Anti konvulsan

Kelompok 6
Kelas A 2012
1. Yuliana Puspita Sari 1211011008
2. Sylvi Istiqhamah 1211011013
3. Fuji Aglariat 1211012025
4. Sally Marcellina J1211013008
5. Melisa Arnety 1211013052
Contoh Antikonvulsan
1. Fenitoin
2. Karbamazepin
3. Asam Valproat
4. Phenobarbital
5. Ethosuximide
1. FENITOIN

Merupakan senyawa hidantoin yang berhubungan

dengan barbiturat yang digunakan untuk terapi seizure.
Antikonvulsan yang efektif untuk :
Terapi kronik tonic-clonic (grand mal) atau partial
seizure (diberikan secara oral)
Terapi akut pada epilepsi umum (diberikan secara iv)
Merupakan obat antiaritmia tipe 1B dan digunakan pada
terapi neuralgia trigeminal.
Mekanisme Kerja
Menghambat terjadinya potensial aksi yang disebabkan
oleh depolarisasi neuron.
Fenitoin juga menghentikan penyebaran epilepsi dengan
mengurangi penyebara aktivitas seizure menuju otak.
Pada sel, fenitoin memperpanjang inaktivasi chanel ion
Na dan mereduksi kemampuan neuron untuk bekerja
dengan frekuensi tinggi.
Konsentrasi Terapetik dan Toksik
Rentang terapetik konsentrasi serum fenitoin total
(unbound + bound) yang digunakan saat terapi seizure
adalah 10-20 μg/mL.
Kemampuan fenitoin berikatan dengan albumin adalah
~90%
Keberadaan fenitoin bebas di dalam plasma tinggi.
Range konsentrasi terapetik fenitoin bebas adalah 1-2
μg/mL.
Jika konsentrasi terapetik > 15 μg/mL, ada beberapa
pasien yang akan mengalami efek samping depresi sistem
saraf pusat minor seperti drowsiness atau fatique
> 20 μg/mL  nistagmus atau prominent upon lateral
gaze.
> 30 μg/mL  ataksia, sulit berbicara, atau inkoordinasi
> 40 μg/mL  terjadi perubahan mental pasien, seperti
keterbelakangan mental, kebingungan, atau legharly
bahkan koma.
50-60 μg/mL  induksi kejang
Kegunaan konsentrasi fenitoin bebas dalam
bidang klinik
Digunakan sebagai alat monitoring.
Cf = FBC, dimana C = konsentrasi total
Cf = konsentrasi fenitoin bebas
FB = fraksi fenitoin bebas

Pada pasien dengan protein plasma normal,jumlah

fenitoin bebas adalah normal (10%), dan konsentrasi
fenitoin bebas tidak perlu dihitung, tetapi pada pasien
dengan abnormalitas protein plasma, perhitungan ini
diperlukan.
 Parameter Farmakokinetik Fenitoin
> 95% dimetabolisme di hati melalui sistem enzim CYP2C9, sebagian kecil dengan
CYP2C19.
Kira-kira 5% dari dosis fenitoin ditemukan di urin.
Fenitoin mengikuti farmakokinetik nonlnear atau Michailis-Menten, dimana enzim
tidak sanggup untuk memetabolisme sejumlah molekul obat (jenuh), sehingga
konsentrasi serum meningkat setelah dosis meningkat.
Laju menghilangnya obat:

(Vmax ⋅ C) / (Km + C)
dimana: Vmax = Laju metabolisme maksimum (mg/d)
C = konsentrasi fenitoin (mg/L)
Km = konsentrasi substrat (mg/L
Laju metabolisme = Vmax / 2
Konsentrasi fenitoin meningkat  laju klirens menurun
Dibawah kondisi steady state, laju menghilangnya fenitoin = laju administrasi obat
 Pengaruh penyakit terhaadap farmakokinetik dan
dosis fenitoin
Sirosis hati atau hepatitis akut

 Klirens fenitoin menurun, jumlah CYP2C9 and CYP2C19 berkurang, Volume

distribusi meningkat (karena ikatan protein plasma berkurang).
 Perubahan farmakokinetika sulit dideteksi.
Hipoalbuminemia (sindrom nefrotik, fibrosis sistik, dan malnutrisi)

 Monitoring perlu dilakukan terutama jika konsentrasi bilirubin ≤3 g/dL.

 Konsentrasi bilirubin tinggi (pasien obstruksi sal.empedu atauhemolisis),
monitirong pelu dilakuakn terutam jika konsentrasi bilirubin ≥2 mg/dL.
Trauma dan luka bakar

 Metabolisme fenitoin dimulai 3-7 hari setelah luka. Vmax meningkat karena
laju metabolisme meningkat.
 Jika kebutuhan kalori tidak tercukupi  hipoalbuminemia  ikatan protein
plasma menurun  fenitoin bebas meningkat
Cont..
Wanita hamil
Dosis ditingkatkan pada trimester III (>26
minggu) karena malabsorbsi
Geriatrik
Kapasitas metabolisme berkurang, ikatan protein
plasma menurun  fenitoin bebas meningkat.
Gagal ginjal stadium akhir
Fenitoin lepas dari ikatan protein plasma, fenitoin
in tidak hilang oleh dialisis
 Interksi Obat
Simetidin, asam valproat, amioradon, kloramfenikol,
isoniazid, dan omeprazol
 mengahambat metabolisme fenitoin dan
meningkatkan konsentrasi serum.
 Asam valproat menghambat klirens intrinsik
fenitoin. Interaksinya sulit dideteksi.

Karbamazin, fenobarbital, siklosporin, takrolimus dan

warfarin
 metabolismenya dapat ditingkatkan oleh fenitoin
 2. CARBAMAZEPINE

Carbamazepine adalah derivat iminostilbene berupa

antidepresan trisiklik, digunakan untuk pengobatan tonic-
clonic (grand mal), pilihan kedua untuk mengobati kejang
Carbamazepine juga digunakan untuk pengobatan
neuralgia trigeminal dan gangguan affective bipolar
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Range therapetic : 4–12 μg/mL (untuk kejang)
Ikatan protein plasma dengan karbamazepin adalah ikatan
antara albumin dan α1-asam glycoprotein (AGP).
Pada pasien dengan konsentrasi protein normal, ikatan
protein plasma adalah 75–80%, fraksi bebas 20–25%.
Carbamazepine-10, 11-epoxide adalah metabolit aktif dari
carbamazepin
Range terrapetik: 0.4–4 μg/mL
CLINICAL MONITORING PARAMETERS
Terapi yang baik dapat menurunkan frekuensi kejang dan
meningkstksn kuslitas hidup pasien dengan
meminimalkan efek samping.
Yang harus dimonitoring adalah efek samping yang
terkait.
Karena karbamazepin berefek andidiuretik yang
menurunkan hormon antidiuretik. Beberapa pasien dapat
mengalami hiponatremia jika menggunakan karbamazeoin
untuk terapi kronik dan konsentrasi serum Na dapat
diukur secara periodik
Efek samping berupa hematologik dibagin 2 tipe:
Leukopenia
Thrombocytopenia, leukopenia (sel darah putih <2500
cells/mm or jumlah neutropil <1000 cells/mm ),
2 2

 Anemia
Efek samping lainnya:
Kerusakan kulit, syndrome Stevens-Johnson , and lupus.
Konsentrasi serum karbamazepin juga penting untuk
mengetahui efek samping obat.
Parameter klinik farmakokinetik
Karbamazepin dieliminasi >99% dengan bantuan enzim
CYP3A4.
Awalnya pasien diberikan 1/4–1/3 dari maintenance
dosis. Lalu dosis ditingkatkan setiap 2-3 minggu sampai
dosis dicapai.
Efek terapi dan Css karbamazepin dapat dilihat 2-3
minggu setelah dosis dinaikkan.
Pemberian karbamazepin secara injeksi tidak tersedia, jadi
diberikan secara oral.
immediate-release tablets (chewable: 100 mg, regular: 100
mg, 200 mg, 300 mg)
sustained-release tablets (100 mg, 200 mg, 400 mg)
sustained-release capsules (100, 200,300 mg)
 suspension (100 mg/5 mL).
Bioavailabilitas terbaik karbamazepin adalah 85–90%.
Sedangkan bioavailabilitas bentuk sediaan lain seperti
suspensi, kapsul, dll adalah 100%
Maintenance dosis biasanya:
10–20 mg/kg/d (anak dibawah 6 th)
200 mg/d (anak 6-12 th)
400 mg/d untuk dewasa
Single loading doses : 8 mg/kg untuk dewasa berupa
suspensi, tablet lepas lambat konsentrasi terapetiknya
dicapai 2–4 jam setelah pemberian.
 EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS
ON PHARMACOKINETICS AND DOSING

Setelah single doses dari carbamazepine (dewasa)

the oral clearance (Cl/F) : 11–26 mL/h/kg
halflife : 35 hours
During multiple dosing after maximal autoinduction has
taken place
oral clearance : 50–100 mg/h/kg
half-life equals 5–27 hours
Anak 6-12 th(digunakan utk kronik)
oral clearance : 50–200 mL/h/kg
half-life : 3–15 hours
Nilai klearanse tinggi dan t1/2 akan pendek pada pasien
yang menggunakan obat lain seperti fenitoi, fenobarbital
dan rifampisin.
Vd Carbamazepine volume tablet lepas lambat (V/F) is 1–
2 L/kg.
Disfungsi hati
Pasien sirosis hati dan hepatitis mengakibatkan penurunan
klirens karbamazepin karena destruksi parenkim hati.
Terjadi penurunan metabolisme oleh CYP3A4 sehingga
klirens turun.
Vd nya semakin tinggi karena penurunan ikatan plasma
dan fraksi bebas meningkat sehingga terjadi
hipoalbunemia atau hiperbilirubinemia
(albumin ≤3 g/dL and/or total bilirubin ≥2 mg/dL)
Konsentrasi serum karbamazepin Carbamazepine serum
concentrations and the presence of yang harus dimonitor
untuk pasien sirosis hati
 Penyakit dan kondisi lain
Pada ibu hamil, klirens oral karbamazepin turun dan perlu
penyesuaian dosis.
Pasien gagal ginjal juga memerlukan penyesuaian dosis
dan tidak di remove dengan dialysis.
Pasien geriatrik punya klirens karbamazepin oral yang
rendah dari pada pasien dewasa dengan dosis awal
100mg/d
Interaksi Obat
Phenytoin, phenobarbital → carbamazepine clr ↑ and Css ↓
Cimetidine, macrolide antibiotics, azole antifungals,
fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, cyclosporine,
diltiazem, verapamil, indinavir, ritonavir → carbamazepine
clr ↓and Css ↑
 3. Valproic Acid
Valproic Acid adalah agen kimia yang berhubungan dengan asam
lemak bebas dan digunakan dalam pengobatan umum, partial dan
absence (petit mal) seizures.
Asam Valproat tersedia dalam bentuk IV, oral, yang dapat
digunakan untuk pengobatan akut, kronik, propilaksis dari
kejang, juga untuk pengobatan bipolar affective disorders dan
pencegahan sakit kepala
Efek antiepilepsi didapatkan dari :
Kemampuan untuk meningkatkan konsentrasi neuroinhibitor γ-
aminobutyric acid (GABA),
Untuk mempotensiasi respon postsynaptic thd GABA,
 Efek langsung pada membran sel
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
Range terraputic asam valproat adalah 50–100 μg/mL.
Beberapa dokter menyarakan konsentrasi obat diatas 175 μg/mL harus
dimonitoring konsentrasi serum dan efek sampingnya
Ikatan protein yang tinggi terhadap albumim sekitar 90–95%.
Konsentrasi ikatan protein dari asam valproat karena obat mengikuti
farmakokinetik non linear , berbeda dengan fenitoin. Saat total Css
tinggi, Css bebas proporsional
Css bebas asam valproat rangenya 2.5–10.
Ketiga faktor ini dibagi menjadi 3 kategori yaitu :
Kurangnya ikatan protein dimana adanya konsentrasi plasma dari albumin
berkurang.
Pergantian asam valproat dari sisi ikatan albumin oleh komponen endogen.
Penggantian tempat asam valproat dari sisi ikatan albumin oleh komponen
eksogen.
Pasien penyakit ginjal (creatinine clearance <10–15
mL/min) dengan uremia (konsentrasi nitrogen urea
darahnya >80–100 mg/dL) terjadi akumulasi asam
valproat di darah .
Ikatan protein plasma dengan asam valproat dapat juga
terjadi karena administrasi eksogen dari obat.(mekanisme
kompetisi).
Obat lain berikatan tinggi dengan albumin mengakibatkan
ikatan protein plasma berganti terjadi karena interkasi
dengan obat-obat seperti (warfarin, phenytoin, aspirin (>2
g/d), and beberapa NSAID)
Disease States and Conditions that
Alter Valproic Acid Plasma Protein
Binding
Jika range terapetik tinggi (>75 μg/mL) pada beberapa
pasien akan terjadi efek samping seperti: ataxia, sedasi,
lethargy, and kelelahan.
Efek samping lain pada terapi asam valproat bisa sampai
mengakibatkan:
tremor :konsentrasi>100 μg/mL
stupor or Koma : Konsentrasi >175 μg/mL
Parameter Monitoring Klinis
Tujuan dari terapi dengan antikonvulsan adalah untuk
mengurangi atau menurunkan frekuensi kejang dan
meningkatkan kualitas hidup dengan efek samping obat
yang sedikit
Pasien harus dimonitoring untuk mengetahui hubungan
antara konsentrasi obat dengan efek samping.
BASIC CLINICAL
PHARMACOKINETIC PARAMETERS
Asam valproat secara umum dieliminasi >95 % melalui
metabolisme dihati.
Metabolisme hepatik terjadi melalui berbagai reaksi yaitu
glukoronidasi, β-oksidasi, and α-hidroksilasi.
Lebih dari 10 metabolit sudah diidentifikasi untuk asam
valproat, dan salah satu meabolit yang dihasilkan dapat
menyebabkan hepatotoksisitas.
Sekitar 1-5% dari dosis asam valproat ditemukan didalam
urin dalam bentuk tiak berubah.
Asam valproat dieliminasi hampir seluruhnya melalui
proses metabolisme di hati, yang akan menyebabkan
rendahnya rasio ekstraksi obat di hati.
Laju klirens hepatik dapat digambarkan melalui suatu
persamaan umum yaitu :
ClH = [LBF ⋅ (fBCl′int)] / (LBF + fBCl′int)
LBF : liver blood flow
fB : the unbound fraction of drug in the blood
Cl′int : intrinsic ability of the enzyme system to metabolize
the drug
Karena asam valproat memiliki rasio ekstraksi hepatik
yang rendah maka persamaan untuk klirens hepatik yaitu :
ClH = fBCl′int
Laju klirens obat akan meningkat karena semakin banyak
obat tak terikat untuk untuk dimetabolisme.
Hal ini menjadi alasan konsentrasi tunak total meningkat
setelah peningkatan dosis asam valproat.

F : valproic acid bioavailability

D : valproic acid dose
τ : the dosage interval
ClH : hepatic clearance
Namun, karena konsentrasi tunak hanya dipengaruhi oleh
klirens instrinsik, maka juga akan terjadi peningkatan
konsentrasi dalam suatu jumlah dosis yang proporsional.
Volume distribusi asam valproat (V= 0.15 – 0.2 L/kg) juga
dipengaruhi oleh :
Konsentrasi – ikatan protein plasma yang ditentukan oleh
volume fisiologis darah dan jaringan.
Fraksi tak terikat dari obat didalam darah dan jaringan.

Ketika konsentrasi asam valproat meningkat, fraksi obat

yang tak terikat didalam darah juga akan meningkat yang
akan menyebabkan peningkatan volume distribusi untuk
obat.
Persamaan untu perhitungan t1/2
t1/2 = (0.693 ⋅ V) / Cl

Umur simpan dari asam valproat yaitu 12-18 jam pada

pasien dewasa dengan total konsentrasi antara range
terapi.
Asam valproat terdapat dalam 3 bentuk yang berbeda
yitu :
Asam valproat
sodium valproate
divalproex sodium
Untuk penggunaan parenteral asam valproat tersedia
dalam larutan dengan dosis 100 mg/mL.
Untuk penggunaan oral, dapat berupa :For oral use,
Sirup (50 mg/mL)
Kapsul lembut (250 mg)
Kapsul salut enterik (125 mg, 250 mg, and 500 mg)
Tablet sustained release (250 mg and 500 mg)
sprinkle capsule (125 mg, used to sprinkle into foods)
Dosis maintanance untuk asam valproat adalah 15
mg/kg/day untuk pasien dewasa.
Dikarenakan pengaruh usia dan coadministasi dari obat
anti epileptic lain yang menginduksi enzym, maka dapat
direkomendasikan regimen dosis lain seperti :
7.5 mg/kg/d untuk dewasa atau 10 mg/kg/d untuk anak-anak
dibawah 12 tahun yang menerima terapi monoterapi.
15 mg/kg/d untuk dewasa atau 20 mg/kg/d untuk anak-anak
dibawah 12 tahun yang menerima obat-obatan lain yang juga
dapat menginduksi enzym.
EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS
ON PHARMACOKINETICS AND DOSING
Untuk asam valproat, clearance oralnya :
Klirens 7–12 mL/h/kg and t1/2 12–18jam untuk pasien
dewasa.
Pada anak-anak usia 6-12 tahun, klirens oral dan t1/2 setara
dengan 10–20 mL/h/kg dan 6–8 jam.
Untuk pasien dewasa yang menerima obat antiepileptic
lainnya yang menginduksi enzym, maka klirens asam
valproat.
Dewasa adalah 15–18 mL/h/kg and t1/2 antara 4 hingga 12
jam.
Anak-anak 20–30 mL/h/kg dan t1/2 antara 4–6 h
Volume distribusi asam valproat adalah 0.15–0.2 L/kg
 Liver
Dysfunction
Klirens asam valproat pada pasien dengan penyakit liver yaitu
3–4 mL/h/kg, volume distribusi obat bisa menjadi lebih besar
karena berkurangnya ikatan protein plasma (fraksi bebas sekitar
29 %)
Umur simpan rata-rata untuk asam valproat pada pasien dengan
penyakit hati adalah 25 jam.
Suatu indeks dari disfungsi hati dapat ditentukan dengan
menggunakan sistem klasifikasi Child-Pugh pada pasien.
Other Disease and Conditions
Pasien tua umumnya memiliki klirens oral asam valproat
yang lebih renndah dan fraksi obat tak terikat yang lebih
tinggi dibandingkan pasien dewasa muda, jadi dosis inisial
yang rendah dapat digunakan pada individu yang lebih
tua.
Dosis asam valproat tidak memerlukan penyesuaian dosis
untuk pasien dengan gagal ginjal dan obat tidak dapat
dihilangkan melalui dialisis
Konsentrasi asam valproat pada ASI sekitar 10% dari
konsentrasi serum.
DRUG INTERACTIONS
Asam valproat adalah suatu inhibitor potent dari sistem
enzym metabolisme dan proses glukoronidasi.
Obat-obat antiepilepsi akan memiliki laju klirens yang rendah
dan Css yang tinggi disebabkan karena hubungan asam
valproat dengan enzim inhibisi. (clonazepam, carbamazepine,
phenytoin, primidone, lamotrigine, and ethosuximide)
Aspirin, warfarin, dan phenytoin memiliki interaksi ikatan
plasma protein dengan asam valproat, dan obat-obat ini
memiliki fraksi takterikat yang lebih tinggi ketika diberikan
dengan asam valproat.
Interaksi obat antara asam valproat dan fenitoin memerlukan
suatu pembahasan khusus karena kompleksitas dan karena
kedua agen ini umumnya digunakan secara bersamaan untuk
pengobatan atau terapi kejang.
4. PHENOBARBITAL/PRIMIDONE
 phenobarbital (barbiturat dan primidone) adalah
deoksibarbiturat yang efektif dalam pengobatan umum
tonik-klonik dan parsial seizure.
 Mekanisme kerja: Menghentikan kejang dengan
menurunkan eksitasi postsinaptik, kemungkinan melalui
respon stimulasi inhibitor GABAergic post sinaptik
 Phenobarbital meningkatkan ambang kejang dengan
berinteraksi dengan reseptor GABA untuk memfasilitasi
fungsi saluran Cl- intrasel, menghambat saluran Ca yang
mengaktivasi tegangan tinggi.
THERAPEUTIC AND TOXIC
CONCENTRATIONS
 Rentang terapi untuk fenobarbital dan primidone
didefinisikan oleh sebagian besar laboratorium masing-
masing adalah 15mg - 40 mg / mL dan 5mg -12 mg / mL

 Efek samping fenobarbital yang umum adalah ataxia, sakit

kepala, sedasi, konfusi, dan letargi, nausea, irritabilitas dan
hiperaktif, gangguan berpikir dan memori.

 Pada konsentrasi fenobarbital > 60 mg / mL, telah

dilaporkan terjadi pingsan dan koma
 CLINICAL MONITORING PARAMETERS
 Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi
frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas hidup dengan
meminimalkan efek samping obat.
 Pasien harus dipantau untuk konsentrasi obat terkait efek ketika
menerima obat ini
 Konsentrasi serum Phenobarbital, atau konsentrasi serum primidone
ditambah fenobarbital untuk pasien-pasien yang menerima terapi
primidone, harus diukur pada kebanyakan pasien.
 Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi
frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas hidup dengan
meminimalkan efek samping obat.
 Pasien harus dipantau untuk konsentrasi obat terkait efek ketika
menerima obat ini
 Konsentrasi serum Phenobarbital, atau konsentrasi serum primidone
ditambah fenobarbital untuk pasien-pasien yang menerima terapi
primidone, harus diukur pada kebanyakan pasien.
 Phenobarbital tersedia dalam bentuk
• tablet (15, 16, 30, 60, 100 mg)
• capsule (16 mg)
• elixir (15 mg/5 mL, 20 mg/5 mL)
• injectable (30 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, and 130 mg/mL untuk
iv atau im).
 maintenance dose untuk phenobarbital
• 2.5–5 mg/kg/d for neonates
• 3–4.5 mg/kg/d for pediatric patients (<10 years old)
• 1.5–2 mg/kg/d for older patients
 pengobatan akut untuk status epileptikus, dosis fenobarbital untuk iv
adalah 15-20 mg / kg
BASIC CLINICAL PHARMACOKINETIC
PARAMETER
 Fenobarbital dieliminasi terutama oleh metabolisme hati
(65-70%) ke metabolit tidak aktif
 Sekitar 30-35% dari dosis fenobarbital sebagai obat tidak
berubah dalam urin
 Ekresi renal terhadap unchanged fenobarbital tergantung
kepada pH, pada pH basa akan meningkatkan klirens ginjal
 Fenobarbital terikat dengan protein plasma sekitar 50%
 Bioavailabilitas oral fenobarbital mencapai 100%
 Primidone dieliminasi metabolisme hati (40–60%) dan
diekresikan oleh ginjal dalam bentuk tidak berubah (40–
60%).
 Pada orang dewasa, sekitar 15-20% dari dosis primidone
diubah oleh hati menjadi fenobarbital
 PEMA (phenobarbital and phenylethylmalonamide) adalah
metabolit aktif lain dari primidone
 Ketika memulai pengobatan dengan primidone, konsentrasi
PEMA terdeteksi setelah dosis pertama, tetapi konsentrasi
fenobarbital mungkin tidak terukur selama 5-7 hari.
 Primidone tidak terikat secara signifikan terhadap protein
plasma pada manusia. Karena bentuk iv obat tidak tersedia
secara komersial, bioavailabilitas absolut primidone pada
manusia tidak diketahui.
 Primidone tersedia dalam 50-mg dan 250 mg tablet.
 Dosis pemeliharaan biasa untuk primidone adalah
12-20 mg / kg /hari untuk neonatus
12-23 mg / kg /hari untuk pasien anak (<15 tahun)
10-25 mg / kg /hari untuk pasien yang lebih tua.
EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS
ON PHARMACOKINETICS AND DOSING
 clearance rate (Cl) Phenobarbital adalah :
• older children (≥12 years old) and adults is 4 mL/h/kg.
• younger children is 8 mL/h/kg.
 Volume distribusi (Vd) phenobarbital adalah 0.7
L/kg
 T ½ phenobarbital adalah :
• 120 jam untuk neonates (0–4 weeks old)
• 60 jam untuk anak-anak (≥2 months old)
• 100 jam pada orang dewasa
 pasien dengan sirosis hati atau hepatitis akut clearance
phenobarbital telah dikurangi karena kerusakan parenkim
hati.
 Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan menerapkan
Child-Pugh sistem klasifikasi klinis untuk pasien.
 pasien dengan disfungsi ginjal (kreatinin <30 mL / menit)
yang menerima fenobarbital harus dimonitor secara
seksama.
DRUG INTERACTIONS
 Fenobarbital merupakan penginduksi yang poten terhadap
obat yang dimetabolisme dihati yaitu enzim CYP1A2,
CYP2C9, dan CYP3A4. Oleh karena itu perlu diperhatikan
interaksi obat yang mungkin muncul pada pasien yang
menggunakan obat ini.
 Berikut adalah obat-obat yang clearencenya meningkat
karena pemakaian bersama dengan fenobarbital yaitu
karbamazepin, lamotigrin, asam valproat, siklosporin,
nifedipin, diltiazem, verapamil, kontrasepsi oral,
antidepresan trisiklik, quinidin, teofilin dan warfarin
Literature-based recommended dosing

Fenobarbital biasanya diberikan sekali atau dua kali sehari, sementara primidone
diberikan 2-4 kali sehari. Untuk menghindari efek samping dosis primidone
dimulai pada 25-50%. Jika pasien mengalami disfungsi hati yang signifikan
(Child-Pugh skor ≥8) atau penyakit ginjal (kreatinin <30 mL / menit),
pemeliharaan dosis yang ditentukan dengan menggunakan metode ini harus
diturunkan 25-50%.
 Use of phenobarbital and primidone serum concentrations
to alter doses
 Linear pharmacokinetics method
Dnew/Css,new = Dold/Css,old atau
Dnew = (Css,new/Css,old)D old
 Pharmacokinetic parameter method
 Bayesian pharmacokinetic computer programs
Summary
Phenytoin, Carbamazepine, Valproic Acid merupakan
obat-obatan narrow therapeutic window jadi rentang
antara MIC and MTC sangat kecil sehingga dosis
harus diberikan secara benar dan tepa.
Untuk pasien dengan gagal ginjal dan penyakit hati,
maka eliminasi dan metabolisme dari obat akan
menjadi abnormal sehingga harus diperhatikan dan
dihitung dosisnya secara benar dan sesuai.
5. ETHOSUXIMIDE
 Senyawa Succinimide efektif untuk pengobatan
kejang absence.
 Mekanisme kerja : dengan cara menghambat aliran
kalsium ambang rendah
 Dengan menghambat enzim NHDPH-aldehyd
reductase, inhibisi sistem Na K ATPase, menurunkan
aktivase arus Na menghambat channel Ca2+ yang
tergantung pada channel K+, inhibisi arus Ca2+
Metabolisme terjadi di hati ( 70-80 %) melalui
hidroksilasi, menghasilkan metabolit inaktif.
Obat tersebut memiliki efektifitas spektrum sempit
Range terapetik untuk ethosuximide adalah 40–100
μg/mL
Efek samping dari ethosuximide adalah distress lambung
, mual , muntah , dan anoreksia , tapi masalah-masalah
pencernaan tampaknya disebabkan oleh iritasi lokal
mukosa lambung
Pada konsentrasi melebihi 100 mg / mL , obat dapat
mengikuti nonlinear farmakokinetik
ethosuximide bioavailabilitas oral kapsul ( 250 mg )
dan sirup ( 250 mg / 5 ml ) diasumsikan 100 % .
 Dosis pemeliharaan khas untuk ethosuximide adalah
20mg/kg/d untuk pasien anak(< 12 th) dan 15 mg / kg /
d untuk pasien yang lebih tua .
 References
Bauer, Larry A.2008. Applied Clinical Pharmacokinetics
Second Edition. Washington : MacGrawHill Medical
Thanks For
Your
Attention