FARMAKOKINETIKA LEVOTIROKSIN

A. Absorpsi dan Bioavailabilitas

Levotiroksin secara umum diabsorpsi oleh usus halus, tepatnya pada duodenum, jejunum
dan ileum. Levotiroksin dalam jumlah yang sangat kecil sekali mengalami absorpsi di
lambung. Hal ini menjadi konsekuensi bagi pasien dengan usus halus lebih pendek
(pasien yang dilakukan bowel resection), absorpsi levotiroksin menjadi lebih sedikit
sehingga perlu penyesuaian dosis yang diberikan. Absorpsi levotiroksin menurun seiring
pertambahan usia serta adanya makanan dan obat-obat tertentu.

Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimal (Tmaks) levotiroksin adalah sekitar 2 jam
untuk eutioroid dan 3 jam untuk pasien hipotiroid. Adanya makanan dapat menunda
tercapainya Tmaks. Bioavailbiltas levotiroksin bentuk sediaan tablet oral adalah sekitar
64% pada pasien tidak puasa dan sekitar 79-81 % pada pasien puasa. Onset kerja bentuk
sediaan oral adalah 3-5 hari.

B. Volume Distribusi

Levothyroxine memiliki volume distribusi terbatas, yang telah dilaporkan adalah 11,6 L
pada sukarelawan euthyroid dan 14,7 L di subyek hipotiroid primer.

Parameter Farmakokinetika Levotiroksin

C. Metabolisme

Metabolisme levotiroksin terjadi di hati, ginjal dan perifer. Rute metabolisme utama
levotiroksin (T4) melibatkan reaksi deiodinasi (penghilangan iodin) oleh enzim
deiodinase. Penghapusan yodium pada Karbon 5 dari cincin luar mengubah T4 menjadi
T3, sehingga T4 dapat dianggap sebagai pro-hormon untuk T3. Penghapusan yodium
pada cincin bagian dalam T4 juga dapat terjadi, yang mengarah pada pembentukan
reverse T3 (rT3) yang tidak aktif. Sekitar setengah dari T4 yang mengalami deiodinasi
menjadi rT3 dan setengah menjadi T3. Kedua T3 dan rT3 selanjutnya dimetabolisme
menjadi diiodothyronine (T2), iodothyronamine (T1) dan rT2 dan rT1.

Hormon tiroid juga dimetabolisme melalui konjugasi dengan glukuronida dan sulfat yang
kemudian diekskresikan langsung ke dalam empedu dan usus.

D. Waktu Paruh dan Eliminasi

Eliminasi levotiroksin sebagian besar oleh ginjal (~80%) dan sisanya (~20%) melalui
saluran pencernaan bersama feses. Eliminasi harian untuk T4 adalah sekitar 10% dan T3
adalah sekitar 50–70%. Laju eliminasi terlihat lebih cepat pada sukarelawan normal
(eutiroid) dibandingkan dengan pasien dengan hipotiroidisme primer. Hal tersebut
senada dengan waktu paruh untuk T4 yaitu sekitar 7,5 hari pada pasien hipotiroid dan
6,2 hari pada individu eutiroid, sedangkan paruh T3 adalah sekitar 1,4 untuk pasien
hipotiroid dan 1,0 hari untuk pasien eutiroid. Klirens T4 adalah sekitar 0,038 L/jam pada
subyek hipotiroid dan 0,055 L/jam pada eutiroid.

E. Ikatan Protein

Sekitar > 99% levotiroksin terikat pada protein plasma. Protein plasma yang dapat
berikatan dengan levotiroksin adalah Thyroxine Binding Globulin (~80%), Thyroxine
Binding Prealbumin dan Albumin. Afinitas T3 untuk berikatan dengan protein-protein
tersebut lebih kecil dibanding dengan T4 (~1/30 kali T4).

F. Profil Farmakokinetika pada Populasi Khusus

1) Pasien dengan Gangguan Ginjal

Ginjal memainkan peran penting dalam metabolisme perifer T4 ke T3. Oleh karena
itu, rute metabolisme ini berkurang secara signifikan pada pasien dengan gangguan
ginjal. Pada pasien dengan penyakit ginjal, ada penurunan T3 total dan bebas
sementara T4 kurang terpengaruh, namun, beberapa pasien dengan penyakit ginjal
 stadium akhir juga didiagnosis dengan hipotiroidisme. telah dilaporkan bahwa rute
metabolisme lainnya dapat ditingkatkan, sehingga terjadi peningkatan konsentrasi T3
sulfat. Proteinuria yang terkait dengan sindrom nefrotik dapat menyebabkan
hilangnya hormon tiroid yang terikat dengan protein pengangkut hormon tiroid.
Volume distribusi tiroksin juga meningkat pada pasien dengan gagal ginjal, yang
mungkin disebabkan oleh penurunan ikatan protein tiroksin.

2) Pasien dengan Gangguan Hati

Hati adalah organ utama untuk deodinasi T4 ke T3. Selain itu, T3 dan T4
terkonjugasi dengan asam glukuronat dan sulfat yang kemudian diekskresikan dalam
empedu. Sekitar 20% T4 dieliminasi dalam feses. Oleh karena itu, T4 dan T3 yang
bersirkulasi pada pasien dengan gangguan hati akan berbeda dengan pasien dengan
aktivitas hati normal. Beberapa penelitian telah melaporkan tingkat T4 total dan bebas
yang sama atau lebih tinggi, penurunan kadar T3 total dan bebas dan peningkatan
konsentrasi rT3 pada pasien dengan sirosis berat dibandingkan dengan pasien normal.

3) Pasien Obesitas

Nilai TSH meningkat pada pasien obesitas, yang dapat dikaitkan dengan leptin,
hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa yang dapat meningkatkan sekresi TSH.
Oleh karena itu, pada pasien tersebut, peningkatan kadar TSH tidak selalu
menunjukkan hipotiroidisme, dan TSH seharusnya tidak menjadi satu-satunya kriteria
yang digunakan untuk menyesuaikan dosis.

Beberapa penulis melaporkan konsentrasi T4 dan T3 yang bersirkulasi lebih tinggi

pada pasien obesitas sementara yang lain melaporkan kadar yang lebih rendah. Santini
et al. melaporkan kurangnya korelasi antara konsentrasi serum leptin dan total dosis
levothyroxine yang diberikan dan bahwa jaringan adiposa memiliki dampak kecil
pada kebutuhan levothyroxine. Para penulis juga menunjukkan bahwa massa tubuh
tanpa lemak lebih baik dari berat badan yang sebenarnya sebagai prediktor dosis, yang
sejalan dengan volume distribusi levothyroxine yang kecil. Jika berat badan
digunakan untuk menentukan dosis awal pada pasien obesitas, berat total mungkin
menyebabkan dosis supra-terapi, oleh karena itu menggunakan massa tubuh tanpa
lemak menjadi alternatif yang lebih baik.
 Farmakokinetika Levotiroksin pada Populasi Khusus

4) Kehamilan

Setelah konsepsi pada wanita eutiroid, TBG meningkat cepat disertai dengan
peningkatan konsentrasi T4 total, dan penurunan T4 dan TSH bebas pada trimester
pertama. Produksi T4 meningkat 20–40% pada bagian awal trimester pertama dan ini
berlanjut sepanjang kehamilan. Pada wanita hipotiroid yang hamil, kebutuhan T4
juga mengalami peningkatan, sering kali mengharuskan peningkatan dosis
levothyroxine. Perlu dicatat bahwa karena nilai TSH biasanya lebih rendah pada
trimester pertama, peningkatan kebutuhan T4 mungkin tidak dikenali jika TSH adalah
satu-satunya penanda yang digunakan untuk menyesuaikan dosis pemberian
levothyroxine. Soldin et al. melaporkan bahwa klirens levothyroxine lebih cepat di
wanita tidak hamil pada 7,0 L / jam versus 4,5 L / jam pada wanita hamil, meskipun
ada kesamaan dalam Tmax dan Cmax. Selain itu, parameter farmakokinetik pada
wanita hamil tampaknya lebih bervariasi.

5) Geriatri

Pada geriatri yang sehat, sekresi T4 dan T3 dan metabolisme T4 ke T3 berkurang

sementara tingkat rT3 tampaknya meningkat. Dengan demikian, waktu paruh
eliminasi untuk T4 lebih lama dan dilaporkan 9,3 hari pada pasien yang lebih tua dari
80 tahun. Penyerapan T4 juga sedikit lebih rendah untuk pasien di atas 70. Meskipun
konsentrasi T4 tampaknya tidak menurun pada pasien eutiroid yang lebih tua,
konsentrasi T3 total dan bebas dilaporkan lebih rendah pada individu yang berusia 61-
90 tahun. Oleh karena itu, pengukuran hanya T4 mungkin tidak cukup untuk
menjelaskan perubahan fungsi tiroid pasien usia lanjut.
G. Interaksi dengan Makanan dan Obat

1) Makanan

Penyerapan levothyroxine secara oral dapat terganggu oleh berbagai macam makanan
seperti kacang kedelai, pepaya dan buah anggur. Benvenga et all telah menunjukkan
bahwa kopi juga dapat mengganggu penyerapan levothyroxine. Dikutip dari Drugs
Information Handbook Edisi ke-22 bahwa waktu yang tepat pemberian levotiroksin
oral adalah 30 menit sebelum makan.

2) Obat

Beberapa Obat-obatan dapat mengubah profil farmakokinetika hormon tiroid

(levotiroksin) dengan berbagai cara. Obat yang mengurangi sekresi TSH (dopamin,
glukokortikoid, octreotide dan rexinoid) menyebabkan penurunan konsentrasi hormon
tiroid. Sementara itu sintesis hormon tiroid terganggu oleh obat lain seperti seperti
lithium, iodine, tolbutamide, sulphonamides dan amiodarone.

Aluminium hidroksida, makanan kaya serat, kalsium karbonat, kalsium sitrat,

kalsium asetat, besi sulfat dan kolestiramin menurunkan penyerapan levothyroxine
dengan mengikat dan membentuk kompleks yang tidak terserap. Sukralfat dapat
menurunkan penyerapan levothyroxine dengan mengganggu transportasi intra-luminal
atau dengan mengikatnya. Produk lain seperti pengikat fosfat, orlistat dan simetidin
juga tampaknya mengurangi penyerapan levothyroxine, meskipun mekanisme
interaksi belum dapat dijelaskan.

Perubahan dalam ikatan protein juga dapat mempengaruhi farmakokinetika

levothyroxine, karena penurunan pengikatan protein dikaitkan dengan konsentrasi
levothyroxine bebas yang lebih besar, yang kemudian lebih mudah dihilangkan dari
sirkulasi sistemik. Obat-obatan yang menurunkan ikatan protein levothyroxine
termasuk carbamazepine, androgen, steroid anabolik, dan asam nikotinat. Obat-obatan
tertentu terkait dengan peningkatan sementara kadar T4 bebas karena penghambatan
pengikatan protein, termasuk furosemide dosis tinggi, salisilat dan heparin.
Sebaliknya, obat-obatan yang meningkatkan ikatan protein dikaitkan dengan
penurunan klirens levothyroxine seperti halnya etinil estradiol, tamoxifen, heroin,
metadon, mitotane dan fluorouracil.

Beberapa interaksi obat dengan levothyroxine dapat dijelaskan oleh efek pada
metabolisme, seperti tingkat konversi extrathyroidal dari T4 hingga T3. Obat-obatan
 tertentu, seperti propranolol dan amiodarone, mengurangi metabolisme ini.
Sebaliknya obat seperti karbamazepin, fenobarbital, rifampin, dan fenitoin
menginduksi enzim mikrosomal hati dan meningkatkan metabolisme perifer ini.

Referensi

1) Apha - Lexicomp, Drug Information Handbook edisi ke-22. 2014.

2) AHFS, Drug Information Essentials, 2011.
3) Philippe Colucci et all, A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the
Treatment of Hypothyroidism, European Endocrinology,2013;9(1):40–7