , terdapat 2 pasien meninggal pada
kelompok ini

Garcia dkk telah lebih dulu menghubungkan tingkat ferritin >500 ng/mL
terhadap mortalitas
Hiperferritinemia atau nilai ferritin yang sangat tinggi menggambarkan
respon inflamasi yang seharusnya bermanfaat skaligus pertanda luaran yang
tidak baik
Diskusi CRP
Publikasi yang dilakukan oleh Rey dkk pada tahun 20017 yang mengurutkan
nilai CRP pada pasien anak dengan SIRS, spesis, sepsis berat, dan syok
sepsis.
Serupa dengan Rey CRP pada penelitian ini juga meningkat pada syok septik
(12.6 ± 9.7 mg/dL), dan menunjukkan penurunan angka secar a signifikan
pada pemeriksaan berikutnya

Pada hari ke 3 pasien masih berada dalam nilai abnormal dari biomarker ini
(3.5 ± 1.8 mg/dL)

Walaupun demikian tidak ada hubungan yang signifikan antara nilai CRP
yang lebih tinggi pada penelitian ini terhadap luaran perburukan pasien
Diskusi jumlah leukosit

Publikasi yang mengelompokkan niali CRP pada anak dengan syok septik
sangat jarang sekali
Dan juga jumlah leukosit juga tidak bermanfaat sebagai penanda keparahan ,
karena nilainya tetap konstan
Awalnya untuk jumlah leukosit peneliti menggunakan nilai normal sebagai
acuan karena tidak ada referensi yang menjabarkan batasan yang jelas untuk
penanda ini

Beberapa penelitian menunjukkan validitas yang rendah sebagai prognostik

dan diagnostik penanda sepsis pada anak
Keterbatasan penelitian

1. EF diukur menggunakan ekokardiorgam yang diagnosanya ditegakkan

tergantung pada seorang ahli
2. Meskipun memiliki kelemahan namun ekokardiogram tersedia di semua
PICU di brazil
3. Mengunakan PIM sebagai index yang menunjukkan tingkat mortalitas
luaran
4. Pasien dengan disfungsi jantung dan hiperferritinemia memiliki nilai
PIM 2 yang lebih tinggi
5. Mengingat PIM 2 digunakan pada pasien untuk memperkirakan
mortalitas, gabungan antara PIM 2 dan biomarker menjadi suatu hal
yang menarik dan banyak digunakan di Brazil
6. Penelitian ini tidak menggunakan biomarker sepsis yang lain yang sudah
dipelajari pada sepsis anak mengingat ketersediaan di RS tempat
penelitian sehingga peneliti menentukan kriteria inklusi dengan sangat
ketat yang berakibat pada jumlah sampel yang sedikit
Critical Appraisal
 PICO

PP Sebanyak 337 pasien dirawat di PICU selama periode

penelitian hanya 20 pasien yang memenuhi kriteria

II Pemeriksaan ekokardiografi, ferritin, CRP dan jumlah

leukosit

CCHasil pemeriksaan pada hari 0, hari 1 dan hari

ke 3 ke 3

O
O
Ekokardiografi dan feeritin serum secara signifikan
berhubungan dengan perburukan luaran pada pasien anak
dengan sepsis
 TELAAH KRITIS
• Pertanyaan Klinis

– Apakah ekokardiografi dan kadar serum ferritin dapat dijadik

an sebagai penanda utama perburukan pada sepsis anak?
• Desain Penelitian
– Study Cohort Prospektif
• Fokus Jurnal : Prognostik
• Worksheet yang digunakan : Prognostik
Validitas
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak
1. Apakah sampel yang mewakili pasien Sebanyak 337 anak yang dirawat di PICU RS PURCS
dimasukkan dalam penelitian pada waktu Ya berusia 29 hari sampai 18 tahun hanya 20 pasien yang
perjalanan penyakit yang sama ? (biasanya di memenuhi kriteria penelitian selama periode maret –
awal) desember 2014

2. Pasien direkrut dari mana? Bagaimana cara Diambil semua pasien yang dirawat di PICU selama
nya ? - periode penelitian

3. Apakah dilakukan validasi pada kelompok Penelitian hanya dilakukan pada pasien yang mengalami
pasien yang lain ? Tidak sepsis

4. Apakah dilakukan random sampling atau Pengambilan sampel pada penelitian ini secara
consecutive sampling ? - consecutive sampling.
Validitas
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak
5. Bagaimana pasien diperlakukan ? Pasien pada penelitian inidilakukan pemeriksaan
- ekokardiografi, pemeriksaan ferritin serum, CRP dan
jumlah leukosit pada hari 0, hari ke 1 dan ke 3 perawatan
di PICU kemudian hasil – hasil ini dibandingkan
6. Apakah status kelompok dipertahankan tetap Sampai akhir penelitian pasien tetap dinilai berdasarkan
dengan manajemen yang sama? Ya kelompok yang telah ditetapkan diawal penelitian.

7. Apakah follow up pasien dilakukan cukup Pasien di follow up secara lengkap selama 3 kali
lama dan lengkap ? Ya pemeriksaan

8. Berapa subjek yang drop out ? Dari total sampel yang memenuhi kriteria tidak ada yang
- dropout
Ada 4 pasien yang tidak diberi persetujuan dari orang tua
8 pasien tidak dapat melengkapi administrasi pasien
8 pasien tidak dapat dilakukan ekokardiografi
1 pasien meninggal
Applicability
No Pertanyaan Ya / Keterangan
Tidak
1. Apakah pasien yang diteliti mirip dengan Pasien pada penelitian ini mirip dengan pasien yang ada
pasien ditempat anda bekerja ? Ya ditempat saya bekerja, pasien anak yang menderita sepsis
banyak dirawat di PICU tempat saya bekerja

2. Apakah penelitian tentang prognosis ini
mempunyai dampak yang berarti dalam
keputusan anda untuk memberi informasi
kepada pasien ?
Penelitian ini dapat kita jadikan sebagai salah satu dasar
Ya dalam memberikan edukasi kepada pasien dan orang tua
pasien terutama prognosis dan luaran yang tidak
diinginkan pada pasien anak yang mengalami sepsis di
PICU

3. Adakah koherensi hasil study dengan fakta di Ya Hasil penelitian ini juga sesuai dengan keadaan
masyarakat tempat anda tinggal atau dimasyarakat tempat saya berkerja, dimana rata – rata
bekerja ? anak – anak dengan sepsis mengalami peningkatan
ferritin, CRP dan jumlah leukosit
 KESIMPULAN

• Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut adalah VALI

D
• Hasil IMPORTANCY dalam jurnal ini tidak dapat dihitung.
• Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat
APPLICABLE untuk pasien ditempat saya bekerja.
 Thank you
Insert the title of your subtitle Here