PENANGANAN INTOKSIKASI

ALPRAZOLAM

Evita Sari 260220180005

Nurafni N. Labuka 260220180013

Program Studi Magister Farmasi Klinik Universitas

Padjadjaran
 Point
LATAR BELAKANG TOKSIDROM

PERANAN OBAT FARMAKOKINETIK

TOKSISITAS DASAR DIAGNOSIS

FARMAKOLOGI PENANGANAN

Kasus
Latar Belakang
Latar Belakang

Akibat / konsekuensi yang terjadi :
kasus 1 :
http://www.jpnn.com/news/waspada-ada-
kelompok-pemburu-obat-alprazolam
 Ketergantungan
Latar Belakang
kasus 2 :
Artikel ini telah tayang
di Kompas.com dengan judul "Heath Ledger
Tewas Akibat Overdosis Enam Jenis
Obat", https://internasional.kompas.com/rea
d/2008/02/07/06012657/Heath.Ledger.Tewas.
Akibat.Overdosis.Enam.Jenis.Obat.
 Overdosis sehingga menyebabkan
kematian.
kasus 3 :
Baca selengkapnya di Tirto.id dengan judul
"Keluarga Sebut Tom Petty Meninggal karena
Overdosis Obat-
obatan", https://tirto.id/keluarga-sebut-tom-
petty-meninggal-karena-overdosis-obat-
obatan-cDxn.
 Overdosis sehingga menyebabkan
kematian.
 PERANAN OBAT

Tambahan
Gangguan Gangguan
pengelolaan Mual
kecemasan kepanikan
dan Muntah
( penatalaksanaan gangguan
( manajemen gagguan ( tambahan pengelolaan mual
panik, dengan atau tanpa
kecemasan jangka pendek) agorafabia) dan muntah yang berhubungan
dengan kemoterapi kanker)

(AHFS, 2011)

Secara Umum
 Toksisitas
Tosisitas akut :
LD50 pada tikus adalah 331-2171 mg/kg. Eksperimen lain
ALPRAZOLAM pada hewan menunjukkan bahwa kolaps kardiopulmonar
dapat terjadi setelah pemberian alprazolam dalam dosis besar
(lebih dari 195 mg/kg, 975 kali dari dosis manusia maksimum
yang direkomendasikan 10 mg/hari)

Toksisitas menyeluruh di SSP pada kadar 900-1000 mg/mL

Farmakologi dan
terapi, edisi 5

Tidak termasuk indeks terapi sempit

 Karaketeristik toksisitas benzodiazepin

Ringan Sedang Berat

ataxia Respons to verbal stimuli Respons only to deep pain

drowsiness Coma stage 0-1 Respiratory depression (rare)

Hypotension (rare)
Coma stage 1 -2
 FARMAKOLOGI

Penggolongan Benzodiazepin
Long-acting
Short-acting Intermediate-acting Chlordiazepakside
Alprazolam Clonazepam Diazepam
Lorazepam Estazolam Flurazepam
Metabolisme

Oxazepam Delorazepam Nitrazepam

Temazepam Flunazepam Oxazolam
Triazolam Tetrazepam Pinazepam
Memiliki kerja pendek Loprazolam Ketazolam
Nordazepam
 FARMAKOLOGI

Jangka Pendek :
- Gangguan Kecemasan
- Pengelolaan Mual dan Muntah (Kemoterapi)
INDIKASI
Jangka Panjang :
- Gangguan Panik
- Depresi

(AHFS, 2011)
 FARMAKOLOGI

Hipersensitivitas (alergi)

KONTRAINDIKASI Kehamilan (D)

Didistribusikan secara luas ke jaringan tubuh, melintasi plasenta
dan didistribusikan ke dalam ASI

Penggunaan bersamaan dengan itraconazole dan ketoconazole.

Dapat meningkatkan konsentrasi plasma alprazolam

(AHFS, 2011)
 SSP
MEKANISME KERJA

GABA-A
Reseptor Kanal Ion Klorida Kompleks
Reseptor GABA (5 sub unit ⍺1, ⍺2, B1, B2, dan y2)

GABA-B
Pembukaan
kanal Cl
Reseptor ↑ efek inhibisi ↑ permeabilitas
BDZ + y2 GABA-A ion klorida

Efek Hiperpolarisasi
Aktivitasnya ↓
SSP dan stabilisasi

(AHFS, 2011)
 PHARMACOLOGY PHENOMENON

ALPRAZOLAM

• increased dose habituation • Physical

dependence

• Phycho
dependence

tolerance Addiction

Stop

SYDROME
WITHDRAWAL
 Toleransi
 variasi antar individu dalam sensitivitas terhadap alprazolam

Alprazolam EFEK
penggunaan jangka • Akut
waktu pendek

Alprazolam
penggunaan jangka EFEK
waktu Panjang • Kronis
Efek Samping
• Mulut kering
Jangka Pendek • Cepat Lelah

Jangka Panjang SSP :

• Depresi, mengantuk, gangguan
ingatan, sedasi.

Metabolisme-endokrin :
• Penurunan Libido, gguan
menstruasi.

Saluran Cerna :
• Peningkatan/penurunan BB
• Penurunan salivasi

(AHFS, 2011)
 TOKSIDROM : gejala intoksikasi Alprazolam

Fase I Fase II Fase III Fase IV

• Pada SSP, intoksikasi • Terjadi gejala depresi • Gejala Kardiovaskular : • Terjadi toksisitas
dapat terjadi dalam (↓ SSP) : - Tekanan darah ↓ akibat ↑ depresi
durasi yang lebih - Kantuk - Respirasi rate ↓ pernafasan dan
pendek - Ataksia - Hipotermia kardiovaskular yang
- Kesadaran ↓ (stupor) - Bradikardi menyebabkan koma
- Cemas - Apnea bahkan kematian
- Halusinasi • Durasi Overdose
- Gangguan GI 12-36 jam
gejala timbul mungkin
berbeda secara
individual.

Farmakologi dan
terapi, Edisi 5
 FARMAKOKINETIK

ABSORBSI
- Mudah diserap pada saluran cerna
- Laju absorpsi lebih cepat
- Makanan dapat memperlambat absorpsi

DISTRIBUSI
- Vd : 0,9 – 1,2 L/kg
- Berikatan dengan protein plasma : 80% (sedang)
METABOLISME
- Metabolisme dihati lewat CYP3A4 membentuk 2 metabolit aktif : 4 hidroksi
alprazolam dan alfa hidroksi alprazolam.

EKSRESI
- Alprazolam dan metabolitnya di ekresi kan di urin melalui ginjal.
 Parameter Farmakokinetik

PARAMETER NILAI
Onset 1 jam

Durasi - Konvensional 1,7 jam

- Extended release 4,2 jam
Absorbsi - Extended release : 5 – 11 jam setelah pemberian.

Vd 0,9 – 1,2 L/Kg

Ikatan protein 80%

Metabolisme Di hati melalui CYP3A4, dan membentuk 2 metabolit aktif

(4-hydroxyalprazolam dan 1-hydroxyalprazolam)
Bioavailability 90%

Eliminasi waktu paruh - Dewasa : 11,2 jam

- Lansia. : 16,3 jam
- Penyakit hati alkoholik : 19,7 jam
- Obesitas : 21,8 jam
Waktu mencapai puncak 1 – 2 jam

Eksresi Urin

Clearance 0,7 – 1,5 ml/menit/kg

Pka - Strongest acidic : 18,3

- Strongest basic : 5,08 (DIH, 17’th)
Alprazolam
Pka  Pka (Strongest acidic : 18,3)
 Pka (Strongest Basic : 5,08)

Asam lemah

pH = 7

Pkb Tidak Diketahui Basa kuat

Alprazolam akan lebih baik diserap dalam larutan yang bersifat basa yaitu di usus
 Dasar Diagnosis

1. Melakukan wawancara yang lengkap tentang keluhan, riwayat penyakit serta obat yang dikonsumsi
oleh pasien.

2. Pemeriksaan
• Tanda-tanda Vital (Nadi, Respirasi, Suhu, Tekanan darah)
• Pemeriksaan Fisik
• Observasi pasien terhadap gejala atau gangguan kecemasan, panik dan mual muntah.
3. Laboratorium/penunjang lainnya
• Pemeriksaan Urin
untuk mengetahui zat atau obat yang terkandung di tubuh.
• Pemeriksaan elektrolit, glukosa, blood urea nitrogen (BUN) dan kreatinin
untuk menilai status hidrasi dan fungsi ginjal
 PRINSIP PENANGANAN INTOKSIKASI
Alprazolam

KONTAMINASI

Dekontaminasi

ABSORBSI
Antidotum

CABD
SOA +
CIRCULATION Reseptor GABA-A Efek Toksik
Terapi
+ suportif
Obat (Alprazolam)

↑↑
Eliminasi
 PENANGANAN INTOKSIKASI ALPRAZOLAM

Diberikan 30-60 menit Tidak diberikan jika tidak terdapat

tanda-tanda yang terjadi
KONTAMINASI setelah paparan
(oral)
 Disolusi  Cirkulasi
 Emesis  Airway
Dekontaminasi  Bilas lambung (lavage) Terapi Support  Breath
 Karbon aktif

CIRCULATION : ELIMINASI
ABSORBSI : Vd : 0,9 – 1,2 L/Kg (Metabolisme)
SITE OF
F : 90%
ACTION
(makanan dapat Clearance : 0,7 – 1,5
Vd sedang, afinitas
menghambat absorbsi) mL/menit/Kg
terhadap protein sedang.

↑ Depresi
Antidotum: pernapasan
enhanced elimination &
 there is no role for FLUMAZENIL
kardiovaskular
diuresis, dialysis or
hemoperfusion
 ANTIDOTUM

Jenis : Antagonis Reseptor Benzodiazepin (Flumazenil)

Mekanisme kerja : Flumazenil bekerja dengan menghalangi reseptor diotak dalam sistem syaraf pusat
dari aktivitas benzodiazepin sehingga membantu mengurangi rasa kantuk dan efek bius.
Regimen dosis : 0,2 mg IV selama 15-30 menit
jika tidak ada respons setelah 30 detik, berikan 0,3 mg lebih dari 30 detik dan 1 menit
kemudian jika tidak ada respons, ulangi dosis 0,5 mg IV lebih dari 30 detik pada interval
1 menit hingga dosis kumulatif maksimal 3 mg / jam
KASUS - 1
Anamnesis
Ny. 37 tahun, dengan riwayat masalah kejiwaan, datang ke emergency dalam keadaan tidak sadar, dengan dugaan
riwayat menelan 60 tablet alprozolam (Alprax-Rx) tablet 3 jam yang lalu, dengan tujuan bunuh diri. Kerabat pasien
menunjukkan kepada kami semua bungkusan kosong berisi tablet ditemukan di dekat tubuhnya Ada sekitar 60, 1 mg
tablet alprazolam yang telah dicerna olehnya. Lebih lanjut, kerabatnya memberitahukan bahwa riwayat pasien telah
menderita gangguan panik, sejak lima tahun terakhir, di mana ia telah menjalani pengobatan berulang-ulang, seperti
yang disarankan oleh seorang psikiater diberikan alprazolam dan fluoxetine.
Dia juga sedang stres, karena dia tidak bisa hamil dalam empat tahun terakhir pernikahannya, dan sedang menjalani
perawatan infertilitas, tanpa ada keberhasilan.

Pemeriksaan Fisik
Pada pemeriksaan umum sianosis ringan dan pucat

Tanda Vital
Tekanan Darah : 100/80 mmgHg (lemah)
Respirasi : 30 x permenit
Suhu : 36,8 C
Pemeriksaan Penunjang/Laboratorium
Pemeriksaan neurologis:
koma, pupil konstriksi bilateral (bereaksi minimal terhadap cahaya), berkurangnya refleks tendon dan retensi urin.
Skala koma Glasgow-nya (GCS) adalah 3.
Pemeriksaan sistem pernapasan : normal.
Pada pemeriksaan sistem kardiovaskular (CVS) takikardia tercatat, dan EKG menunjukkan takikardia sinus.
Tes biokimia dan hematologi rutin : normal.

Penanganan
- Pemasangan nasogastrik dan kateterisasi.
- Bilas lambung (tidak menghasilkan pecahan pil)
- Segera diintubasi
- diventilasi mekanik dengan pemberian oksigen terus menerus dan cairan parenteral.
- Flumazenil (antidot) diberikan tapi tidak tersedia.
- Pasien menunjukkan pebaikan setelah 10 jam dan setelah diekstubasi.
- sadar kembali dalam 24 jam dan dipulangkan setelah 48 jam.

Rekomendasi
- Dirujuk ke pusat infertilitas canggih, untuk membantunya hamil dini dan agar berhasil.
- merekomendasikan dia untuk mengunjungi psikiater untuk kemungkinan evaluasi serta konseling masalah keluarganya.
- Menasehati kerabatnya, untuk memberikan obat yang diresepkan kepadanya di bawah pengawasan mereka, dan juga memberikan
dukungan moral kepadanya, untuk dapat menghadapi tantangan hidup.
Pemeriksaan Penunjang/Laboratorium
Pemeriksaan neurologis menunjukkan koma yang dalam, pupil konstriksi bilateral, yang bereaksi minimal terhadap cahaya,
berkurangnya refleks tendon dan retensi urin, dan refleks plantar tidak secara bilateral. Tidak ada respons terhadap rangsangan yang
menyakitkan. Skala koma Glasgow-nya (GCS) adalah 3. Pemeriksaan sistem pernapasan dalam batas normal. Pada pemeriksaan sistem
kardiovaskular (CVS) takikardia tercatat, dan EKG menunjukkan takikardia sinus. Tes biokimia dan hematologi rutin adalah normal

Penanganan
Sebuah tabung nasogastrik ditempatkan dan kateterisasi dilakukan. Bilas lambung pasien tidak menghasilkan pecahan pil. Segera
diintubasi dan terus diventilasi mekanik dengan pemberian oksigen terus menerus dan cairan parenteral. Sisa perawatannya
menunjukkan gejala. Flumazenil, yang merupakan penangkal keracunan alprazolam, tidak dapat digunakan, karena tidak tersedia.
Pasien menunjukkan peningkatan setelah 10 jam dan diekstubasi setelahnya. Dia sadar kembali dalam 24 jam ke depan, dipulangkan
setelah 48 jam

Rekomendasi
- Dirujuk ke pusat infertilitas canggih, untuk membantunya hamil dini dan berhasil.
- merekomendasikan dia untuk mengunjungi psikiater untuk kemungkinan evaluasi serta konseling masalah keluarganya.
- Menasehati kerabatnya, untuk memberikan obat yang diresepkan kepadanya di bawah pengawasan mereka, dan juga memberikan
dukungan moral kepadanya, untuk dapat menghadapi tantangan hidup.
KASUS - 2
KASUS - 3
ANAMNESIS
Wanita 43 tahun masuk rumah sakit di curigai sebagai kasus overdosis zolpidem.
Setelah penyelidikan lebih lanjut, didapatkan informasi dari psikiater yang merawat pasien, menyatakan bahwa pasien
sebenarnya sudah mengkonsumsi benzodiazepin selama bertahun-tahun. 10 hari sebelum kejadian keracunan pasien
menerima alprazolam 2 mg, 3 kali sehari. Dan psikiater meresepkan 100 tab alprazolam bersama dengan obat lainnya.
Lalu mengkonsumsi sebanyak 200 mg alprazolam sekaligus selama 6 hari. Sekitar 4 hari sebelum kejadian, pasien
mengeluh insomnia yang tak tertahankan, sehingga pasien memberhentikan penggunaan alprazolam dan langsung
mengkonsumsi zolpidem sebanyak 60 mg.
Pasien langsung mengalami halusinasi, dan gejala lainnya sehingga pasien di bawa ke rumah sakit.

PEMERIKSAAN FISIK
- EKG menunjukkan irama sinus yang cepat
- Wajah tampak biasa tanpa pucat
- Berprilaku aneh
- Tremor
TANDA VITAl
- TD 213/125 mmHg (tinggi)
- Saturasi oksigen 98% (tinggi)
- Suhu tinggi

Pemeriksaan Penunjang/Laboratorium
Hasil skrining tes laboratorium semua dalam batas normal.
- Urin positif narkoba
- Urin positif benzodiazepin
Penanganan
- 12 jam perawatan :
- Diberi haloperidol, dantrolen, dan fenitoin (indikasi pseudoseizure)
- Diberi enalapril dan labetolol (indikasi TD)
- Lain-lain : citalopram, piperasilin/tazobactam, ceftriaxone, vankomisin, asiklovir, dan vitamin K (indikasi dalam upaya untuk
menutupi penyebab lain seperti mental akut seperti infeksi atau psikosis).
 KESIMPULAN
1. Alprazolam adalah salah satu golongan benzodiazepin dengan kecapatan metabolisme secara short
acting.
2. Alprazolam diindikasikan untuk Pengobatan gangguan kecemasan, gangguan panik, dan kecemasan yang
terkait dengan depresi serta pengelolaan mual dan muntah (kemoterapi).
3. Alprazolam memiliki resiko kecanduan (addiction) yang dapat menyebabkan gangguan putus obat
(Sydrom Withdrawal), toleransi dan efek samping.
4. Alprazolam bekerja didalam otak dan syaraf untuk menghasilkan efek menenangkan dengan
meningkatkan aktivitas zat kimia alami dalam tubuh yang disebut asam gamma-aminobutirat (GABA).
5. Terapi supportif Airway, Breathing, Circulation pada penaganan toksisitas obat alparzolam diperlukan
kecuali ada gangguan pada system Airway, Breathing, Circulationnya.
6. Terapi dekontaminasi disolusi, emesis dan arang aktif pada penanganan toksisitas alprazolam tidak
diperlukan kecuali bilas lambung (lavage)
7. Antidotum untuk alprazolam adalah Flumazenil
8. Pada kasus alprazolam kebanyakan adalah drug abuse (penyalahgunaan)
 DAFTAR PUSTAKA

• AHFS.2011. AHFS Drug Information Essentials , American Society of Healths System

Pharmacist , Marryland.
• Brunton, L., Parker, K. Blumenthal, D. & Buxton, I. (2010). Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics (eleventh edition). New York: McGraw-Hill.
• Drug Information Handbook 22nd Edition 2013
• http://www. elisa.ugm.ac.id. Penatalaksanaan Keracunan Obat, Universitas gadjah
mada (akses juni 2019)
• http:// www. accesdata,.fda.gov, Xanax label-FDA (akses juni 2019)
• Thomas A. Gossel & J. Douglas Bricker. Principles of clinical toxicology third edition
• Ikawati, Z. (13 Februari 2013). Reseptor Kanal Ion (Ionotropik). Diakses dari
http://zulliesikawati.staff.ugm.ac.id/wp- content/uploads/ion-channel-receptor-
ionotropic.pdf
• Katzung, B. C. (2002). Farmakologi Dasar dan Klinik (edisi 8). Jakarta: Salemba
Medika.
• Lacy, C. F., & Lance L. L. (2010). Drug Information Handbook (18th Edition). Ohio:
Lexi-Comp Inc.
• Nasima Ait-Daoud, et al. 2018, Journal of Addiction medicine, A Review of
Alprazolam Use, Misuse, and withdrawal.