FARMAKOKINETIKA KLINIK

“THEOPHYLLINE”
Oleh :
Kelompok 1
kelas A
Nadya Kasih Ramadhani 1211011003
Rani Zafira Arman 1211011006
Friska Fortunella 1211012021
Rizky Ananda 1211013012
Triziska 1211013030
Pendahuluan

Chemical structure of Theophylline

Teofilin merupakan derivat xanthin yang mempunyai efek
bronkodilator paling kuat diantara derivat xanthin yang lain
(kafein, teobromin).

Derivat xanthin merupakan alkaloid yang terdapat dalam

tumbuh-tumbuhan dengan cara mengekstrak tumbuhan
tersebut.
¤ Coffea arabica → Kofein
¤ Thea sinensis → Teofilin dan Kofein
¤ Theobroma cacao → Teobromin
Biosintesa Teofilin
Mekanisme Kerja
Menghambat enzim fosfodiesterase →menghidrolisis
siklis nukleotida → menghasilkan konsentrasi cAMP
intraseluler yang tinggi → efek : stimulasi jantung dan
relaksasi otot polos.
Menghambat reseptor-reseptor adenosin pada
permukaan sel.
Teofilin menunjukkan aksi menghambat TGF-beta-yang
memediasi perubahan fibroblast paru menjadi
myofibroblast pada pasien COPD dan asma melalui
jalur cAMP-PKA dan menekan COL 1 mRNA, yang
mengkode protein kolagen.
Farmakodinamik
Sistem Kardiovaskular
۩menurunkan tahanan perifer
۩merangsang jantung
۩menurunkan viskositas darah dan
memperbaiki aliran darah
۩vasodilatasi arteri koroner
۩pengurangan aliran darah dan PO2 di
otak.
SSP
menyebabkan rangsangan ringan pada korteks dengan
meningkatkan kewaspadaan dan memperlambat kelelahan.
Bila dosis tinggi, dapat menyebabkan gugup, gelisah,
insomnia, tremor, hiperestesia, dan kejang. Jika terjadi
kejang, maka kadar teofilin dalam darah 50% lebih tinggi
daripada kadar terapi (10-20 цg/ml).
Saluran Cerna
merangsang sekresi asam lambung dan enzim-enzim
pencernaan.
Ginjal
menyebabkan diuretik lemah, karena meningkatnya filtrasi
glomerulus dan berkurang nya absorpsi Na pada tubulus.
Otot Polos
relaksasi otot polos bronkus, terutama dalam keadaan
konstriksi secara eksperimental akibat histamin atau
secara klinis pada penderita asma bronkial.

Otot Rangka
meningkatkan kemampuan kapasitas otot rangka
terutama kofein.
Farmakokinetika
Absorpsi
Teofilin cepat diabsorpsi setelah pemberian oral,
rektal dan parenteral. Jika berupa suppositoria, teofilin
diabsorpsi lambat dan tidak menentu.
Bioavaibilitasnya 100%. Pada umumnya adanya
makanan dalam lambung dgn kadar lemak yang tinggi
akan memperlambat proses absorpsi teofilin, tetapi tidak
mempengaruhi bioavaibilitas nya. Dan juga jika di
minum pada malam hari juga dapat memperlambat
absorpsi dari teofilin, tapi tidak mempengaruhi
bioavaibilitasnya.
 Distribusi
Teofilin didistribusikan ke seluruh tubuh, melewati plasenta
dan masuk ke ASI.
Volume distribusi nya 0,5 L/kg. Pada bayi prematur nilai ini lebih
tinggi dan juga pada pasien sirosis & malnutrisi. Pada pasien
obesitas, Vd nya akan menurun.
Ikatan obat dengan protein 40%. Tetapi pada bayi baru lahir dan
pasien sirosis ikatan protein nya lebih rendah.
Metabolisme
Lebih dari 70% dimetabolisme di hati. Teofilin dimetabolisme
menjadi 1,3 –dimetyluric acid, 1-methyluric acid (melalui
intermediet 1-methylxanthine), dan 3-methylxanthine. Demetilasi
menjadi 3-methylxanthine (dan mungkin menjadi 1-
methylxanthine) dikatalis oleh cytochrome P450 isoenzyme
CYP1A2; hidroksilasi menjadi 1-methyluric acid dikatalis oleh
CYP2E1 and CYP3A3. Metabolisme dipengaruhi oleh faktor
seperti usia, merokok, penyakit, diet dan interaksi obat
Ekskresi
Teofilin diekskresi kan secara utuh bersama urin (sampai 10%)
dalam bentuk asam metilurat atau metilxantin.
Clearance obat akan meningkat pada anak berumur 1-16 thn,
perokok, hipertiroid dan cystic fibrosis. Penurunan clearance
terjadi pada pasien sirosis, hypotiroid, acute congestive heart
failure dan penyakit ayng disebabkan oleh virus.
Waktu paruh eliminasi teofilin :
♫ 30 jam pada bayi prematur
♫ 24 jam untuk neonatus
♫ 3.5 jam untuk anak berumur 1-9 thn
♫ 8 jam untuk orang dewasa
♫ 5 jam untuk orang perokok
♫ 24 jam untuk pasien dgn kerusakan hati
♫ 12 jam untuk pasien gagal jantung class I-II
♫ 24 jam untuk pasien gagal jantung class III-IV
♫ 12 jam untuk geriatri
Parameter Farmakokinetika Klinik Dasar

 Teofilin terutama dieliminsai melalui metabolisme

hati (>90%). Metabolisme hati terutama via
system enzim CYP1A2, dengan jumlah yang lebih
kecil dimetabolisme oleh CYP2E1 dan CYP3A.
 Kira-kira 10% dari dosis teofilin diubah di dalam
urin.
 Teofilin menikuti farmakokinetika nonlinear. Tapi
untuk tujuan klinik pasien, konsep dan persamaan
farmakokinetika klinik dapat digunakan secar
efektif untuk menghitung dosis dan estimasi
konsentrasi serum.
Konsentrasi Terapi dan Toksisitas

 Secara umum rentang terapi teofolin yaitu 10-20

µg/ml untuk terapi asma atau COPD, dan 6-13
µg/ml untuk premature apnea. Penelitian baru-baru
ini menyatakan untuk insial terapi untuk penyakit
pernafasan, konsentrasi untuk respon klinik tefilin
antara 5-15 µg/ml harus diases sebelum
konsentrasi tinggi digunakan.
 Pada konsentrasi diatas rengtang (>15 µg/ml ),
beberapa pasien akan menunjukkkan efek
samping, meliputi nausea, vomiting, dispenia,
insomnia, gugup dan sakit kepala.
sambungan
 Pada konsentrasi 20-30 µg/ml dapat
menyebabkan takiaritmia, tremasuk sinus
takikardia.
 Konsentrsi diatas 40 µg/ml, menyebabkan efek
samping yang serius meliputi vetikular aritmia
(kontraksi ventikular premature, takikardia
premature atau fibrilasi ) atau seizur.
Parameter Monitoring Klinik

 Mengukur tes fungsi paru-paru merupakan komponen

penting untuk melihat respon terapi bronkodilator pada
pasien dengan asma atau COPD. Forced expiratory
volume setelah satu detik (FEV1) harus diukur pada
dasar asma untuk pasien asma dan monitoring peak-
flow meter dapat dilakukan sendiri dirumah.
 Tes sprirometer lain : vital capacity ( VC), total lung
capacity (TLC), forced vital capacity (FVC).
 T½ untuk teofilin bervariasi, 3-5 jam untuk anak-anak,
t½ untuk perokok adalah 50 jam dan bias lebih pada
penderita gagal jantung dan hati,
sambungan
 Teofilin diberikan secara IV infusion . untuk
mendapatkan efek optimum dari teofilin dalam
darah ( Css dalam mg/L ) maka diperlukan loading
dose (LD dalam mg) yang dapat dihitung
berdasrkan volume distribusi ( Vd dalam L).
 Rumus : LD = Css . Vd
 Pada pasien dengan gagal jantung kongesif atau
sirosis hati, parameter regimen dosis teofilin dapat
lebih besar tergantung status pasien.
Bentuk teofilin :

 Aminofilin merupakan garam etilenediamine dari

teofilin. anhidrat aminofilin mengandunr kira-kira 85%
teofilin dan aminofilin dihidrate mengandung kira-kira
80% teofilin.
 Oxtripylline merupakan garam kolin dari teofilin dan
mengandung kira-kira 65% teofilin.
 Aminofilin dan teofilin dapat diberikan secara
intravena dan oral sedangkan oxtripyllin hanya
diberikan secara oral.
 Bioavaibilitas dari teofilin oral yaitu 100%.
 Teofolin berikatan dengan protein plasma hanya 40%.
Efek penyakit dan kondisi dari farmakokinetika
teofilin dan dosis.
 Normal, tanpa penyakit, dengan fungsi hati normal. t½
8 jam dan volume distribusi 0,5 L/kg
 Disfungsi hati
pasien dengan disirosis hati atau hepatitis akut
menurunkan bersihan teofilin. t½ teofilin 24 jam.
 Gagal jantung
meneyebabkan penurunan bersihan teofilin karena
penurunan aliran darah ke hati akibat dari penurunan
curah jantung.
Mild gagal jantung memiliki t½ 12 jam, sedangkan
moderate sampai severe gaagl janrung memiliki t½ 24
jam.
sambungan
 usia
 bayi baru lahir menurun bersihan teofilin karena
metabolisme enzim tidak sempurna. Bayi premature
t 30 jam 3-15 hari setelah kahir dan 20 jam 25-57
hari setelah lahir. Bayi normal
 Anak-anak 1-9 tahun memiliki peningkatan laju
bersihan teofilin, menunjukan rat-rata t1/2 3,5 jam.
 Untuk orang tua usia >65 tahun, beberapa penelitian
menunjukan bersihan dan t1/2 sama dengan anak-
anak. Tapi ada juga penelitian yang menunjukan
bersihan lebih rendah dan t1/2 yang lama (12 jam)
sambungan
 obesitas
pasien obesitas ( >30% BB ), volume distribusi
ditentukan berdasarkan ideal body weight (IBW).
 disfungsi ginjal
karena jumlahnya yang dielimisai sedikit (<10%) dan
dalam bentuk tidak berubah melalui urin maka tidak
perlu penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan
ginjal.
 dilisis dan hemoperfusi
teofilin diubah oleh dialysis, sehingga dosis harus
dimonitor sampai prosedur dialysis selesai.
sambungan
 demam
febrile illnesses dapat menurunkan bersihan
teofilin. Pada anak-anak dapat meningkatkan
resiko yang tinggi dari teofilin karena febrile
illneses berhubungan dekat dengan populasi
ini dan meningkatkan dosis teofilin.
 merokok
menyebabkan induksi hepatic CYP1A2,
sehingga mempercepat bersihan teofilin
sehingga t½ menjadi 5jam
sambungan
 Interaksi obat
-Interaksi obat dengan teofilin dapat terjadi dengan
beberapa obat. Interaksi obat yang serius dapat
menghambat atau menurunkan bersihan teofilin sampai
lebih dari 30%.
- Simetidin diberikan pada dosis yang tinggi
(>1000mg/hari) pada multiple daily dosage
menurunkan bersihan teofilin 30-50%. Simetidin
(≤800mg/hari) diberikan aekali atau dua kali sehari
menurunkan bersihan teofilin 20% .
-Siprofloksasin dan enoxacin menurunkan bersihan
obat 30-50%.
Indikasi
 Asma bronkial
 COPD (Chronic obstructive pulmonal disease)
 Apnea pada bayi prematur
Penggunaan Klinik
Teofilin merupakan bronkodilator paling efektif yang dapat
menghilangkan obstruksi saluran pernapasan pada
asma akut serta pada asma kronik.
Dua macam bentuk garam teofilin yang digunakan:
♥ aminofilin → 86% berat teofilin
♥ okstrifilin → 64% berat teofilin
Interaksi
Interaksi teofilin dengan cimetidine dan phenitoin dapat
menyebabkan narrow therapeutic window sehingga
penggunaannya harus dikontrol agar tidak
menyebabkan toksisitas.

Toksisitas dapat meningkat jika diberikan bersama

eritromycin, floroquinolon (ciprofloksasin)
Sediaan
Teofilin berbentuk kristal putih, pahit dan sedikit larut
dalam air.
☻tablet teofilin 100 dan 200mg untuk
pemberian oral
☻aminofilin untuk penggunaan IV, ampul
10mL mgdg 250mg teofilin.
☻teofilin dalam bentuk supossitoria
mengandung 125, 250 dan 500mg.
☻sirup dan eliksir
Efek Samping
o Pada SSP, terjadi kegelisahan, stimulasi medula
dan konvulsi.
o Pada cardiovaskular, terjadi influks Ca melalui
peninkatan cAMP, yang pada beberapa orang
menyebabkan aritmia, tetapi pada kebanyakan
orang hanya menimbulkan sinus takikardia dan
peningkatan curah jantung.
o Pada sal.cerna, merangsang sekresi asam
lambung dan enzim2 pencernaan
o Pada ginjal, teofilin mempunyai efek diuretik
lemah. Terjadi karena meningkatnya filtrasi
glomerulus dan berkurangnya absorbsi Na pada
tubulus
TERIMA KASIH